Что такое антиконвульсанты: Антиконвульсанты в лечение невропатической боли

Антиконвульсанты при нейропатической боли и фибромиалгии

11 ноября 2013 г. в Кокрановской базе данных опубликовали результаты анализа систематического обзора, проведенного Кокрановской группой по боли и паллиативной помощи (Cochrane Pain, Palliative and Supportive Care Group), в котором изучали влияние антиконвульсантов на нейропатическую боль и фибромиалгию. Актуальности данной работе придает тот факт, что при высокой распространенности эти состояния трудно поддаются лечению. На данный момент широко обсуждаются мультидисциплинарные подходы с применением фармакологических, физических и когнитивных интервенций. В большинстве случаев традиционные анальгетики неэффективны. В некоторых случаях определенные клинические преимущества может иметь топическое применение лидокаина или капсаицина. Также все чаще применяют нестандартные анальгетики — антидепрессанты или антиконвульсанты.

В данной работе использовали определение нейропатической боли, предложенное Интернациональной ассоциацией по изучению боли в 2011 г.

: «боль, возникшая вследствие повреждения или заболевания соматосенсорной системы». Фибромиалгию определяли согласно критериям Американского сообщества по ревматологии как разлитую боль длительностью более 3 мес с болевыми ощущениями при пальпации ≥11 из 18 специфических точек.

В анализ включили все Кокрановские систематические обзоры рандомизированных контролируемых клинических испытаний по нейропатической боли, включая болевой синдром при диабетической, постгерпетической нейропатии и центральную нейропатическую боль, а также фибромиалгию. Первичными конечными точками было снижение интенсивности боли на ≥30 и ≥50%, изменение состояния пациента по шкале «Patient Global Impression of Change», оцененное как «значительное улучшение» («much improved») или «чрезвычайное улучшение» («very much improved»).

Диабетическая нейропатия

Ламотригин и топирамат не продемонстрировали достоверных клинических преимуществ ни по одному из изучаемых исходов. Габапентин, лакосамид и прегабалин обладали клиническими преимуществами как минимум в одной из изучаемых дозировок.

Достоверное повышение шанса редукции интенсивности боли на ≥50% отмечено при применении габапентина в дозе 600–3600 мг/сут (относительный риск (ОР) 1,8; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,4–2,2), лакосамида — в дозе 400 мг/сут (ОР 1,4; 95% ДИ 1,01–1,9) и прегабалина — в дозе 300 мг/сут (ОР 1,3; 85% ДИ 1,3–1,6) и 600 мг/сут (ОР 1,5; 95% ДИ 1,3–1,8), снижения интенсивности боли на ≥30% — при применении прегабалина в дозе 600 мг/сут (ОР 1,3; 95% ДИ 1,1–1,5).

Шанс оценки изменения своего состояния как «значительное» и «чрезвычайное» был достоверно выше у пациентов, применявших габапентин в дозе 600–3600 мг/сут, лакосамид — 400 мг/сут и прегабалин — 600 мг/сут.

Постгерпетическая невралгия

Шанс редукции боли на ≥50% был достоверно выше при применении габапентина в дозе 1800–3600 мг/сут (ОР 1,7; 95% ДИ 1,3–2,2) и прегабалина — в дозе 300 мг/сут (ОР 2,7; 95% ДИ 1,9–4,0) и 600 мг/сут (ОР 2,8; 95% ДИ 2,0–3,9), на ≥30% — при применении прегабалина в тех же дозировках.

Оценили улучшение своего состояния как «значительное» и «чрезвычайное» достоверно большее количество пациентов, принимавших габапентин в дозе 1800–3600 мг/сут (ОР 1,9; 95% ДИ 1,5–2,3). Как отмечают ученые, количество пациентов, принимавших габапентин и включенных в анализ по измерению этого показателя, составило >1 тыс.

Центральная нейропатическая боль

Значимая межгрупповая разница по этой патологии наблюдалась лишь у прегабалина в дозе 600 мг/сут. Шанс снижения интенсивности боли на ≥50 и ≥30% для этого препарата в сравнении с плацебо был выше в 3,6 (95% ДИ 1,5–8,4) и 3,1 (95% ДИ 1,6–6,1) раза.

Фибромиалгия

Достоверно снижал интенсивность боли на ≥50 и ≥30% также лишь пребагалин, однако при данной патологии были эффективны различные дозировки, включая 300 мг/сут (ОР 1,4 и 1,5 соответственно), 450 мг/сут (ОР 1,5 и 1,7 соответственно) и 600 мг/сут (1,4 и 1,6 соответственно).

Шанс оценки пациентами улучшения своего состояния как «значительное» и «чрезвычайное» для указанных дозировок прегабалина был достоверно выше (на 50%), чем у плацебо (таблица).

Таблица   Эффективность антиконвульсантов в отношении снижения интенсивности боли на ≥50%

Препарат	Генез болевого синдрома	Доза, мг/сут	Эффективность, ОР (95% ДИ)
Габапентин	Диабетическая нейропатия	600–3600	1,8 (1,4–2,2)
	Постгерпетическая невралгия	1800–3600	1,7 (1,3–2,2)
Лакосамид	Диабетическая нейропатия	400	1,4 (1,01–1,9)
		600	1,1 (0,8–1,6) недостоверно
Ламотригин	Диабетическая нейропатия	200–400	1,1 (0,8–1,4) недостоверно
Прегабалин	Диабетическая нейропатия	300	1,3 (1,1–1,6)
		600	1,5 (1,3–1,8)
	Постгерпетическая невралгия	300	2,7 (1,9–4,0)
		600	2,8 (2,0–3,9)
	Центральная нейропатическая боль	600	3,6 (1,5–8,4)
	Фибромиалгия	300	1,4 (1,2–1,6)
		450	1,5 (1,3–1,8)
		600	1,4 (1,2–1,6)

Нежелательные эффекты

Как отмечают авторы, в целом антиконвульсанты переносились пациентами удовлетворительно.

Нежелательные явления зарегистрированы у 80% пациентов, принимавших антиконвульсанты, и у 70% — при приеме плацебо.

Небольшое, но достоверное повышение риска нежелательных явлений отмечено для габапентина (≥1200 мг/сут), прегабалина (300 и 600 мг/сут) и топирамата (25–400 мг/сут). Лишь у карбамазепина риск нежелательных явлений был намного выше, чем у плацебо (ОР 2,4; 95% ДИ 1,9–3,1).

Что касается тяжелых нежелательных явлений, достоверное увеличение их количества отмечено только для окскарбазепина в дозе 600–1800 мг/сут (ОР 3,7; 95% ДИ 1,5–9,2).

Выводы

По мнению авторов, габапентин и прегабалин обладают хорошим качеством доказательств эффективности в отношении редукции боли при диабетической нейропатии и постгерпетической невралгии. Кроме того, прегабалин демонстрирует эффективность также при центральной нейропатической боли и фибромиалгии. Количество пациентов, которых необходимо пролечить этими препаратами для достижения одного дополнительного случая редукции боли на ≥50% в сравнении с плацебо (number needed to treat), находилось в пределах 4–10.

Как отмечают исследователи, несмотря на то что снижения интенсивности боли на ≥50% при указанном лечении можно достичь у небольшого числа пациентов, такая редукция боли связана со значительным улучшением качества жизни.

Виталий Безшейко

Противоэпилептические препараты за рамками эпилепсии (применение антиконвульсантов в лечении болевых синдромов)

Противосудорожные средства, или антиконвульсанты, согласно одному из определений — группа различных по химической структуре лекарственных препаратов, обладающих способностью предупреждать или ослаблять судороги. К антиконвульсантам относят ряд веществ снотворного и успокаивающего действия (например, бромиды, хлоралгидрат, фенобарбитал), а также вещества, оказывающие избирательное противосудорожное действие [3]. Первое описание применения бромида калия в качестве антиконвульсанта датируется 1857 г., а синтетическая избирательная противоэпилептическая терапия берет начало с 1912 г., когда были открыты противоэпилептические свойства фенобарбитала, обнаруженные при назначении препарата в качестве снотворного средства.

Следующим важным этапом развития фармакологии антиконвульсантов явилось открытие фенитоина, который был синтезирован в 1908 г., а изучен и описан в качестве противоэпилептического средства, не имеющего снотворного эффекта, в 1938 г. Merrit и Putnam. В дальнейшем попытки найти менее токсичное лекарство для купирования судорожных синдромов привели к открытию этосуксимида в 1958 г. В 1960-е годы в практику лечения эпилепсии входят карбамазепин, вальпроевая кислота и бензодиазепины. Новая эра в разработке противоэпилептических препаратов (ПЭП) начинается в 1975 г., когда в США была создана программа по изучению новейших молекул антиконвульсантов. Начиная с 1990 г. было зарегистрировано 16 новых ПЭП в Европе и США, составивших современное поколение антиконвульсантов, таких как: тиагабин, вигабатрин, габапентин, топирамат, окскарбазепин, фелбамат, зонисамид, леветирацетам, прегабалин, лакосамид, руфинамид и др. Еще несколько новых молекул находятся в стадии разработки [11].

За прошедшие с момента появления первых антиконвульсантов годы появились обширная доказательная база и опыт применения этих препаратов в лечении различных форм эпилепсии, одновременно с этим наметился ряд точек приложения этих препаратов при лечении других заболеваний. В литературе имеются результаты исследования эффективности ПЭП при следующих заболеваниях и синдромах: невропатическая боль и фибромиалгия, мигрень, тревожные и биполярные расстройства, шизофрения, эссенциальный тремор [21].

Предпосылки для применения антиконвульсантов при невропатической боли

Невропатическая боль, согласно принятому сегодня определению, — это болевой синдром, об­условленный поражением соматосенсорной нервной системы вследствие самых разных причин [33]. Патофизиологической основой возникновения невропатического болевого синдрома являются нарушения со стороны механизмов генерации и проведения ноцицептивного сигнала в нервных волокнах, а также процессов контроля возбудимости ноцицептивных нейронов в структурах головного и спинного мозга. Вследствие повреждения нервов увеличивается количество натриевых и кальциевых каналов на мембране нервного волокна, появляются зоны генерации эктопической импульсации. Усиленная импульсация с периферии дезорганизует и работу центральных структур, возникает так называемая «центральная сенситизация» [1, 2].

Ряд патофизиологических механизмов, характерных для невропатической боли, имеет аналоги при эпилепсии. Так, например, выявлено сходство между феноменом «взвинчивания», возникающим в задних рогах спинного мозга при невропатической боли, центральной сенситизацией и феноменом «киндлинга» или формирования «генераторов патологического возбуждения» в гиппокампальных нейронах при эпилепсии. Считается, что оба феномена, наряду с другими механизмами, возникают вследствие активации NMDA-рецепторов. Не удивительно, что антиконвульсанты показывают свою эффективность как с точки зрения уменьшения количества приступов эпилепсии, так и с точки зрения подавления интенсивности болевого синдрома [13, 17, 37].

Механизмы действия антиконвульсантов при болевых синдромах

Механизмы действия антиконвульсантов при невропатической боли различны. Антиболевой эффект таких препаратов, как карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин, ламотриджин, вальпроаты, топирамат, принято объяснять уменьшением высокочастотной повторяющейся импульсации нейронов посредством блокирования потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов в периферических нервах. Ряд препаратов (например, фенобарбитал, тиагабин, топирамат, вигабатрин и вальпроаты) усиливают нервную передачу подавляющих боль импульсов, либо непосредственно блокируют нервную передачу возбуждающих импульсов. Прегабалин и габапентин имеют принципиально иной механизм действия, связанный с воздействием на альфа-2-дельта-субъединицу потенциалзависимых кальциевых каналов и подавлением процессов центральной сенситизации в заднем роге спинного мозга и в головном мозге. Обобщенные данные по механизмам действия антиконвульсантов представлены в табл. 1.

Помимо перечисленных в табл. 1 предполагаемых механизмов действия антиконвульсантов рассматриваются также их возможное опосредованное воздействие на различные нейротрансмиттерные системы и влияние на внутриклеточные процессы. На сегодняшний день обсуждается вопрос, является ли одинаковым механизм реализации терапевтического эффекта одного и того же антиконвульсанта при различных состояниях: эпилепсии, болевых синдромах, тревоге и др. через сходные механизмы или эти механизмы различаются [21].

Первая публикация о применении антиконвульсантов для лечения невропатической боли появилась в 1942 г., когда М. Bergouignan показал эффективность фенитоина в лечении невропатической боли при тригеминальной невралгии [8]. Через 20 лет, с начала 1960-х годов в практику лечения той же тригеминальной невралгии с успехом вошел карбамазепин, который стал одним из первых препаратов, официально зарегистрированных для лечения этого состояния [9]. Начало 90-х годов прошлого столетия характеризовалось своего рода бумом в изучении антидепрессантов, который привел к появлению новых эффективных и более безопасных средств. Было опубликовано большое количество результатов доказательных рандомизированных контролируемых исследований, позволивших в дальнейшем проводить метаанализ полученных данных. Обобщенные результаты систематических обзоров и метаанализа представлены в табл. 2 [17]. Обращает на себя внимание большое число исследований эффективности антиконвульсантов новейшей генерации — прегабалина и габапентина.

На основании проведенного метаанализа и систематических обзоров такие авторитетные международные организации, как Европейская федерация неврологических обществ, Группа по изучению невропатической боли при Международной ассоциации по изучению боли и др., опубликовали рекомендации по терапии невропатической боли и выделили несколько направлений (линий) терапии этого состояния. В большинстве документов выделяют препараты первой линии, т.е. те препараты, с которых следует начинать лечение, а при неэффективности или непереносимости заменять на другой препарат этой же линии, а также средства второй и третьей линий, а в некоторых рекомендациях предлагается даже выделять препараты четвертой линии. Авторы рекомендаций сходятся в одном: на сегодняшний день среди антиконвульсантов только прегабалин и габапентин являются препаратами первой линии при терапии невропатической боли. Доказательства эффективности карбамазепина имеются только при тригеминальной невралгии [32] (табл. 3).

Важно подчеркнуть, что рассматриваемый подход к терапии невропатической боли основан на доказательствах, полученных в исследованиях, где учитывался опыт не только каждого специалиста, но были обобщены и соответствующие мировые данные [32]. Эти же позиции отражены и в рекомендациях группы российских экспертов [4].

В России сегодня зарегистрировано огромное количество антиконвульсантов — более 200 торговых наименований разных форм выпуска по состоянию на 01.03.13 г. Большинство из этих средств показаны для лечения различных форм эпилепсий в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами. Невропатическая боль входит в число показаний к применению только у очень ограниченного числа лекарственных средств этой группы. К ним относятся: фенитоин, который зарегистрирован для лечения тригеминальной невралгии, и карбамазепин, показанный для лечения тригеминальной невралгии, языкоглоточной невралгии и болевой диабетической полиневропатии. Прегабалин (лирика) и его предшественник габапентин — единственные препараты, зарегистрированные для лечения всех видов невропатической боли у взрослых^[1]. Рассмотрим каждый из этих препаратов более подробно.

Фенитоин (дифенин) — один из самых первых ПЭП. Кроме противосудорожного и анальгетического, оказывает мембраностабилизирующее, антиаритмическое и гипотензивное действие. Его биодоступность невысока и составляет 20-50%. Он метаболизируется в печени, является индуктором изоферментов СУР3А4, СУР3А5. В качестве обезболивающего средства препарат показан для лечения только тригеминальной невралгии, при которой его назначают по 100-300 мг 1-3 раза в день. Из побочных эффектов наиболее характерны атаксия, нистагм, головокружение, тремор, мышечная слабость, тошнота, рвота, токсический гепатит и другие. Очень редко возможно развитие синдрома Стивенса-Джонсона и острого эпидермального некролиза. Препарат следует назначать с осторожностью у больных алгоголизмом, сахарным диабетом, хронической сердечной и печеночной недостаточностью. Кроме того, для препарата характерен высокий риск развития нежелательных явлений вследствие лекарственных взаимодействий [1].

Карбамазепин (тегретол, финлепсин, актинервал, зептол и др.) относится к ПЭП первого поколения и по химическому строению близок к трициклическим антидепрессантам. Карбамазепин имеет широкий спектр показаний, помимо других заболеваний включающий состояния, сопровождающиеся невропатической болью: невралгию тройничного нерва, языкоглоточную невралгию и болевую диабетическую полиневропатию. Большинство хорошо спланированных исследований проведены у пациентов с тригеминальной невралгией и лицевой болью, где препарат доказал свою эффективность. Данные по его эффективности при других типах невропатической боли ограничены (небольшое число проведенных испытаний и участвовавших пациентов). В связи с этим в ряде рекомендаций по лечению невропатической боли карбамазепин рекомендован как препарат первой линии терапии только для тригеминальной невралгии [17]. Карбамазепин обычно принимают независимо от приема пищи, с небольшим количеством жидкости. У взрослых лечение рекомендуют начинать с дозы 100-200 мг 1 или 2 раза в день, постепенно повышая ее не более чем на 200 мг в сутки, до купирования боли (в среднем это 800-1200 мг в день), а затем снижают ее до минимально эффективной дозы. В некоторых случаях может потребоваться доза 1600 мг в день, что предполагает тщательную титрацию и наблюдение за пациентом. Карбамазепин противопоказан при атриовентрикулярной блокаде, нарушении крове­творения, острой перемежающейся порфирии, в том числе в анамнезе, а также одновременно с ингибиторами моноаминоксидазы.

При применении карбамазепина зарегистрирован ряд серьезных побочных эффектов, таких как синдром Стивенса-Джонсона (на 1999 г. в мире зарегистрировано 544 случая), острый эпидермальный некролиз, агранулоцитоз, апластическая анемия, гепатит, нарушение почечной функции, эндокринные нарушения. К наиболее частым побочным эффектам (10% и больше) карбамазепина относятся: головокружение, атаксия, сонливость, крапивница, мультиорганные реакции гиперчувствительности, васкулиты, лейкопения, тошнота, рвота, отеки, повышение массы тела. Риск развития этих явлений повышен при учете неблагоприятных лекарственных взаимодействий. С осторожностью следует назначать карбамазепин у пожилых больных [5, 6].

Поэтому карбамазепин следует применять только при условии регулярного врачебного контроля. Перед началом лечения рекомендуется сделать анализ мочи, развернутый биохимический анализ крови, включая уровень мочевины. Эти показатели следует контролировать сначала еженедельно, а затем ежемесячно. В процессе лечения необходимо также регулярно контролировать функцию печени, состояние крови, в том числе концентрацию электролитов в сыворотке [14].

Окскарбазепин (трилептал) имеет структурное сходство с карбамазепином. Считается, что эффективность этих препаратов при эпилепсии вполне сопоставима, но окскарбазепин лучше переносится. Например, при применении препарата не зарегистрировано ни одного случая синдрома Стивенса-Джонсона. Для окскарбазепина было проведено несколько клинических исследований при тригеминальной невралгии с положительным результатом. Рекомендуемый режим дозирования 900-1800 мг в сутки. В ряде рекомендаций по лечению невропатической боли окскарбазепин показан как препарат первой линии терапии для тригеминальной невралгии. Окскарбазепин по этому показанию в России не зарегистрирован [17].

Габапентин в ряде международных рекомендаций признан препаратом первой линии терапии невропатической боли [32]. Помимо оригинального препарата нейронтин в России зарегистрирован ряд дженериков: гапентек, тебантин, габагамма, конвалис и др. В 9 крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях была показана эффективность габапентина при постгерпетической невралгии и диабетической полиневропатии. По одному плацебо-контролируемому исследованию было проведено при фантомной боли, синдроме Гийена-Барре, невропатической боли различной этиологии, боли невропатического характера, вызванной онкологическим заболеванием, травме спинного мозга. По результатам клинических исследований препарат показал свое превосходство над плацебо при купировании боли и его хорошую переносимость больными [26].

Механизм действия габапентина основан на способности связываться с добавочной субъединицей альфа-2-дельта потенциалзависимых Ca2⁺-каналов, которая расположена на внеклеточной стороне канала. Сильное связывание в этом месте уменьшает приток кальция к нервным окончаниям, приводя к торможению высвобождения ряда нейротрансмиттеров, включая глутамат и субстанцию Р.

В отсутствие нейротрансмиттеров в синаптической щели распространение импульса на следующий нейрон блокируется [13, 23].

Габапентин можно принимать независимо от приема пищи. Нет необходимости в измерении сывороточных концентраций для оптимизации лечения. Препарат следует титровать, начиная с назначения 300 мг в сутки и затем увеличивая дозу на 300 мг в день до целевой суточной дозы, равной 1800-3600 мг (период титрации до максимальной дозы занимает обычно 12 дней). Время между очередными приемами препарата не должно превышать 8 ч. Пациентам пожилого возраста может потребоваться коррекция дозы, так как у них часто бывает нарушена функция почек. К наиболее частым побочным эффектам относятся головокружение, сонливость и атаксия. Чтобы избежать падений, врачу необходимо предупреждать пациентов, особенно пожилых, о возможности возникновения этих побочных эффектов. Другие характерные побочные эффекты — это нистагм, реже наблюдаются понос, головная боль, тошнота, периферические отеки и астения.

Прегабалин (лирика) на сегодняшний день позиционируется во всех международных и Российских рекомендациях по лечению невропатической боли и болевой диабетической полиневропатии в качестве препарата первой линии терапии [4, 32]. Прегабалин, как и габапентин, относится к классу средств, имеющих высокую аффинность к альфа-2-дельта-протеину в центральной нервной системе. Прегабалин представляет собой дериват ГАМК и является по сути ее аналогом. В исследованиях на фоне приема препарата было продемонстрировано уменьшение высвобождения ряда нейротрансмиттеров (включая глутамат, норадреналин и субстанцию Р) в гипервозбужденных нейронах. Считается, что это вызвано модуляцией функции альфа-2-дельта-субъединицы потенциалзависимых кальциевых каналов. Прегабалин, уменьшая выделение нейротрансмиттеров, замедляет таким образом передачу нервного импульса на следующий нейрон, что в результате приводит к редукции болевого синдрома. Важно отметить, что прегабалин оказывает эффект только в условиях гипервозбуждения нейронов при патологических состояниях; его модулирующее действие приводит к переходу нейронов в нормальное состояние [13, 18, 23].

Несмотря на наличие сходства между прегабалином и габапентином, фармакокинетический профиль прегабалина имеет некоторые особенности по сравнению с профилем габапентина. В отличие от габапентина, прегабалин имеет линейную фармакокинетику, что обеспечивает предсказуемость изменений концентрации препарата в плазме крови при увеличении или уменьшении дозы. Прегабалин быстрее всасывается в кровь и обладает более высокой биодоступностью (90%) по сравнению с габапентином (33-66%). Вследствие этого препарат эффективен в меньших дозах, а вероятность развития побочных эффектов значительно меньше. Метаанализ проведенных рандомизированных клинических исследований обоих препаратов показал, что эффективность прегабалина аналогична таковой при лечении габапентином в отношении уменьшения интенсивности боли, но при существенно более низких дозировках. Было продемонстрировано, что максимальная доза габапентина (3600 мг) по эффективности равна среднетерапевтической дозе прегабалина — 450 мг (для прегабалина максимальная доза составляет 600 мг) [36]. Кроме того, для прегабалина характерно меньшее время достижения максимальной концентрации при длительном периоде всасывания. Это обстоятельство позволяет использовать двухразовый прием препарата, в отличие от габапентина, который требуется принимать 3 раза в день. Время достижения стабильной концентрации прегабалина короче, в связи с этим требуется меньший период титрования, и быстрее достигаются терапевтическая концентрация и соответственно клинический эффект [1].

В клинических исследованиях прегабалин показал высокую эффективность в отношении невропатической боли. Всего в них были пролечены более 10 000 больных. Основные исследования эффективности прегабалина были проведены при постгерпетической невралгии и болевой диабетической невропатии, поскольку эти заболевания были приняты американской организацией по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами — FDA — за стандартные модели невропатической боли. Все исследования, 4 при постгерпетической невралгии, 5 при диабетической невропатии и 1 при этих состояниях, были рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми, длительностью до 13 нед. Дозировка прегабалина была гибкой или фиксированной — от 75 до 600 мг в день. Во всех без исключения исследованиях при всех дозах прегабалин показал более высокую эффективность по сравнению с плацебо, значительно, до 60% и более; он не только уменьшал интенсивность боли, но и нормализовал сон и повышал качество жизни пациентов. Согласно результатам проведенного несколько позже метаанализа, эффект препарата отмечался уже к концу 2-го или началу 3-го дня терапии, продолжаясь до конца исследования, а число респондеров с 50% и более снижением интенсивности боли составляло порядка 65%. Часть из описанных выше исследований имела продолжение в открытой фазе, средняя длительность приема прегабалина составила 15 мес, а максимальная — 3,5 года. Эти данные позволяют говорить о прегабалине как об эффективном и безопасном средстве для длительной терапии невропатической боли [22, 25, 28, 29].

В литературе отражен обширный опыт постмаркетингового применения прегабалина. Так, в Германии было проведено его исследование при лечении 10 300 пациентов с такими формами патологии, как диабетическая полиневропатия, боль в спине с невропатическим компонентом, постгерпетическая и тригеминальная невралгия, алкогольная полиневропатия, другие различные полиневропатии и невропатическая боль вследствие опухоли. Достоверное снижение интенсивности боли отмечалось уже на 1-й неделе терапии. К 6-й неделе лечения прегабалином интенсивность боли снизилась в среднем на 62%, при этом у пациентов улучшались сон и настроение [24].

Имеется опыт использования препарата у пациентов с тяжелой, не купирующейся другими средствами, болью. В одном открытом исследовании [24] у пациентов с болью, рефрактерной к терапии габапентином, трициклическими антидепрессантами или другими препаратами, применение прегабалина достоверно уменьшало интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале и выраженность тревоги и нарушений сна [25].

Препарат исследован также и при центральной невропатической боли у пациентов, перенесших травму спинного мозга, в ходе 12-недельного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. На фоне терапии прегабалином интенсивность боли у этой группы пациентов уменьшалась, начиная с 1-й недели терапии, а эффект сохранялся до конца курса лечения. Параллельно с обезболиванием применение препарата вызывало стойкое улучшение сна. Еще в одном исследовании прегабалин был эффективнее плацебо у пациентов с центральной постинсультной болью [30, 34].

Как уже указывалось, прегабалин хорошо переносится. Наиболее частыми побочными эффектами являются головокружение и сонливость. Как показывают данные клинических исследований, головокружение и сонливость на фоне приема прегабалина имеют транзиторный характер, возникая через 1-2 дня приема и прекращаясь на 2-4-й неделе терапии [25]. К другим побочным эффектам относятся: атаксия, дизартрия, нарушение внимания, эйфория, раздражительность, диплопия, сухость во рту, утомляемость, отеки, транзиторное повышение массы тела. Прегабалин не метаболизируется в печени и не связывается с белками плазмы, поэтому риск взаимодействия с другими лекарствами минимален.

Диапазон суточных терапевтических доз прегабалина — 300-600 мг, разделенных на 2 приема. Препарат можно принимать независимо от приема пищи. В России препарат продается в капсулах по 25, 75, 150 и 300 мг. При лечении невропатической боли рекомендуемая стартовая доза составляет 150 мг в сутки. В зависимости от эффекта и переносимости дозу можно увеличить до 300 мг в сутки через 3-7 дней. При необходимости можно увеличить дозу до максимальной (600 мг в сутки) еще через 7 дней. У пациентов с нарушением функции почек лечение рекомендуется начинать и проводить в меньших дозах. Согласно опыту, полученному в клинических исследованиях, в случае прекращения приема препарата дозу рекомендуется снижать постепенно, в течение недели.

Другие антиконвульсанты для лечения невропатической боли. Ламотриджин (ламиктал, конвульсан, ламолеп, ламиктор) является антиконвульсантом второго поколения и зарегистрирован для лечения эпилепсии и биполярных расстройств. При невропатической боли эффективность препарата была показана при болевой форме диабетической нейропатии, спинальной травме, тригеминальной невралгии, центральной постинсультной боли, однако в некоторых других исследованиях были получены противоречивые результаты. Топирамат (топамакс, топиромакс, макситопир и др.) показал эффективность в снижении боли при диабетической невропатии и спинальной травме, в других исследованиях эффект был недостаточным. Лакосамид (вимпат), на стадии клинических исследований вселявший определенные надежды на эффективность, не оправдал ожиданий в отношении терапии болевых синдромов. Следует также учитывать отсутствие невропатической боли в официальном перечне показаний для всех трех препаратов [18, 20, 38, 39].

Применение антиконвульсантов при мигрени, тревожных расстройствах и фибромиалгии

Применение антиконвульсантов при мигрени рассматривается только в рамках профилактической терапии приступов. Согласно рекомендациям Американской академии неврологии, для того чтобы начинать профилактическую терапию, таких приступов должно быть не менее 2 в месяц, или приступы должны быть тяжелыми, рефрактерными к лечению и приводящими к дезадаптации пациента [31]. Среди возможных механизмов профилактического действия антиконвульсантов рассматривается их влияние на систему ГАМК-глутамат или на внутриклеточные медиаторы (АТФ, ц-АМФ, протеинкиназа С и др.) посредством воздействия на кальциевые или натриевые каналы синапса. В США топирамат и вальпроаты зарегистрированы FDA для профилактики мигрени, но в России эти показания не фигурируют [31, 37].

Гипотетическую возможность применения большинства антиконвульсантов при тревожных расстройствах связывают с воздействием на трансмиссию ГАМК. Наиболее доказанным действием в отношении тревоги являются тиагабин, габапентин и прегабалин, причем последний официально зарегистрирован как в США, так и в России для лечения генерализованного тревожного расстройства. Механизм анксиолитического действия прегабалина связывают с пресинаптическим ингибированием высвобождения возбуждающих нейротрансмиттеров, а в качестве доказательства его эффективности опубликованы результаты более 7 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [35].

Одним из заболеваний, также до определенной степени поддающихся лечению антиконвульсантами, является фибромиалгия, или как ее еще называют, синдром индивидуальной гиперчувствительности к боли, заболевание, наиболее трудно подда­ющееся лечению. Из известных на сегодня антиконвульсантов в его лечении доказал свою эффективность только прегабалин, исследованный как в коротких, 8-недельных, так и в длительных, продолжительностью более года, исследованиях. Наличие достаточных доказательств позволило Европейской противоревматической лиге рекомендовать включение этого препарата в состав комплексной терапии фибромиалгии. Механизм действия прегабалина при фибромиалгии связывают с воздействием на процессы центральной сенситизации [12, 19].

Таким образом, применение антиконвульсантов на сегодняшний день возможно не только при эпилепсии, но и при многих других заболеваниях и синдромах. Среди таких форм клинической патологии выделяется невропатическая боль, при которой антиконвульсанты особенно хорошо изучены. Препаратами первой линии терапии при такой боли являются прегабалин и габапентин; при тригеминальной невралгии — карбамазепин. Для профилактики мигренозных приступов в США зарегистрированы топирамат и вальпроаты, а для лечения генерализованного тревожного расстройства все шире применяется прегабалин. Прегабалин, кроме того, является первым и единственным на сегодняшний день антиконвульсантом в США и России, зарегистрированным для лечения такого труднокурабельного состояния, как фибромиалгия. Проводимые в последние годы в мире исследования новейших антиконвульсантов позволяют надеяться на дальнейшее расширение сферы применения этих препаратов при самых разных болевых синдромах.

^[1]Инструкция по медицинскому применению препарата http://grls.rosminzdrav.ru/ Инструкция по медицинскому применению препарата вимпат. Одобрена 16.11.09; инструкция по медицинскому применению препарата депакин хроно. Одобрена 29.03.12; инструкция по медицинскому применению препарата дифенин. Одобрена 09. 06.09; инструкция по медицинскому применению препарата ламиктал. Одобрена 28.08.12; инструкция по медицинскому применению препарата лирика. Одобрена 29.09.11; инструкция по медицинскому применению препарата нейронтин. Одобрена 06.10.08; инструкция по медицинскому применению препарата тегретол. Одобрена 04.08.12; инструкция по медицинскому применению препарата топамакс. Одобрена 13.08.12; инструкция по медицинскому применению препарата трилептал. Одобрена 18.06.09.

Препараты для лечения эпилепсии: группы, механизм действия

Механизмы действия антиконвульсантов

Предполагается множество механизмов, посредством которых реализуется противосудорожное действие антиэпилептических препаратов (АЭП), однако они до сих пор не полностью изучены. Основные механизмы действия АЭП на уровне синапсов включают усиление ГАМКергической тормозной нейротрансмиссии, уменьшение глутаматергических возбуждающих влияний прямым путем или посредством ингибирования вольтаж-зависимых натриевых и кальциевых каналов, и взаимодействие с интрацеллюлярными сигнальными путями. Противоэпилептическое действие вигабатрина, тиагабина и вальпроата реализуется, главным образом, через ГАМКергические синапсы. Леветирацетам, топирамат, ламотриджин, карбамазепин, окскарбазепин, габапентин, прегабалин, фелбамат и зонисамид снижают глутаматергическую возбудимость. Кроме того, вальпроат, карбамазепин и окскарбазепин оказывают модулирующее влияние на внутриклеточные сигнальные пути. Несколько АЭП нового поколения, являющиеся производными применяемых в настоящее время препаратов, находятся в процессе развития. Будущие мишени для действия АЭП, нацеленного на снижение нейрональной возбудимости, могут включать ионотропные и метаботропные рецепторы ГАМК и глутамата, а также астроциты. Знания о мишенях и механизмах действия АЭП на уровне синапсов важны для улучшения существующих представлений о широком спектре клинической эффективности этих препаратов и для разработки будущих эффективных препаратов для лечения эпилепсии и других неврологических и психиатрических заболеваний (LandmarkC. J., 2007).

Препарат	Механизм противосудорожного действия
Вальпроат натрия	потенцирует ГАМК-эргическую передачу в ряде областей мозга; блокада Na- и Са-каналов Т-типа;  снижение высвобождения возбуждающей β-гидроксимасляной кислоты и ослабление процесса возбуждения, вызванный активацией N-метил-D-аспартатными (NMDA) рецепторами глутамата.
Карбамазепин	Уменьшение пароксизмальных разрядов нейронов (блокада Na-каналов) и ослабление влияния возбуждающих аминокислот (глутамат).
Топирамат	Комбинированное потенцирование ГАМКА рецепторов посредством модуляции трансмембранного тока ионов хлора (усиление ГАМК-эргического эффекта). Блокада вольтаж-зависимых Na-каналов. Блокада кальциевых каналов. Блокирование возбудительных NMDA –рецепторов и глутаматных рецепторов каинатного и AMPA подтипа. Ингибирование некоторых изоэнзимов карбоангидразы.
Фенитоин	Уменьшение пароксизмальных разрядов нейронов (блокада Na-каналов).
Фенобарбитал	Усиление ГАМКергического ингибирования на уровне ГАМКA— рецепторов (Сl-канал)
Примидон	Механизм действия окончательно неизвестен. Mетаболит фенобарбитал усиливает ГАМК- ергическое ингибирование на уровне ГАМКA- рецепторов (Cl-каналы)
Этосуксимид	Уменьшение пароксизмальных разрядов нейронов (блокада Са-каналов Т-типа).
Сультиам	Ингибирование карбоангидразы (изоэнзим II). Механизмы действия окончательно не известны
Бензодиазепины (Диазепам, Клоназепам, Клобазам)	Усиление ГАМК-ергического ингибирования на уровне ГАМКА-рецепторов (Cl-каналы)
Бромиды	Потенцирование анионов бензодиазепиновых рецепторов
Окскарбазепин	Уменьшение пароксизмальных разрядов нейронов (блокада Na-каналов) и ингибирование возбуждающих влияний глутамата.
Ламотриджин	Уменьшение пароксизмальных разрядов нейронов (блокада Na-каналов), уменьшение возбуждающих влияний глутамата.
Вигабатрин	Усиление ГАМК-ергического ингибирования посредством необратимой блокады ГАМК-трансаминазы
Фелбамат	Пре- и постсинаптическое ингибирование возбуждающих влияний (глицин, Na-каналы) и потенцирование ГАМК-ергических механизмов
Тиагабин	Блокада обратного захвата ГАМК в пресинаптических терминалях посредством связывания с сайтами “узнавания” носителя захвата ГАМК, что приводит к накоплению ГАМК в синаптической щели

Однако, возможно, механизм действия большинства антиконвульсантов до конца не изучен.

В настоящее время существует достаточно широкий выбор антиконвульсантов с различными механизмами действия. В России выбор антиконвульсантов несколько ограничен, далеко не все из перечисленных препаратов зарегистрированы в нашей стране. Тем не менее, в этом разделе приведены данные и по незарегистрированным препаратам, так как ситуация с регистрацией новых антиконвульсантов в России очень динамична: каждые несколько лет регистрируются новые препараты или новые формы уже известных антиконвульсантов.

Обзор противоэпилептических препаратов | Фонд эпилепсии

На сайте Epilepsy.com есть отличный раздел, посвященный противоэпилептическим препаратам (АЭП), но меня часто просили предоставить краткий обзорный документ, в котором вся информация собрана в одном пакете. Это краткое изложение представляет собой мнение автора, доктора Роберта Фишера, специалиста по эпилепсии, и не обязательно является официальным описанием препарата, которое можно найти на листке-вкладыше. Ни одна фармацевтическая компания не заплатила за эти заключения и не рассмотрела их.

Формулы для выбора противосудорожного препарата для конкретного пациента не существует. Ни одно лекарство не доминирует по эффективности, и все они имеют различные побочные эффекты. Врачи и пациенты выбирают противоэпилептические препараты, учитывая, каких побочных эффектов следует избегать в конкретных случаях, удобство использования, стоимость и опыт врача. Важным началом является знание того, какие противоэпилептические препараты работают при каких типах припадков. АЭП узкого спектра действия в основном работают при определенных типах припадков (таких как парциальные, фокальные или абсансы, миоклонические припадки). Кроме того, противоэпилептические препараты широкого спектра действия эффективны при различных приступах (частичных и абсансных миоклонических приступах). Некоторые типы припадков трудно поддаются лечению любым противоэпилептическим средством. (Перейдите сюда, чтобы узнать, что это за типы припадков).

— Valproic Acidprote) — destake intakote)111111111111111111.11111111111111111.11111111111111.111111111111.111111111111111119 гг. (ламиктал)911119111161616161616161616161616161616161616. вигабатрин (сабрил)

Узкий спектр AED:	широкий спектр AED:
— фенитоин (Dilantin)	— valproic Antice Acidaice (Disake Depaketoin)
— карбамазепин (тегретол)	— топирамат (топамакс)
— окскарбазепин (трилептал)	— зонисамид (зонегран)2660013 — Габапентин (Neurontin)	— Levetiracetam (Keppra)
— Прегабалин (Lyrica)	— Clonazepam (klonopin)
-lacosAmide (vronopin)
-lacosAmidide)

Общие моменты

1. Бренд против дженерика. Каждое лекарство имеет торговую марку и непатентованное название. Дженерик обычно дешевле, иногда значительно. Для лекарственных средств, представленных в последние годы, патентная защита (или «рыночная эксклюзивность») может блокировать продажу непатентованных версий. Непатентованное лекарство обычно работает хорошо, но оно может не генерировать такие же уровни в крови, как торговое название или альтернативное непатентованное лекарство. Следовательно, при смене производителей таблеток уровни в крови могут меняться. Это может привести к прорывным судорогам или побочным эффектам. Самая важная проблема при приеме непатентованных лекарств — убедиться, что таблетки изготовлены одним и тем же производителем для каждой пополнения. Переход от одного производителя дженерика к другому может привести к тому, что в каждой таблетке будет разное количество активного препарата. Текущий автор поддерживает право пациента и врача знать о замещении лекарств и учитывать, безопасно ли замещение дженериками.
2. График начала приема: Многие противоэпилептические препараты необходимо принимать медленно, чтобы свести к минимуму побочные эффекты, хотя это и задерживает судороги. Схемы титрования (начала) принадлежат автору и могут быть медленнее, чем графики, рекомендованные во вкладыше к упаковке. Дозировки все для взрослых. Детей лечат в зависимости от их веса (в мг на кг дозы).
3. Монотерапия: Некоторые противоэпилептические препараты одобрены для монотерапии (используются отдельно), а другие — только в качестве дополнительной (добавочной) терапии к другому противоэпилептическому препарату. Это отражает то, какие доказательства тестирования были представлены FDA — не все противоэпилептические препараты прошли необходимые два клинических исследования, чтобы продемонстрировать эффективность в монотерапии. Противоэпилептические препараты, эффективность которых в монотерапии не доказана, по-прежнему, вероятно, хорошо работают в качестве монотерапии и используются врачами-эпилептиками в каждом конкретном случае, когда польза, по-видимому, превышает риск.
4. Уровни в крови: Целевые уровни в крови являются общим ориентиром для клинического применения. Фактические уровни в крови различаются для разных лабораторий. Желаемый уровень зависит от типа и количества приступов, побочных эффектов, приема одного или нескольких препаратов и других клинических факторов.
5. Побочные эффекты: Побочные эффекты, перечисленные ниже, представляют собой краткую подборку наиболее распространенных и наиболее тревожных, а не полный список. Каждое противосудорожное лекарство может иногда вызывать побочные эффекты в виде усталости, головокружения, неустойчивости, нечеткости зрения, расстройства желудка, головных болей и снижения устойчивости к простуде, проблем с памятью и мышлением. Увеличение массы тела наблюдается при приеме вальпроевой кислоты (Депакот), габапентина (Нейронтин), прегабалина (Лирика) и карбамазепина (Тегретол, Карбатрол). Потеря веса наблюдается при приеме топирамата (топамакс), зонисамида (зонегран) и фелбамата (фелбатол). Они не упоминаются отдельно в каждом разделе, если только они не являются особенно распространенными в медицине. Подробная информация предоставляется аптекой в ​​виде листка-вкладыша для новых рецептов и запасных частей.
6. Воздействие на внутренние органы: Все противосудорожные препараты могут вызывать проблемы с анализом крови (лейкоциты, эритроциты и тромбоциты), печенью или другими внутренними органами, поэтому врачи обычно назначают анализы крови для выявления этих проблем. Кровь можно анализировать в начале приема лекарства для получения исходного уровня, после нескольких месяцев приема препарата, затем каждые несколько месяцев или ежегодно, а затем в индивидуально установленное время. На листке-вкладыше часто есть рекомендации, но универсальных правил о том, когда сдавать кровь, нет. Все противосудорожные препараты могут вызывать как легкие, так и тяжелые аллергические реакции. Один, называемый синдромом гиперчувствительности, вызывает лихорадку, сыпь, скопление жидкости, увеличение лимфатических узлов, возможное повреждение печени и спутанность сознания
7. Предупреждение о самоубийстве: Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США требует предупреждения о самоубийстве для всех противосудорожных препаратов как общего класса. Все люди, принимающие их, должны знать и сообщать своему врачу о любой серьезной депрессии или суицидальных мыслях, но фактический риск самоубийства из-за АЭП довольно низок.
8. Механизм: Механизмы действия противоэпилептических препаратов на головной мозг описываются в простой форме: большинство АЭП имеют несколько механизмов действия для блокирования судорог.
9. Не лекарство: Хотя противоэпилептические препараты называются противоэпилептическими, они не лечат эпилепсию, а просто подавляют приступы, пока лекарства находятся в организме.

Индивидуальные противоэпилептические препараты (АЭП), в алфавитном порядке

карбамазепин (тегретол, карбатрол): Популярное лекарство от парциальных припадков в развитых странах. Карбамазепин влияет на натриевые каналы и подавляет быстрое возбуждение клеток головного мозга. Формы длительного действия, такие как Carbatrol или Tegretol-XR, можно давать один раз в день. Потенциальные побочные эффекты включают расстройство желудочно-кишечного тракта, увеличение веса, помутнение зрения, низкие показатели крови, низкий уровень натрия в крови (гипонатриемия). Карбамазепин вызывает сыпь в несколько процентов, иногда даже опасную сыпь, называемую синдромом Стивенса-Джонсона. Люди азиатского происхождения с антигеном HLA-B*1502 больше подвержены риску. Типичная доза для взрослых составляет 400 мг три раза в день. Я начинаю своих пациентов с 200 мг два раза в день и каждую неделю и увеличиваю дозу на 200 мг в день примерно до 400 мг три раза в день. См. информацию о карбамазепине и информацию о пролонгированном высвобождении карбамазепина.

клоназепам (клонопин): Клоназепам относится к классу бензодиазепинов, к которому также относятся диазепам (валиум), лоразепам (ативан), клоразепат (транксен), алпразолам (ксанакс). Бензодиазепины используются в качестве противосудорожных препаратов, седативных средств, транквилизаторов и миорелаксантов. Бензодиазепины повышают эффективность ГАМК, основного тормозного нейротрансмиттера мозга. Клоназепам обладает более длительным действием против судорог, чем диазепам или лоразепам. Побочные эффекты клоназепама включают седативный эффект, нарушение мышления/памяти, изменения настроения, привыкание. В большей степени, чем у большинства, его эффекты стираются со временем. Типичная доза для взрослых составляет 0,5-1,0 мг три раза в день. Обычно я начинаю принимать своих пациентов с 0,5 мг на ночь и, если они не слишком сонливы на следующий день, увеличиваю дозу до 0,5 мг два раза в день. Через неделю, если приступы сохранятся, увеличу до 0,5 мг три раза в день. См. информацию о клоназепаме.

габапентин (нейронтин): Габапентин имеет репутацию безопасного, но не особенно сильного противоэпилептического средства. Критика эффективности, вероятно, связана с тем, что его часто назначают в слишком низкой дозе. Препарат, вероятно, действует, влияя на транспорт ГАМК и воздействуя на кальциевые каналы. Не взаимодействует с лекарственными средствами, не метаболизируется в печени и не связывается с белками крови. Побочными эффектами являются неустойчивость, увеличение массы тела, утомляемость, головокружение. Типичная доза для взрослых составляет 300-600 мг три раза в день, но дозы могут достигать 1200 мг три раза в день. Я часто начинаю с 300 мг в день, иногда с одной дозы или с таблеток по 100 мг, и увеличиваю в течение месяца или двух до полной дозы. Габапентин часто используется также при хронических болях определенных типов. См. информацию о габапентине.

лакосамид (Вимпат): Лакосамид — новый (2009 г.) противоэпилептический препарат для парциальных и вторично-генерализованных припадков. Он химически связан с аминокислотой, серином. Вимпат блокирует натриевые каналы (но иначе, чем другие противосудорожные препараты), и эта блокада снижает возбудимость мозга. Побочные эффекты включают головокружение, головную боль, тошноту или рвоту, двоение в глазах, усталость, проблемы с памятью или настроением. Вимпат может влиять на внутренние органы, показатели крови или сердечный ритм, но эти потенциально серьезные побочные эффекты возникают нечасто. Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг два раза в сутки, увеличивая каждую неделю дополнительно на 100 мг до рекомендуемой поддерживающей дозы 100-200 мг два раза в сутки. См. информацию о лакосамиде.

ламотриджин (ламиктал): Альтернатива VPA широкого спектра действия с лучшим профилем побочных эффектов. Однако LTG может быть не столь эффективен при миоклонических судорогах. Ламотриджин работает по нескольким механизмам, включая блокирование высвобождения глутамата, основного возбуждающего нейротрансмиттера мозга. Он имеет обычные побочные эффекты в виде головокружения и усталости, обычно легкие когнитивные (мыслительные) нарушения. Серьезные медицинские побочные эффекты необычны. Практическим побочным эффектом является сыпь, возникающая у нескольких процентов людей, которые принимают его, особенно если дозу увеличивают слишком быстро. Таким образом, требуется пара месяцев, чтобы перейти к типичной взрослой дозе 200 мг два раза в день. Я обычно начинаю с низких доз, добавляя по одной таблетке 25 мг в день каждую неделю по графику два раза в день, пока не приму 100 мг два раза в день. Если в это время нет сыпи, маловероятно. Затем я переключаю своих пациентов на таблетки по 100 мг и увеличиваю до 200 мг два раза в день в течение следующих нескольких недель. Это медленнее, чем рекомендуемая начальная доза, указанная во вкладыше к упаковке, однако медленная начальная доза особенно важна, если пациент также принимает вальпроевую кислоту (Депакот), чтобы снизить риск появления сыпи. Ламотриджин также используется для стабилизации настроения. См. информацию о ламотриджине.

леветирацетам (кеппра): Леветирацетам является одним из наиболее часто используемых препаратов в клиниках по лечению припадков, поскольку он, вероятно, эффективен при широком спектре типов припадков, относительно редко вызывает проблемы с мышлением/памятью и его можно начинать по 500 мг два раза в день, что является эффективной дозой. Не взаимодействует с лекарственными средствами, не метаболизируется в печени и не связывается с белками крови. Наиболее распространенными побочными эффектами являются головокружение, утомляемость, бессонница, но более неприятными проблемами могут быть раздражительность и изменения настроения. Это может произойти в той или иной степени у трети тех, кто принимает лекарство. Типичная доза для взрослых составляет 500-1500 мг два раза в день. Я обычно начинаю своих пациентов с 250 мг два раза в день и увеличиваю на следующей неделе до 500 мг два раза в день, затем на следующей неделе до 1000 мг утром плюс 500 мг вечером, затем через неделю до 1000 мг два раза в день. . Это медленнее, чем рекомендуемая начальная доза, указанная на листке-вкладыше. См. информацию о леветирацетаме.

лоразепам (ативан): Лоразепам похож на клоназепам по дозировке и действию, но действует не так долго. Он обычно используется в качестве «лекарства спасения» для пациентов, у которых часто возникают группы припадков. Он действует достаточно быстро при пероральном приеме, а противосудорожный эффект длится 2-6 часов. Типичная доза для взрослых составляет 0,5–2,0 мг перорально или по мере необходимости. Концентрат лоразепама, 2 мг на мл, можно принимать в виде 1 мл жидкости под язык в неотложных ситуациях. См. информацию о лоразепаме.

окскарбазепин (трилептал): Незначительно отличается от карбамазепина, по меньшей мере так же эффективен и может иметь меньше побочных эффектов, за исключением повышенного риска низкого содержания натрия в крови (гипонатриемия). Это дороже, чем общий карбамазепин. Типичная доза для взрослых составляет 600 мг два раза в день. Я начинаю своих пациентов со 150 мг два раза в день и увеличиваю дозу на 150 мг в день каждую неделю. Это медленнее, чем рекомендуемая начальная доза, указанная на листке-вкладыше. В некоторых случаях возможен немедленный переход с карбамазепина на полную дозу окскарбазепина. См. информацию об окскарбазепине.

фенобарбитал (люминал): Старожил: очень недорогой и эффективный при однократной суточной дозе. Фенобарбитал усиливает эффект ГАМК, основного тормозного нейротрансмиттера в головном мозге. Обратите внимание на седативный эффект, проблемы с мышлением/памятью и депрессию. Фенобарбитал может вызвать долгосрочные проблемы с костями. Фенобарбитал вызывает легкое привыкание и требует медленной отмены. Во время беременности наблюдается значительный процент врожденных дефектов. Типичная доза для взрослых составляет около 100 мг в день. Я начинаю своих пациентов с таблеток по 30 мг, по 2 или 3 штуки перед сном, чтобы обеспечить гибкость дозировки в будущем. Целевой уровень в сыворотке составляет 10-40 мкг на мл. См. информацию о фенобарбитале.

фенитоин (дилантин): Наиболее часто используемый противоэпилептический препарат врачами общей практики в США, в меньшей степени врачами-эпилептиками из-за побочных эффектов. Фенитоин изменяет натриевые каналы клеток головного мозга, что ограничивает быстрое возбуждение клеток головного мозга. Это недорого. Распространенными побочными эффектами являются неустойчивость и умеренные когнитивные проблемы. Существуют долгосрочные потенциальные косметические (рост волос на теле/лице, проблемы с кожей) и проблемы с костями (остеопороз). Фенитоин вызывает сыпь в несколько процентов, иногда даже опасную сыпь, называемую синдромом Стивенса-Джонсона. Типичная доза для взрослых составляет 300-400 мг в день, обычно это таблетки по 100 мг. Фенитоин можно быстро начать в экстренной ситуации с внутривенным введением или большой дозой капсул, если требуется немедленный эффект. Небольшие изменения в дозе фенитоина могут вызвать большие изменения уровня препарата в сыворотке, поэтому уровень в крови может быть трудно регулировать. Целевой уровень в сыворотке составляет 10-20 мкг на мл. См. информацию о фенитоине.

прегабалин (Lyrica): Родственник габапентина, может быть лучше, и его можно давать два раза в день. Некоторые считают, что он более эффективен против судорог, чем габапентин. Прегабалин не взаимодействует с лекарствами, не метаболизируется в печени, не связывается с белками и не имеет побочных эффектов, подобных габапентину. Типичная доза для взрослых составляет 150–600 мг два раза в день. Я обычно начинаю с 50 мг в день, добавляя по 50 мг каждую неделю два раза в день, пока не приму 300-600 мг в день. Это медленнее, чем рекомендуемая начальная доза, указанная на листке-вкладыше, но избегайте седативного эффекта. Прегабалин часто используется также при хронических болях определенных типов. См. информацию о прегабалин.

руфинамид (Banzel, Inovelon в Европе): Banzel одобрен для дополнительного лечения детей в возрасте 4 лет и старше и взрослых с синдромом Леннокса-Гасто. Этот синдром может включать в себя такие типы припадков, как атонические (капельные) припадки, тонические (жесткие) припадки, миоклонические (кратковременные подергивания) припадки или припадки в упор (абсанс), а также парциальные припадки. Банзель работает с натриевыми каналами в клетках мозга, делая их менее возбудимыми. Общие побочные эффекты включают головную боль, головокружение, усталость и сонливость, двоение в глазах и тремор (дрожь). Людям с «синдромом короткого интервала QT», редким нарушением сердечного ритма, не следует принимать Банзель. Препарат выпускается в таблетках по 200 и 400 мг. Детям обычно начинают с доз приблизительно 10 мг/кг/сут, вводимых в два равных приема. Дозировку можно увеличивать, добавляя дополнительно 10 мг/кг каждые два дня, пока ребенок не начнет принимать 45 мг/кг/день или максимум 3200 мг/день, разделенные на два приема каждый день. См. информацию о руфинамиде.

топирамат (топамакс): Хороший противоэпилептический препарат широкого спектра действия (т. е. лечит все типы приступов). Топирамат имеет несколько механизмов, в том числе блокирует фермент карбоангидразу, влияющий на кислотность мозговой ткани. Повышенная кислотность (до определенной степени) подавляет судороги. Побочные эффекты включают проблемы с мышлением и памятью примерно у 1/3, камни в почках у 1-2%, редкие случаи глаукомы (повышение глазного давления) и потерю веса. Типичная доза для взрослых составляет 150-200 мг два раза в день. Обычно я начинаю прием с одной таблетки по 25 мг в день, добавляя по одной таблетке каждую неделю два раза в день, пока не приму 100 мг два раза в день. Если нет значительных побочных эффектов, я перевожу своих пациентов на таблетки по 100 мг и увеличиваю дозу до 200 мг два раза в день в течение следующих нескольких недель. Топирамат также используется для профилактики мигрени. См. информацию о топирамате.

вальпроевая кислота (Депакот): Это стандартный противоэпилептический препарат широкого спектра действия (лечит все типы приступов), и никакой другой противоэпилептический препарат не является более эффективным при генерализованных типах припадков. VPA влияет на ГАМК (по крайней мере, в очень высоких дозах) и на нейротрансмиттер, называемый NPY, для блокирования судорог, а также, возможно, на кальциевые каналы. VPA имеет значительные побочные эффекты: увеличение веса, тремор, выпадение волос, желудочно-кишечные расстройства, снижение анализа крови, повреждение печени или поджелудочной железы, слабость костей с течением времени (остеопороз), врожденные дефекты до 10% (фолиевая кислота может помочь предотвратить их) . Типичная доза для взрослых составляет 250–500 мг три раза в день, но доза может быть выше. Пролонгированную форму можно принимать один раз в день. См. информацию о вальпроевой кислоте.

вигабатрин (сабрил): На момент написания этой статьи вигабатрин одобрен в США, но официальная информация о вкладыше в упаковке недоступна. Вигабатрин — это «дизайнерский препарат», созданный для блокирования метаболизма ГАМК, основного тормозного нейротрансмиттера мозга. Сабрил используется во многих странах более десяти лет и эффективен при парциальных припадках с вторичной генерализацией или без нее. Он также может быть очень эффективным при инфантильных спазмах, серьезном типе припадков у маленьких детей. Выпуск в США был отложен, поскольку препарат токсичен для сетчатки глаза у 30% людей, принимающих его в течение длительного времени. Эта токсичность может привести к необратимой потере периферического зрения. Всем людям, принимающим этот препарат, рекомендуется регулярная проверка зрения. Типичный режим начинается с 500 мг два раза в день и может увеличиваться в течение месяца или двух до 1500 мг два раза в день. См. информацию о вигабатрине.

зонисамид (Зонегран): Зонисамид по своему действию и побочным эффектам довольно похож на топирамат, за исключением того, что глаукома обычно не указывается. У некоторых обнаруживаются менее выраженные когнитивные нарушения, чем при применении топирамата, но это индивидуально и зависит от дозы. Типичная доза для взрослых составляет 100-300 мг два раза в день. Я обычно начинаю с приема одной таблетки по 25 мг в день, добавляя по 25 мг каждую неделю по схеме два раза в день, пока не приму 100 мг два раза в день. Если нет значительных побочных эффектов, я перевожу своих пациентов на таблетки по 100 мг и увеличиваю дозу до 200 мг два раза в день в течение следующих нескольких недель. См. информацию о зонисамиде.

Другие: Ацетазоламид (Диамокс), ректальный гель диазепам (Диастат), этосуксимид (Заронтин), фелбамат (Фелбатол), примидон (Мизолин) и тиагабин (Габитрил) можно найти на сайте epilepsy.com по отдельности.

Неврология: Противоэпилептические препараты

• Общие комментарии
• Как действуют противоэпилептические препараты?
• Как противоэпилептические препараты попадают в нервные клетки?
• Какой препарат и как его назначают?
• A-Z противоэпилептических препаратов
• Стандартный выбор противоэпилептических препаратов при определенных типах припадков
• Побочные эффекты
• Общие соображения
• Ссылки

Общие комментарии

Данная информация представлена ​​как общая информация о медикаментозном лечении эпилепсии. Информация не заменяет надлежащую медицинскую консультацию. Проконсультируйтесь с вашим врачом по любым вопросам или опасениям, которые у вас есть в отношении лекарств, принимаемых вами или вашим ребенком. Для получения срочной информации о неправильной дозировке или передозировке обратитесь к своему врачу, фармацевту или в Информационный центр по ядам 13 11 26 по всей Австралии.

Противоэпилептические препараты не лечат эпилепсию, а пытаются предотвратить приступы. Строго говоря, эти препараты являются противосудорожными или противосудорожными, а не противоэпилептическими. Противоэпилептические препараты не изменяют основную проблему, предрасполагающую к судорогам. Людям с эпилепсией назначают противоэпилептические препараты с целью уменьшения количества, тяжести и/или продолжительности припадков. В то время как отсутствие приступов является идеальным результатом лечения, приступы все же могут возникать при приеме противоэпилептических препаратов.

Противоэпилептические препараты обычно назначают детям с рецидивирующими припадками, в идеале после того, как поставлен диагноз специфического эпилептического синдрома и известен риск последующих припадков. Тем не менее, бывают случаи, когда врач может прописать лекарство после одного приступа (например, когда риск последующих приступов велик) и когда лекарство не назначается после нескольких приступов (например, когда приступы являются незначительной и самокупирующейся проблемой). . Другие факторы, принимаемые во внимание при назначении противоэпилептических препаратов, включают возраст ребенка, другие заболевания, результаты ЭЭГ, другие лекарства, которые принимает ребенок, и потенциальные побочные эффекты.

Как действуют противоэпилептические препараты?

Нормальная работа мозга включает «связь» между миллионами нервных клеток (нейронов). В любой момент времени есть нервные клетки, которые отдыхают, возбуждают или тормозят другие нервные клетки. Нервная клетка состоит из тела клетки и ветвей, называемых аксонами и дендритами, которые соединяются с другими нейронами в соединениях, называемых синапсами. Электрические сигналы посылаются от тела клетки по аксону к синапсу, эти электрические сигналы являются результатом токов ионов (натрий, калий, кальций) через каналы в мембране нервной клетки. Химические сигналы (нейротрансмиттеры) проходят через синапсы между нейронами. Нейротрансмиттеры пересекают синаптическую щель между нейронами и фиксируются на рецепторных точках соседнего нейрона. Некоторые нейротрансмиттеры возбуждают присоединяющийся нейрон (например, глутамат), чтобы послать дополнительный электрический сигнал. Другие нейротрансмиттеры ингибируют присоединяющийся нейрон (например, ГАМК) и ингибируют электрические сигналы, проходящие по этому нейрону. Именно с помощью этих электрических и химических путей миллионы нейронов в мозге взаимодействуют и нормально функционируют.

Приступы возникают при дисбалансе этих возбуждающих и тормозных цепей в головном мозге либо во всем мозге (генерализованная эпилепсия), либо в локализованной части мозга (фокальная эпилепсия), так что нейроны «выстреливают» в аномальном мода.

Противоэпилептические препараты действуют по-разному для предотвращения судорог, либо уменьшая возбуждение, либо усиливая торможение. В частности, они действуют следующим образом:

• Изменяют электрическую активность нейронов, воздействуя на ионные (натриевые, калиевые, кальциевые, хлоридные) каналы в клеточной мембране.
• Изменение химической передачи между нейронами путем воздействия на нейротрансмиттеры (ГАМК, глутамат) в синапсах.
• Механизм действия некоторых препаратов неизвестен.

Поскольку специфические механизмы, вызывающие эпилепсию, в основном неизвестны, препараты со специфическими механизмами действия, направленными на лежащие в их основе «эпилептические процессы», еще не разработаны.

Как противоэпилептические препараты попадают в нервные клетки?

Противоэпилептическое лекарство проглатывается ртом и попадает непосредственно в желудок. Попав в желудок, лекарство всасывается в кровоток, откуда через печень попадает в мозг и воздействует на нервные клетки. Поскольку лекарство циркулирует в крови, оно постепенно удаляется либо печенью (метаболизм), либо почками (выведение). Некоторые метаболиты лекарств активны и вызывают либо положительные противоэпилептические эффекты, либо неблагоприятные побочные эффекты. Наиболее часто назначаемые противоэпилептические препараты удаляются из крови со скоростью, позволяющей принимать их дважды в день для поддержания адекватного уровня в крови. Некоторые лекарства выводятся быстрее, чем другие, и их нужно принимать 3 или 4 раза в течение дня, в то время как другие выводятся медленно и их можно принимать один раз в день.

Детям необходимо сдавать анализы крови для определения уровня некоторых лекарств в кровотоке (например, фенитоин, фенобарбитон, карбамазепин). Эти уровни в крови обычно измеряются до того, как будет назначена доза. Не для всех противоэпилептических препаратов необходимо контролировать уровни лекарственного средства, поскольку нет хорошей корреляции между уровнем лекарственного средства и эффектом.

Доза назначенного лекарства определяется возрастом и массой тела ребенка. Маленькие дети и подростки имеют более высокие показатели клиренса препарата, и им часто назначают дозы на килограмм массы тела, превышающие дозы, которые получают взрослые.

В экстренных ситуациях, например, при эпилептическом статусе, некоторые противоэпилептические препараты можно вводить непосредственно в кровоток, в прямую кишку, нос или рот, чтобы действовать очень быстро и контролировать приступы.

Какое лекарство и как его назначают?

Выбор лекарств и порядок их назначения являются специализацией педиатрии и детской неврологии. Назначать противоэпилептические препараты может только врач, знакомый с противоэпилептическими препаратами и эпилепсией у детей. Общие принципы, которым следуют врачи при назначении противоэпилептических препаратов детям, включают:

• начиная с низкой дозы и постепенно увеличивая ее до поддерживающей дозы (это помогает уменьшить или избежать побочных эффектов на этапе введения и важно для некоторых препаратов, при которых существует риск аллергической сыпи)
• с целью контроля судорог с помощью одного противоэпилептического препарата (монотерапия), где это возможно
• дать лекарству хороший пробный период для работы перед заменой
• признавая, что дозы и переносимость противоэпилептических препаратов различаются у разных людей
• интервал между приемами лекарств для поддержания стабильного уровня в крови
• избегать комбинаций противоэпилептических препаратов, о которых известно, что они плохо взаимодействуют друг с другом
• медленная отмена противоэпилептических препаратов при прекращении лечения, особенно барбитуатов и бензодиазепинов

Всегда следуйте инструкциям своего врача относительно лекарств.

A-Z противоэпилептических препаратов

Общее название	Торговое наименование	МИМС Нажмите на галочку, чтобы получить доступ *	Медлайн Плюс Нажмите на галочку, чтобы открыть
ацетазоламид	Диамокс
адренокортикотропин (АКТГ)	Актар Синактен
карбамазепин	Тегретол
клобазам	Фризиум
клоназепам	Ривотрил
диазепам	Валиум
этосуксимид	Заронтин
фелбамат	Фелбатол
габапентин	Нейронтин
лакосамид	Вымпат
ламотриджин	Ламиктал
леветирацетам	Кеппра
мидазолам	Гипновел
нитразепам	Могадон
окскарбазепин	Трилептал
паральдегид	Паральдегид
фенобарбитон	Фенобарбитон
фенитоин	Дилантин
калия бромид	Дибро-Бе моно
примидон	Мизолин
вальпроат натрия	Эпилим
стирипентол	Диакомит
общее число	Осполот
тиагабин	Габитрил
топирамат	Топамакс
вигабатрин	Сабрил
зонисамид	Зонегран

* Ссылки на MIMS доступны только из ЦРБ

Распространенные противоэпилептические препараты для лечения судорог у детей

Тип приступа	Обычно назначаемые противоэпилептические препараты
фокальные припадки	карбамазепин, клобазам, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, фенитоин, вальпроат натрия, топирамат, лакосамид, зонисамид
генерализованные тонико-клонические судороги	карбамазепин, клобазам, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, фенитоин, вальпроат натрия, топирамат, лакосамид, зонисамид
абсансы	этосуксимид, ламотриджин, вальпроат натрия
миоклонические, тонические и атонические судороги	клобазам, клоназепам, ламотриджин, леветирацетам, вальпроат натрия, топирамат
инфантильные спазмы	преднизолон, вигабатрин, АКТГ, нитразепам
неонатальные судороги	фенобарбитон, фенитоин, клоназепам, леветирацетам, топирамат

Побочные эффекты

Все лекарства могут вызывать побочные эффекты. Существует три основных типа побочных эффектов противоэпилептических препаратов.

• Некоторые легкие побочные эффекты часто возникают при начале приема противоэпилептических препаратов, особенно при быстром увеличении дозы. К ним относятся тошнота, боль в животе, головокружение, сонливость, раздражительность, беспокойство или изменения настроения. Обычно они несерьезны, но могут беспокоить некоторых людей, и их следует обсудить с врачом или фармацевтом. Ваш врач может замедлить скорость введения лекарства или сократить прием другого противоэпилептического препарата, с которым он может взаимодействовать.
• Некоторые побочные эффекты являются общими для противоэпилептических препаратов при назначении слишком большой дозы и подобны «пьянству», например. шаткость, плохая концентрация, сонливость, двоение в глазах, рвота, тремор. Важно немедленно сообщить об этих побочных эффектах своему врачу, если они возникают.
• Некоторые побочные эффекты являются специфическими для отдельных лекарств и возникают только у некоторых людей, например. сыпь, проблемы с кровью, проблемы с печенью, серьезные нарушения поведения, ухудшение контроля над судорогами. Есть некоторые пациенты или ситуации, в которых может быть повышен риск таких побочных эффектов при приеме определенного лекарства.

Более подробный список побочных эффектов см. в информации о конкретном препарате, прилагаемой к вашему лекарству. Поскольку у всех лекарств перечислены многочисленные побочные эффекты, ваш врач должен помочь вам понять, какие из них являются наиболее распространенными или потенциально серьезными побочными эффектами, на которые следует обратить внимание. Важно обратиться к врачу, если вас беспокоят те или иные побочные эффекты. Для получения срочной информации обратитесь к своему врачу, фармацевту или в Информационный центр по ядам 13 11 26 по всей Австралии.

Общие положения

Начало приема лекарств

Всегда читайте информацию для потребителей и внимательно следуйте инструкциям своего врача и фармацевта. Любые опасения или вопросы следует обсудить с врачом или фармацевтом. Важно принимать точную дозу, назначенную врачом, примерно в одно и то же время каждый день. Для достижения наиболее эффективной дозы может потребоваться много дней или недель. Доза, которую рассчитывает ваш врач, может не быть максимально переносимой или предписанной дозой для этого лекарства.

Пропуск дозы

Установление регулярного режима может помочь избежать пропуска приема лекарств. Может помочь прием лекарств во время еды или использование лекарственной дозы. Поддержание запасов и текущих рецептов может помочь избежать нехватки лекарств в последнюю минуту. Если пропущена доза, ее обычно можно принять, как только вы об этом вспомните. Не удваивайте дозы. Рекомендуется не принимать пропущенную дозу, если она близка к следующей. Ведите учет доз, которые были пропущены.

Другие лекарства

Принимайте только те лекарства, которые прописал врач. Никогда не пробуйте лекарства другого человека. То лекарство, которое может контролировать судороги у одного человека, может не подходить для другого. Многие лекарства взаимодействуют друг с другом, поэтому очень важно всегда обращаться за советом к врачу или фармацевту, прежде чем принимать какие-либо другие лекарства с противоэпилептическими препаратами. Следует также отметить, что многие «дополнительные лекарства» взаимодействуют с противоэпилептическими препаратами.

Болезнь

Рвота и диарея могут повлиять на количество лекарства, которое всасывается из кишечника в кровоток. Это может привести к снижению уровня циркулирующих противоэпилептических препаратов. Кроме того, вирусные заболевания являются частым триггером судорог у детей с эпилепсией. Если рвота возникает в течение нескольких минут после приема лекарства, можно ввести еще одну дозу. Обратитесь за медицинской помощью, если рвота и диарея сохраняются.

Эффективность мониторинга

Рекомендуется вести дневник припадков для записи припадков, так как это помогает контролировать эффективность лекарств. Дневник также можно использовать для записи пропущенных лекарств, побочных эффектов, болезней и визитов к врачу.

Некоторые лекарства требуют регулярного контроля уровня в крови с помощью простого анализа крови. Эти лекарства включают фенитоин, фенобарбитон и иногда карбамазепин; ваш врач определит, если они необходимы.

Обучение детей глотанию таблеток и капсул

Учить детей глотать таблетки и капсулы

Контрацепция и беременность

Одновременное применение противоэпилептических препаратов с гормональными противозачаточными средствами (таблетками) может привести к неэффективности противозачаточных средств. Часто рекомендуются более высокие дозы оральных контрацептивов и дополнительные негормональные (барьерные методы), но вам следует обратиться за конкретной консультацией к семейному врачу, неврологу, гинекологу или в Центр планирования семьи.

Во время беременности у женщин с эпилепсией возникает множество сложных обстоятельств. Женщинам, принимающим противоэпилептические препараты, рекомендуется получить консультацию перед беременностью и обсудить свои индивидуальные обстоятельства со своим врачом.

Австралийский центр клинической нейрофармакологии разработал добровольную Австралийский реестр беременных с эпилепсией женщин, забеременевших во время приема противоэпилептических препаратов. Основная цель регистра — определить частоту неблагоприятных исходов для плода в результате беременности у австралийских женщин, принимавших противоэпилептические препараты. Вторичные цели заключаются в том, чтобы определить, связаны ли определенные противоэпилептические препараты или комбинации лекарств с более высокой общей частотой исходов плода или определенных типов пороков развития. Мы также попытаемся определить другие факторы риска, которые могут увеличить риск возникновения пороков развития.

Меры предосторожности

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Некоторые противоэпилептические препараты могут вызывать сонливость, сонливость, нарушение координации и замедление времени реакции, особенно при введении лекарства или увеличении дозы. Воздействие на людей следует оценивать до управления транспортным средством или работы с механизмами.

Эффекты при приеме с алкоголем

При приеме алкоголя в сочетании с противоэпилептическими препаратами могут возникать дополнительные седативные эффекты. Также алкоголь увеличивает вероятность судорог.

Противоэпилептические препараты, разрешенные в спорте

Актуальный список лекарств, разрешенных в спорте, см. Австралийский спортивный антидопинговый орган.

Ссылки

• Эндрю Корнберг, Саймон Харви, Марк Маккей и Вирджиния Мейкснер. Глава 33: Неврологические состояния. В: Справочник по педиатрии, 8-е издание. Королевская детская больница (Мельбурн). Австралия: Уайли-Блэквелл
• Детская Королевская больница (Мельбурн) Педиатрическая фармакопея, 13-е издание, онлайн
• Перечень фармацевтических льгот, Департамент здравоохранения и старения, Содружество Австралии,
• МИМС Австралия
• Информация о препаратах Медлайн Плюс

Противосудорожные препараты | МедЛинк Неврология

01

Brigo F, Ausserer H, Tezzon F, Nardone R. Когда один плюс один дает три: поиск рациональной противоэпилептической политерапии с сверхаддитивной противосудорожной эффективностью. Эпилепсия Behav 2013; 27 (3): 439-42. PMID 23591263

02

Campos MSA, Ayres LR, Morelo MRS, Carizio FAM, Pereira LRL. Сравнительная эффективность противоэпилептических препаратов у пациентов с генерализованными эпилептическими припадками: систематический обзор и сетевой метаанализ. Int J Clin Pharm 2018;40(3):589-98. PMID 29744790

03

Коппола Г., Япадре Г., Оперто Ф.Ф., Верротти А. Новые разработки в лечении парциальной эпилепсии: роль бриварацетама. Drug Des Devel Ther 2017; 11: 643-57. PMID 28293101

04

Диб С., МакКаун Д.А., Торранс Х.Дж., Уайли Ф.М., Логан Б.К., Скотт К.С. Одновременный анализ 22 противоэпилептических препаратов в посмертной крови, сыворотке и плазме с использованием ЖХ-МС-МС с акцентом на их роль в судебных делах. J Anal Toxicol 2014;38(8):485-94. PMID 25217536

05

Де Лука Ф., Лосаппио Л.М., Мироне С. и др. Переносимые препараты у субъектов с тяжелыми кожными побочными реакциями (SCAR), вызванными противосудорожными препаратами, и обзор литературы. Клин Мол Аллергия 2017;15:16.** PMID 245

06

Де Соуза А. Роль топирамата и других противосудорожных препаратов в лечении алкогольной зависимости: клинический обзор. Целевые показатели лекарственного средства при нервных расстройствах ЦНС 2010;9(1):45-9. PMID 20201814

07

Девинский О., Патель А.Д., Кросс Дж.Х. и соавт. Влияние каннабидиола на дроп-припадки при синдроме Леннокса-Гасто. N Engl J Med 2018;378(20):1888-97. PMID 29768152

08

Диас А., Делиз Б., Бенбадис С.Р. Применение новых противоэпилептических препаратов у больных с почечной недостаточностью. Эксперт преподобный Нейротер 2012;12(1):99-105. PMID 22149658

09

Duley L, Gülmezoglu AM, Henderson-Smart DJ, Chou D. Сульфат магния и другие противосудорожные средства для женщин с преэклампсией. Cochrane Database Syst Rev 2010;(11):CD000025. PMID 21069663

10

Феррара П., Боттаро Г., Ангелетти С. и др. Влияет ли противосудорожное лечение на восприятие боли у детей с эпилепсией. Нейропиатрия 2013;44(3):142-6. PMID 23426883

11

Гованлоо М.Р., Шуарт Н.Г., Мезеева Дж., Дин Р.А., Рубен П.С., Гудчайлд С.Дж. Ингибирующее действие каннабидиола на натриевые токи, зависящие от напряжения. J Biol Chem 2018;293(43):16546-58. PMID 30219789

12

Гауптман А. Люминальная эпилепсия. München Med Wochenschr 1912;59:1907-9.

13

Hecimovic H, Popović Z, Gilliam F. Суицидальность при эпилепсии: есть ли общие патогенетические механизмы с эпилепсией? Curr Top Behav Neurosci 2021. [Epub перед печатью] PMID 33683680

14

Ховинга, Калифорния, Пеннелл, П.Б. Противоэпилептическая медикаментозная терапия при беременности II: воздействие на плод и новорожденного. Int Rev Neurobiol 2008;83:241-58. PMID 18929086

15

Hu Y, Mi X, Xu X и ​​др. Активность мозга в области Бродмана 17: потенциальный биомаркер для прогнозирования реакции пациента на противоэпилептические препараты. PLoS One 2015;10(10):e0139819. PMID 26439500

16

Игельстрём КМ. Доклинические противоэпилептические действия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина — последствия для дизайна клинических испытаний. Эпилепсия 2012;53(4):596-605. PMID 22416943

17

Имаи Т., Сугияма Т., Ивата С., Накамура С., Симадзава М., Хара Х. Леветирацетам, противоэпилептический препарат, обладает нейропротекторным действием при внутричерепном кровоизлиянии. Неврология 2020; 431:25-33. PMID 32058064

18

Джейкоби А., Суделл М., Тудур Смит С. и др. Исходы качества жизни при начале лечения стандартными и новыми противоэпилептическими препаратами у взрослых с впервые возникшей эпилепсией: результаты исследования SANAD. Эпилепсия 2015;56(3):460-72.** PMID 23253386

19

Джейн КК. Справочник по нейропротекции, 2-е изд. Нью-Йорк: Humana/Springer, 2019.

20

Кале А. Профилактические противосудорожные препараты у пациентов, перенесших трепанацию черепа: одноцентровый опыт. Med Sci Monit 2018;24:2578-82.** PMID 29700277

21

Капур Дж., Элм Дж., Чемберлен Дж. М. и др. Рандомизированное исследование трех противосудорожных препаратов при эпилептическом статусе. N Engl J Med 2019;381(22):2103-13.** PMID 31774955

22

Кван П., Арзиманоглу А., Берг А.Т. и соавт. Определение лекарственно-устойчивой эпилепсии: согласованное предложение Специальной целевой группы Комиссии ILAE по терапевтическим стратегиям. Эпилепсия 2010;51(6):1069-77. PMID 19889013

23

Landmark CJ, Johannessen SI, Tomson T. Стратегии дозирования противоэпилептических препаратов: от стандартной дозы для всех до индивидуального лечения путем осуществления терапевтического лекарственного мониторинга. Эпилептическое расстройство 2016;18(4):367-83.** PMID 27965183

24

Ла Торре А.Р., Зурита-Ольвера Л., Ороско-Суарес С. и др. Фенитоин, переносимый наночастицами оксида железа с кремнеземным ядром, снижает выраженность фармакорезистентных судорог у крыс. Наномедицина (Лондон) 2015;10(24):3563-77. PMID 26649451

25

Lee CY, Lai HY, Chiu A, Chan SH, Hsiao LP, Lee ST. Влияние противоэпилептических препаратов на рост клеточных линий глиобластомы. Дж. Нейронкол 2016;127(3):445-53.** PMID 26758059

26

Меадор К.Дж., Лоринг Д.В. Влияние противоэпилептических препаратов на развитие и необходимость улучшения правил. Неврология 2016;86(3):297-306. PMID 26519545

27

Мерритт Х.Х., Патнэм Т.Дж. Дифенилгидантоинат натрия в лечении судорожных расстройств. ЯМА 1938; 111:1068-73.

28

Миноцци С., Амато Л., Векки С., Даволи М. Противосудорожные препараты для отмены алкоголя. Cochrane Database Syst Rev 2010 Mar 17;3:CD005064. PMID 20238337

29

Mulleners WM, Хроника EP. Противосудорожные препараты в профилактике мигрени: Кокрановский обзор. Головная боль 2008;28(6):585-97. PMID 18454787

30

Орос М.М., Смоланка В.И., Софилканич Н.В., Боровик О.И., Луц В.В., Андрух П.Г. Эпилепсия после ишемического инсульта: стоит ли назначать антиконвульсанты после первого приступа? Wiad Lek 2018; 71 (2 pt 1): 269-72. PMID 29729153

31

Панди С., Ратор С., Майкл Б.Д. Противоэпилептические препараты для первичной и вторичной профилактики судорог при вирусных энцефалитах. Cochrane Database Syst Rev 2014;10:CD010247.** PMID 25300175

32

Патсалос П.Н., Спенсер Э.П., Берри Д.Дж. Лекарственный мониторинг противоэпилептических препаратов при эпилепсии: обновление 2018 г. Ther Drug Monit 2018;40(5):526-48.** PMID 29957667

33

Рафтопулос Р. , Хикман С.Дж., Тузи А. и др. Фенитоин для нейропротекции у пациентов с острым невритом зрительного нерва: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Ланцет Нейрол 2016;15(3):259-69. PMID 26822749

34

Reimers A, Brodtkorb E. Противоэпилептические препараты второго поколения и беременность: руководство для клиницистов. Эксперт преподобный Нейротер 2012;12(6):707-17. PMID 22650173

35

Реймс С., Ривлин П. Ретигабин при парциальных припадках. Эксперт преподобный Нейротер 2012;12(5):509-17. PMID 22550979

36

Руссо Р., Кемп М., Бхатти У.Ф. и др. Жизнь на поле боя: вальпроевая кислота для боевых действий. J Trauma Acute Care Surg 2020; 89(2S Приложение 2): S69-S76. PMID 32282756

37

Стшелчик А., Кей Л., Бауэр С. и соавт. Использование бриварацетама при генетической генерализованной эпилепсии и для острого внутривенного лечения абсансного эпилептического статуса. Эпилепсия 2018;59(8):1549-56. PMID 29943451

38

Sughrue ME, Rutkowski MJ, Chang EF, et al. Послеоперационные судороги после резекции выпуклых менингиом: показаны профилактические противосудорожные препараты. Дж Нейрохирург 2011;114(3):705-9. PMID 20578801

39

Тейт С.К., Депондт С., Сисодия С.М. и соавт. Генетические предикторы максимальных доз, получаемых пациентами при клиническом применении противоэпилептических препаратов карбамазепина и фенитоина. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:5507-12. PMID 15805193

40

Тиле Э.А., Бебин Э.М., Бхатал Х. и др. Дополнительное лечение каннабидиолом при резистентных к лекарствам судорогах при комплексе туберозного склероза: плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование. JAMA Neurol 2021;78(3):285-92.** PMID 33346789

41

Uceyler N, Sommer C, Walitt B, Hauser W. Противосудорожные препараты при фибромиалгии.