Кинетический рисунок семьи интерпретация результатов: Проективные рисуночные методики «Рисунок семьи» и «Кинетический рисунок семьи»
Пример использования методики — Pro-Psixology.ru
Испытуемый Игорь, 7 лет (пример взят из работы Ю. В. Низков-ских [Низковских Ю. В., 2000]).
Барьеры на рисунке семьи (рис. 3) между фигурами (между мамой и папой стоит дом), отсутствие основных частей тела у некоторых фигур, изоляция отдельных фигур, отсутствие на рисунке некоторых членов семьи — все это свидетельствует о высоком уровне конфликтности в семье.
Рисуя ссорящихся животных (см. рис. 4), Игорь изображает конфликт между собакой и змеей Зеекой. О том, почему они поругались, Игорь рассказывает: «Зеека полз (вопреки многим признакам змею он относит к мужскому роду) и нашел еду собаки. Пока самой собаки не было, он съел ее еду. Пришла собака, они начали ругаться, потом собака испугалась Зееку и убежала». На расспросы Игорь отвечал: «Помириться смогут, если придет хозяин с ружьем и напугает Зееку, и тогда змея скажет, что они будут жить мирно». Весь характер рисунка ярко свидетельствует о высокой тревожности и, как следствие, возникающей агрессии.
Из сравнения рисунков выявляем несколько важных моментов:
- сходство стратегий поведения: как на рисунке семьи ребенок не изображает себя, а просто сообщает о том, что он сидит дома, так и на рисунке «Ссорящиеся животные» рисует камыши, в которых прячется собака;
- Зееку и маму ребенок прорисовывает полностью. Папы на рисунке практически не видно;
- собака пришла к своему месту уже после появления там змеи, равно как и папа на рисунке семьи только подъезжает к дому на машине.
Можно было бы выдвинуть предположение, что змея является прототипом мамы, а собака — папы, но остается загадкой смена пола.
Рис. 3. Рисунок семьи (испытуемый Игорь, 7лет)
Рис. 4. Первичный кинетический рисунок ссорящихся животных (испытуемый Игорь, 7 лет)
В связи с этим можно выдвинуть несколько предположений. Во-первых, изменение пола можно объяснить подменой ролей в семейных отношениях: мама берет на себя функции принятия всех ответственных решений, введения и исполнения наказаний, а также защиты своих детей от всех внешних факторов.
На следующей встрече Игорю предлагается вспомнить его ссорящихся животных, нарисовать их, а затем рассказать, что у них происходит. Мальчик рассказал историю:
— Собака пошла гулять с подружкой и наткнулась на змею.
Испугалась, побежала, попала в яму, из ямы — в дом бабок-ежек, они ее там сильно и долго пугали. В конце концов она разозлилась и убежала. Убежала домой, ее дом рядом с хозяином.
— Встретятся ли теперь еще змея и собака?
— Собака пойдет с хозяином и наткнется на змею. Они друг друга покусают, потому что боятся друг друга.
— Могут ли они помириться?
— Могут, но потом могут начать злиться и покусать друг друга. Хозяин может подточить зубы собаке, а у змеи убрать яд. Тогда даже если они захотят друг друга покусать, то не смогут.
— Из-за чего они могут захотеть покусать друг друга?
— Собака увидит, что на земле что-то лежит, и подумает, что это веревка, ухватит ее зубами и укусит змею, змея разозлится и тоже укусит собаку. Они начнут злиться и кусаться.
Если проанализировать причину конфликта собаки и Зееки, то получается, что они боятся друг друга, боятся, потому что друг друга не знают. При встрече они выбирают стремительное нападение на противника как форму защиты.
Причем если в самом начале собака старалась вообще избегать встречи, не чувствуя в себе сил противостоять змее, то теперь Игорь видит ее более смелой. Мы наблюдаем, как растет внутреннее напряжение, повышение тревожности переходит в агрессивность: сначала собака встречается с Зеекой один на один и прячется в кустах (этого действия достаточно, чтобы обезопасить себя), затем она натыкается на змею, когда идет с подружкой, и тогда она уже старается далеко убежать, но попадает в другие неприятности (ее пугают до тех пор, пока она не разозлится). Внутренняя тревога и страх выливаются в злость, которая наполняет энергией действие, уменьшающее внутреннее напряжение. Представление о встрече с Зеекой в следующий раз вызывает уже агрессию. По словам Игоря, Зеека тоже боится собаки, поэтому, даже если они помирятся, потом опять начинается ссора. Складывается впечатление, что на самом деле ссорящиеся животные Игоря до сих пор настроены агрессивно, но избегают открытого столкновения.
Цели коррекции на данном этапе работы:
- преодоление страха и вступление в полноценный контакт с оппонентом;
- смена сценария взаимодействия участников конфликта.
Ребенку предлагается нарисовать, как могли бы встретиться собака с Зеекой. Сначала он долго приноравливается, выбирает место, затем вообще отказывается, объясняя это тем, что он не умеет рисовать собак. В какой-то момент Игорь признается, что собака никогда полностью змею не видела, «ее очень трудно отличить от травы, но зато хорошо заметны ее кружочки». Мальчика просят описать змею, ее характер и затем снова предлагают нарисовать встречу. Он рисует и рассказывает, как все происходило.
Из рассказа видно, что, несмотря на улучшение взаимоотношений, переход с хорошо усвоенного стереотипа действий на новый, еще до конца не познанный способ поведения осуществляется через множество препятствий.
В дальнейшем целью коррекционной работы становится выработка стратегий мирного взаимодействия.
Развитие сюжета сказки показывает, что в совместном взаимодействии у каждого из животных есть свои роли: собака должна обеспечивать Зееку и ее деток питанием и жильем, и эта роль ее устраивает.
Зеека должна заботиться о детках. Те роли, которые отводит ребенок своим животным, а также и то, какие стратегии поведения родителей и животных изображает ребенок на первых рисунках, подтверждают предположение, что Зеека является прототипом мамы, а собака — папы.
В чем же заключается суть конфликта? Если проанализируем поведение собаки в рассказе Игоря, то заметим, что она выступает чаще всего как положительный герой, но, несмотря на это, именно ей Игорь чаще всего отводит роль зачинщика конфликта. Что же ее не устраивает? В самом начале истории — то, что змея съела ее еду, затем — что змея настроена по отношению к ней агрессивно (кусается и злится) и, наконец, что она не поделится с ней пищей (которую, кстати, собака сама принесла) даже тогда, когда сама змея будет сытой.
Можно предположить, что, по ощущениям Игоря, его отец испытывает недостаток проявляемого к нему внимания, понимания и хорошего, доброжелательного отношения во взаимоотношениях с супругой.
Возможно, мать Игоря ощущает повышенный уровень тревожности, компенсируемый агрессивным поведением, который, во-первых, влияет на всех членов семьи, а во-вторых, мешает проявлению ее искренней доброжелательности.
В процессе коррекционной работы изменяется не только характер взаимоотношений животных, но и они сами. Динамика отношений в сказке развивается: сначала собака боится змеи и избегает прямых контактов с ней, змея кажется готовой к вступлению в контакт; затем с растущей тревогой возрастает агрессия, они чувствуют в себе готовность драться друг с другом; снятие тревоги в рамках коррекционной работы и уход от сценария агрессивного поведения позволяют выяснить, что собака обеспечивает змею пищей, жильем, заботится о ней, Зеека принимает эту заботу, и вдруг собака оставляет ее и убегает на чей-то свист, правда не навсегда. Это может быть показателем того, что собака стала ощущать себя более свободной и уверенной, способной самостоятельно принимать решения, а также выделять из окружающей действительности не только тревожащие стимулы, но и позывные к установлению контакта.
В дальнейшем целью коррекционной работы становится налаживание контакта между противоположными сторонами личности, отработка механизма обмена добрыми чувствами между животными. Скорее всего, это повысило бы уверенность и самопринятие мальчика. Ресурс для такого изменения есть — это желание и некоторое умение собаки проявлять любовь и привязанность, змея могла бы научиться этому хотя бы подражанием. Желательным является также снижение тревожности змеи, чтобы ей было легче проявлять свой потенциал искренних доброжелательных чувств. Все эти способы были придуманы автором; возможно, что в ходе коррекционной работы сам Игорь предложит более эффективный путь, который помог бы именно ему.
Несмотря на то что коррекция внутренних структур не была закончена, некоторый прогресс в работе, направленной на интеграцию противоположных сторон личности, был все же достигнут, его результаты отразились в итоговом тестировании с помощью кинетического рисунка семьи (рис.
5).
На рисунке изображены все члены семьи, но между некоторыми из них стоят деревья, играя роль барьеров. Стоит отметить, что в отличие от первого рисунка на этом отсутствуют показатели враждебности. Можно заметить, что с разрешением внутри-личностного конфликта ребенок рисует маму и папу ближе друг к другу (между ними теперь не дом-крепость, а всего лишь тоненькое деревцо), также на рисунке появляются его братья. Очевидно, переносимый на них ранее внутренний конфликт вызывал частые конфликтные столкновения с ними, и Игорь не изобразил их на первом рисунке.
Рис. 5. Итоговый кинетический рисунок семьи (испытуемый Игорь, 7лет)
Стоит отметить, что некоторая напряженность в отношениях с братьями по-прежнему сохраняется. На это указывает дерево, разделяющее их, и фигура дяди, который не является близким родственником, но появляется на рисунке. Видимо, он необходим Игорю, чтобы как-то снизить уровень тревожности (вспомним, таким же приемом пользовалась собака в рассказе мальчика: она либо ходила вместе с хозяином, либо звала его, чтобы напугать змею), или, возможно, в жизни дядя восполняет недостаток внимания, доброжелательности и понимания.
Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.
Страницы статьи: 1 2Симптомокомплекс | Симптом | Балл |
1. Благоприятная | 1. Общая деятельность
всех членов семьи | 0,2 |
2. Тревожность | 1. Штриховка | 0, 1, 2, 3 |
3. Конфликтность | 1. Барьеры между фигурами | 0,2 |
4. Чувство | 1. | 0,2 |
5. Враждебность | 1. Одна фигура на другом
листе или на другой стороне
листа | 0,2 |
Преувеличенное внимание к деталям 
Автор рисунка Методика — Кинетический рисунок семьи
Кинетический рисунок семьи
Выявляет особенности внутренних отношений, особенности отношений в семье, место, которое занимает ребёнок в ней, его отношение к членам семьи.
Оборудование: прямоугольный лист белой бумаги, простой карандаш, резинка (можно ещё 6 цветных карандашей, но не обязательно).
Инструкция: «Нарисуй, пожалуйста, свою семью».
При индивидуальном обследовании время 30 минут. При групповом – 30-40 минут.
Дополнительные инструкции: «Нарисуй свою семью как ты её представляешь».
При индивидуальном тестировании обратить внимание:
1)последовательность рисования деталей;
2)паузы более 15 сек;
3)стирание деталей;
4)спонтанные комментарии;
5)эмоциональные реакции и их связь с изображаемым материалом.
Предполагаемые вопросы: «Кого ты нарисовал?», «Кто это?», «Что они делают?», «Кто из них наиболее симпатичен тебе?».
Обработка результатов: обратить внимание на:
1)общий размер рисунка;
2)количество нарисованных членов семьи;
3)соответствующие размеры членов семьи;
4)расстояние между членами семьи;
5)наличие каких-либо предметов;
6)наличие животных;
7)вид изображения (схематический, эстетический, реалистический, в интерьере, пейзаж…)
8)степень проявления положительных эмоций, 1-3 балла
9)степень проявления отрицательных эмоций, 1-3 балла
Анализ структуры рисунка семьи:
Искажение реального состава – эмоциональный конфликт,
недовольство семейной ситуацией.
Крайний вариант –
вообще нет людей – тревога, связанная с семьёй.
Люди не связанные с семьёй – чувство отверженности,
покинутости, аутизм, чувство небезопастночти,
тревожности.
Отказ от рисования – защитное избегание.
Не нарисованы какие-либо члены семьи – с ними у ребёнка
эмоциональный конфликт.
Не нарисованы братья, сёстры – конкуренция.
Если вместо реальной семьи нарисованы животные – ощущение
отверженности, стремление к тёплым эмоциональным
контактам, фрустрация.
Нарисовал только себя либо не нарисовал себя – нет
чуваства семейности.
Увеличение состава семьи – неудовлетворённость потребности
в семье.
Ребёнок своего возраста (не из семьи) – потребность в
равноправных отношениях.
-||- более младшего возраста – потребность в руководстве.
Чужие взрослые – в семье нет человека, с которым ребёнок
мог бы установить тёплый эмоциональный контакт.
Присутствие посторонних – разрозненность семьи.
Расположение членов семьи.
Если они все объединены каким-либо делом – благополучие в семье.
Если наоборот – разобщённость, низкий уровень положительной эмоциональной связи.
Если семья нарисована в ограниченном пространстве – обратить внимание, потребность объединить семью.
Сам отдельно – отчуждённость, негативное отношение к семье
Отделяет папу, который его бьёт – негативное отношение к нему.
Отделения объектами, деления на клеточки, ячейки — слабость эмоциональных связей между членами семьи.
Анализ особенностей нарисованных фигур.
Присутствие деталей головы (лица)
Количество цветов (если с цветными карандашами)
Подробный рисунок (детали) – хорошие эмоциональное отношение к этому человеку
Использование разнообразных цветов – положительное отношение
Отсутствие важных частей тела (рек, ног) – агрессивное отношение
Размеры членов семьи, их соотношение с фигурами других.
Для ребёнка величина фигуры является средством с помощью которого он выражает силу, превосходство, значимость, доминирование, если ребёнок рисует себя больше папы или мамы – эгоцентричность ребёнка; наоборот (значительно меньше, напр., сестры, брата…) – чувство собственной незначительности, ненужности или вариант эгоцентричности (чтоб пожалели). Чрезчюр большие фигуры обычно рисуют импульсивные, уверенные в себе дети, склонные к доминированию). Чрезчур маленькие фигуры – связано с тревожностью и чувством небезопастности.
Особенности рисования отдельных частей тела – механизмы связанные с чувственным содержанием.
РУКИ – основное средство взаимодействия.
Руки вверх, большие длинные пальцы – враждебность к окружающим. Возможно ребёнок слабый, пассивный, тогда – стремление властвовать над другими
Сам без рук (если ещё и меньше всех) – подавленность, незначительность.
ГОЛОВА – процесс общения.
Смазанное лицо – конфликт по отношению к этому человеку.
Обратить внимание на выражение лица.
Зубы – склонность покричать
Сам ребёнок и один из членов семьи отделены – пытается показать своё единство с этим человеком.
Обратить внимание на последовательность рисования. Обычно начинает рисовать с мамы или папы.
Если начинает с постороннего человека – привязанность к этому человеку.
Последней нарисовал маму – негативное отношение к ней.
Систематический обзор опосредованного антителами иммунитета к коронавирусам: кинетика, корреляты защиты и ассоциация с серьезностью
Идентификация бумаги
Наши поиски выявили 2452 отрывка, потенциально актуального (дополнительный рисунок 1). Два рецензента прочитали каждый тезис и отобрали 491 статью для полной рецензии. Статьи были разделены на наши основные направления. Ниже мы представляем результаты нашего обзора для каждой области внимания.
Общая информация: серологические анализы
Множественные серологические анализы использовались для характеристики реакции антител на коронавирусы.
Анализы, с которыми мы столкнулись в нашем обзоре, подразделяются на две основные категории (дополнительная таблица 1). Наиболее часто используемыми анализами были анализы связывания, включая иммуноферментные анализы (ELISA), иммунофлуоресцентные анализы (IFA), вестерн-блоттинг и связывание комплемента (CF). Анализы ингибирования гемагглютинации (HAI), которые измеряют способность антител в сыворотке крови предотвращать связывание вируса с эритроцитами, ранее использовались для коронавирусов, но больше не используются. Последней категорией анализов были анализы нейтрализации.Анализы нейтрализации обычно считаются золотым стандартом для измерения функциональных ответов антител, поскольку они измеряют биологическую активность на протяжении всего процесса репликации вируса. Исследователи использовали тесты обоих типов для характеристики активности антител по классам антител (то есть IgG, IgM и IgA). Поскольку известно, что эти антитела имеют разную временную динамику, мы сообщили, когда конкретные классы антител были охарактеризованы на рисунках.
Если характеристика не была указана, мы сообщали меры антител, агрегированные по всем классам.Источником образцов в рассмотренных исследованиях были почти исключительно образцы сыворотки. Однако также сообщалось об образцах слизистой, собранных мазками или смывами из носа.
Ответы антител: кинетика и клиническая тяжесть
Первоначально 164 исследования были классифицированы как имеющие отношение к кинетике антител и ассоциации ответов антител с клинической тяжестью. Из них 58 были отобраны после дальнейшего рассмотрения. Дополнительная таблица 2 содержит резюме некоторых из этих исследований. Мы оцифровали данные подгруппы из 51 исследования, которые включали достаточно подробные данные по продольным измерениям антител (дополнительные данные 1; 5 по эндемическим HCoV, 11 по MERS-CoV, 34 по SARS-CoV и 2 по SARS-CoV-2 (одно из препринт, не прошедший рецензирование)).Всего в 8% исследований сообщалось только о кумулятивной сероконверсии. В целом, 60% оцифрованных исследований предоставили оценки в течение первой недели после появления симптомов, в то время как 75% имели измерения, по крайней мере, через 1 месяц после появления симптомов 18 .
В исследованиях, которые мы включили в короткий список, ответы антител на инфицирование коронавирусом редко регистрировались во время острой фазы болезни (1–7 дней) 19,20,21,22,23,24,25,26 . Корман и др. 26 выявили антитела как в ИФА, так и в тестах нейтрализации у 24 из 27 пациентов с БВРС-КоВ в течение первой недели.Многие исследования описывают иммунный ответ, характеризующийся значительным увеличением титров антител к HCoV-229E, MERS-CoV, SARS-CoV и SARS-CoV-2 через вторую или третью неделю после начала болезни 8,20, 23,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37 .
Callow et al. 8 обнаружили аналогичную динамику IgA и IgG у десяти человек, экспериментально инфицированных HCoV-229E: уровни антител увеличились через 8 дней и достигли пика примерно через 14 дней, хотя сообщалось о значительных различиях между пациентами.Ян и др. 21 , анализируя данные по 67 пациентам, обнаружил более высокие показатели положительных результатов IgM против SARS-CoV, чем IgG в течение первого месяца.
Доля пациентов, у которых произошла сероконверсия на IgM, достигла пика через 30 дней после начала, после чего последовало постепенное снижение уровней IgM, в то время как уровни IgG достигли пика к 25 неделе. 21 . Используя сыворотки 18 пациентов с SARS-CoV, Mo et al. 23 отметили, что уровень IgM, IgG и нейтрализующих антител увеличился после 15-го дня, и в то время как IgM и нейтрализующие антитела достигли пика на 30-й день, IgG достигли пика на 60-й день.Другое исследование с участием 30 пациентов, инфицированных SARS-CoV, 20 выявило сероконверсию IgM, IgG и IgA в аналогичное время, что указывает на то, что пиковое значение они достигли в среднем через 15 дней 38 . Хотя в настоящее время еще слишком рано характеризовать, как антитела против SARS-CoV-2 будут изменяться в течение продолжительных периодов времени, предварительные исследования проанализировали изменения антител при недавних инфекциях. Tan et al. 39 обнаружил, что IgM был обнаружен на 7-й день и достиг пика на 28-й день (у 28 пациентов), а IgG появился на 10-й день и достиг пика на 49-й день (45 пациентов), тогда как Zhao et al.
40 определили, что сероконверсия среди 173 пациентов имела место в среднем через 12 (IgM), 14 (IgG) и 11 (нейтрализующие антитела) дней.
В нескольких исследованиях сообщалось, что, хотя титры IgM и IgG увеличивались в течение первой недели после появления симптомов, уровни IgM постепенно снижались (оставаясь обнаруживаемыми) для SARS-CoV и MERS-CoV по сравнению с уровнями IgG примерно через месяц после наблюдения 20,23,27 . Большинство исследований, в которых изучалась кинетика антител в течение продолжительных периодов времени, были сосредоточены на IgG 20,23,41,42,43,44,45,46,47,48 .Callow et al. 8 обнаружил среди экспериментальных инфекций HCoV-229E, что после пиков IgG и IgA уровни антител снижались и между 11 неделями и 1 годом после инокуляции были на уровне, обнаруженном у привитых, но неинфицированных пациентов. В других исследованиях 41,46 сообщалось об обнаруживаемых уровнях IgG у выздоровевших пациентов с БВРС-КоВ, соответственно, через 5 месяцев и 1 год после начала заболевания, в то время как в другом исследовании 21 были обнаружены антитела IgG у 67 пациентов с SARS-CoV через 82 недели, конечная точка.
исследования.Мы нашли несколько исследований, в которых анализировались изменения кинетики антител в течение многих лет после начала заболевания. 42,43 . 18 пациентов с SARS-CoV, описанные в Mo et al. 23 отслеживались 2 года; в этом исследовании после пика уровни IgM не определялись к 180-му дню. С другой стороны, уровни IgG все еще оставались высокими на 180-й день и постепенно снижались до все еще определяемых уровней к 720-му дню, в то время как нейтрализующие антитела выявлялись у 17 из 18 пациентов. на 720 сутки, но при низких титрах 23 .Cao et al. 43 описал аналогичную долгосрочную динамику для IgG и нейтрализующих антител в течение 3-летнего исследования SARS-CoV: титры для обоих достигли пика на 4-м месяце, и, хотя они снизились после этого, 74,2% и 83,9% пациентов имели определяемые уровни IgG и нейтрализующих антител, соответственно, на 36-м месяце. Liu et al. 47 обнаружили, что большая часть из 19 выздоровевших пациентов с SARS-CoV была положительной в течение 2 лет после заражения, причем процентная доля снижалась на третьем году, аналогично тому, что было обнаружено Wu et al.
49 у 18 пациентов 50 .
В некоторых исследованиях изучалась потенциальная связь между тяжестью случая и ответом антител; однако доступная информация, анализирующая природу этой взаимосвязи, неодинакова для разных вирусов. Несколько исследований MERS-CoV, а также первые предварительные анализы SARS-CoV-2 явно исследуют эту связь, в то время как меньше исследований эндемичных HCoV и SARS-CoV делают это. Несколько исследований показали, что в случаях различной степени тяжести (например, бессимптомные, легкие и тяжелые) выявлялись антитела против HCoV-229E, SARS-CoV, SARS-CoV-2 и MERS-CoV 28,30,39,43,46 .Одно исследование 51 показало, что повышение уровня антител в сыворотке крови в острой стадии и в период выздоровления положительно коррелировало с симптомами и клинической оценкой у 15 пациентов, экспериментально инфицированных HCoV-229E (Таблица 1). Однако большинство исследований SARS-CoV не сообщали о серьезности симптомов, и доказательства различий в ответах антител среди пациентов, испытывающих симптомы разной степени тяжести, неубедительны.
У переживших SARS-CoV с последствиями было обнаружено более низкое количество нейтрализующих антител, чем у пациентов без последствий 43 , хотя в остальном то же исследование не обнаружило значительных различий в кинетике в зависимости от тяжести заболевания.Чан и др. 45 не обнаружил доказательств разницы в ответах антител между выжившими или умершими пациентами. 52,53 . С другой стороны, при БВРС-КоВ Ko et al. 28 обнаружили, что как частота сероконверсии, так и пиковые уровни антител увеличиваются с увеличением тяжести заболевания, тогда как Okba et al. 54 сообщили о надежном ответе на тяжелые инфекции в отличие от низкой сероконверсии или ее отсутствия в бессимптомных и легких случаях. Более легкие инфекции также с меньшей вероятностью вызывают серологические реакции 46,54 , хотя Okba et al. 54 предполагают, что обнаружение сероконверсии может зависеть от специфического анализа антител. Было также обнаружено, что в более тяжелых случаях ответ был медленнее 28,30 ; 75% умерших пациентов не имели сероконверсии к 3 неделе 28 .
Некоторые авторы выдвинули гипотезу 54,55 , что частота сероконверсии в тяжелых случаях может быть связана с длительным выделением вируса, а низкие ответы антител в легких случаях могут быть связаны с короткоживущими инфекциями. Другое исследование 46 предположило, что более слабые ответы антител на эндемические вирусы гепатита C (в частности, HCoV-229E) могут быть вызваны тем, что они в основном поражают верхние дыхательные пути.Предварительные исследования SARS-CoV-2 указывают на возможную картину, противоположную MERS-CoV: в то время как антитела IgM появляются одновременно в тяжелых и нетяжелых случаях, IgG появляются раньше в тяжелых случаях 39 . С другой стороны, титры нейтрализующих антител в тяжелых случаях были выше 40 .
Распределение моментов времени, в которые были обнаружены антитела (см. «Методы») в оцифрованных данных, показано на рис. 2.
Среднее время обнаружения различных антител было самым коротким для SARS-CoV-2 (11.0 дней; межквартильный размах (IQR) 7,0–14,0 дней), за которым следуют SARS-CoV (14,0 дней; IQR 10,0–18,0 дней) и MERS-CoV (15,0 дней; IQR 12,0–18,0 дней). Тяжесть, по-видимому, связана со временем до обнаружения IgM только в случаях БВРС-КоВ (на 2 дня дольше) и IgG как при БВРС-КоВ, так и при SARS-КоВ-2 (на 2–3 дня дольше для более тяжелых случаев). Все данные о времени до сероконверсии были основаны на пациентах с симптомами. Данных о бессимптомных лицах не было.
Время между появлением симптомов и обнаружением IgM (левый столбец), IgG (средний столбец) и нейтрализующих антител (правый столбец) для БВРС-КоВ (верхний ряд), ТОРС-КоВ (средний ряд) и тяжелой острой болезни. респираторный синдром коронавируса 2 (SARS-CoV-2) (нижний ряд). Точки и линии под каждой гистограммой указывают средние значения и межквартильный диапазон (IQR) для всех оценок серьезности (черный), легких симптомов (синий), тяжелых симптомов (красный) и не сообщенной степени тяжести (серый).
Данные были оцифрованы из 17 исследований 19,20,24,25,27,28,29,30,32,33,38,40,46,147,148,149,150 .
Рисунок 3 дает общее представление о траекториях антител (см. Также дополнительные рисунки 3 и 4). Большинство более длительных исследований (> 10 недель) были посвящены БВРС-КоВ и сообщали об IgG и нейтрализующих антителах; они показали присутствие IgG и нейтрализующих антител до 60 недель после появления симптомов (рис. 3). Исследования, в которых сообщается о тяжести симптомов с более долгосрочными данными, были сосредоточены на БВРС-КоВ. Не во всех этих исследованиях сообщалось о пороговом значении используемого анализа; в тех, которые имели, две трети пациентов с легкими симптомами имели выявляемые или положительные антитела IgG через 6 месяцев и 1 год, в то время как все пациенты с тяжелыми симптомами имели обнаруживаемые антитела IgG в те же моменты времени (таблица 2).
Рис. 3: Кинетика антител к БВРС-КоВ. В верхнем ряду показаны данные для исследований, сообщающих о концентрации IgG в единицах оптической плотности, а в нижнем ряду показаны данные для исследований, сообщающих о нейтрализующих антителах в единицах титров.
Столбцы соответствуют разным категориям серьезности. Каждая линия соответствует временному ряду для отдельного пациента. В некоторых исследованиях сообщалось о титрах, которые были ниже или выше некоторого порогового значения; здесь они нанесены на эти значения (например,g., для ≥320 значение принимается равным 320). Некоторые исследования могут сообщать о кинетике разных антител или с использованием разных анализов (и разных единиц) для одного и того же пациента. Обратите внимание, что, хотя они нанесены на одну и ту же ось, значения не обязательно могут быть сопоставимы между исследованиями в рамках каждой панели, поскольку в каждой лаборатории могут быть разные условия анализа, что приводит к разным масштабам. См. Дополнительные рис. 3 и 4 для (более ограниченных) данных по SARS-CoV и IgA. Цвета отражают категории серьезности: не сообщалось (серый), легкая (синий) и тяжелая (красный).
Корреляты защиты
Идентификация коррелятов защиты требует характеристики иммунных ответов до известного воздействия или периода риска, в котором охарактеризованы исходы инфекции или заболевания. В нашем обзоре мы обнаружили, что этот уровень детализации присутствовал только в экспериментах с заражением человека с HCoV. Мы выявили 18 исследований, в которых добровольцы подвергались экспериментальным инфекциям HCoV.Из них шесть связаны измерениями прединфекционных антител с вирусологическими, серологическими или болезненными исходами при экспериментальной инфекции (дополнительная таблица 4).
Самое раннее выявленное экспериментальное исследование заражения коронавирусом показало, что семь из восьми субъектов с нейтрализующим титром <5 выделяли вирус после экспериментального воздействия, по сравнению только с одним из четырех субъектов с титром до воздействия 40 или более 10 . Интересно, что это исследование — одно из немногих, в котором сообщается о заболевании в зависимости от дозы вирусного инокулята, введенного в эксперименте с заражением, и предполагается, что пациенты, получившие более высокие дозы (> 10 1.
2 TCD50) чаще страдали от холода (10/15), чем те, кто подвергался более низким дозам (<10 0,7 TCD50) (3/11).
Barrow et al. 56 обнаружили, что меньшее количество людей с высоким нейтрализующим титром испытывало значительное переохлаждение после заражения вирусом, чем люди с низким титром.
Callow 12 охарактеризовал IgA, IgG и нейтрализующие антитела в сыворотках и смывах из носа от 33 добровольцев до того, как они подверглись экспериментальному воздействию 229E HCoV.Она обнаружила, что множественные ответы антител были связаны со снижением риска инфекции, сероконверсии и симптоматического заболевания после заражения. У лиц, у которых произошла сероконверсия к экспериментальному вирусному воздействию (определяемому как повышение уровня сывороточных антител IgG в ELISA), были значительно более высокие сывороточные IgG, нейтрализующие антитела и назальный IgA. Сывороточный и слизистый IgA были связаны с продолжительностью выделения вируса после экспериментальной инфекции, при этом те, которые выделялись в течение 5 дней или более, имели статистически значимо меньше IgA слизистых оболочек, чем те, которые выделялись менее чем за 5 дней (0.
6 нг / мл против 4,7 нг / мл, P <0,01). Не было обнаружено, что сывороточные нейтрализующие антитела существенно связаны с продолжительностью выделения вируса. Это исследование также показало защитные ассоциации прединфекционных сывороточно-нейтрализующих антител, сывороточного IgG и назального IgA с оценкой клинической тяжести и массой носового секрета (мера тяжести симптомов ринореи).
В другом проспективном исследовании 57 сообщалось об обнаружении ранее существовавших нейтрализующих антител среди студентов-медиков, у которых была изоляция вируса (67%, n, = 8/12) или сероконверсия к HCoV-229E (25%, n = 3). / 12).Существовавшие ранее нейтрализующие антитела были обратно связаны с увеличением количества нейтрализующих антител после повторного инфицирования, но не были связаны с событиями повторного инфицирования, которые определялись сероконверсией CF.
В нескольких исследованиях добровольцы столкнулись с двумя вирусными инфекциями с разницей в несколько месяцев.
Reed 9 повторно проверил шесть добровольцев, которые были экспериментально инфицированы HCoV-229E 8–12 месяцев назад 9 . При первом испытании у всех шести развились симптомы и обнаруживались вирусы, а у пяти из шести наблюдалось значительное повышение титра.Во втором случае ноль из шести перенесли болезнь, обнаруживаемый вирус или значительное повышение титра. Callow et al. 8 повторно проверили добровольцев с той же дозой HCoV-229E с разницей в 1 год. Из девяти добровольцев, заразившихся при первом контакте, 6 (67%) были инфицированы при втором контакте. Однако ни у одного из этих людей не развились симптомы респираторного заболевания, и у них средняя продолжительность обнаруживаемого вируса составляла 2 дня по сравнению со средним значением 5,6 при первоначальном заражении. Следует отметить, что эти экспериментальные дозы могут отличаться от количества вируса, которому люди подвергаются при естественных инфекциях.
Перекрестная реактивность и антигенное разнообразие
Мы идентифицировали 82 статьи, относящиеся к перекрестной реактивности и / или антигенному разнообразию (дополнительная таблица 5). Из этих исследований 59 были определены как очень важные и были описаны в тексте или таблицах, а данные были оцифрованы из 7 исследований (дополнительные данные 2 и дополнительный рисунок 5). На рисунке 4 наглядно представлены исследования в этом разделе.
Рис. 4: Антигенные и филогенетические отношения между HCoV.Порядковая качественная сводка реактивности антисывороток (строки), предоставленной лицами с подтвержденными инфекциями каждым коронавирусом человека, против панели коронавирусов человека (столбцы), показанная в зависимости от их филогении 151 .Цвет клеток указывает на величину изменения ответа антител (измеренного с помощью анализа нейтрализации, IFA и / или иммуноферментного анализа (ELISA) или вестерн-блоттинга на N- или S-белки) между образцами в острой стадии и в выздоравливающем, а темно-зеленый указывает на сильную, гомологичный ответ, светло-зеленый означает сильный, гетерологичный ответ, желтый означает слабый ответ, а серый означает отсутствие ответа. Белые поля указывают на отсутствие данных. Черная сетка указывает на отношения между вирусами одного рода.Обратите внимание, что в некоторых случаях перекрестная реактивность может быть связана со стимуляцией иммунитета к предыдущим инфекциям (например, серологические ответы SARS-CoV на HCoV-OC43), а в других случаях — из-за родства вирусов (серологические ответы SARS-CoV на MERS-CoV).
Внутри семейства Coronaviridae подсемейство Coronavirinae включает четыре различных рода. Альфа-коронавирусы включают два основных коронавируса человека: HCoV-229E и HCoV-NL63. Также были охарактеризованы множественные штаммы, подобные HCoV-229E.Бетакоронавирусы подразделяются на четыре линии. Lineage A включает HCoV-OC43 и HCoV-HKU1, Lineage B включает SARS-CoV и SARS-CoV-2, Lineage C включает MERS-CoV и несколько коронавирусов летучих мышей, а Lineage D содержит коронавирусы, пока идентифицированные только у летучих мышей. Доказано, что HCoV-OC43 и HCoV-229E вызывают простуду, в то время как более поздние штаммы (HCoV-HKU1 и HCoV-NL63) поражают как верхние, так и нижние дыхательные пути, что приводит к более тяжелому, но редко смертельному заболеванию.Другие CoVs были связаны с заболеваниями человека, включая кишечные заболевания у младенцев и зоонозные инфекции домашнего скота, но кажутся редкими и здесь не описаны 9,59,60,61,62,63,64 .
Коронавирусы имеют четыре структурных белка: белок-шип (S), нуклеокапсид (N), белок оболочки (E) и белок мембраны (M). 65,66 . Белок S, который выступает из оболочки вируса, является иммунодоминантным 50,67 и состоит из двух субъединиц: белка S1, который содержит рецептор-связывающий домен (RBD), и белка S2, который опосредует слияние клеточных мембран 68 , 69 .Белок нуклеокапсида, который также является иммуногенным, меньше S, лишен сайта гликозилирования и индуцирует антитела раньше, чем к S во время инфекции, что делает его привлекательным белком для разработки диагностических тестов 70 . Гомология последовательностей N и S SARS-CoV с другими бетакоронавирусами составляет 33–47 и 29% соответственно, в то время как гомология с альфакоронавирусами ниже (25–29% гомологии с N и 23–25% для S) 70 . SARS-CoV-2 наиболее похож на SARS-CoV, обладая гомологией последовательностей 90% в N и 76% в S, за которыми следует MERS-CoV (48% и 35% соответственно) 71 .Иммуногенность других белков менее изучена. Исследования HCoV-229E 72 и SARS-CoV 73 предполагают, что M действительно имеет иммуногенные эпитопы, несмотря на его относительно небольшой размер, но титры возрастают иногда позже, чем через 21 день после заражения, в то время как ответы на белок E выявлялись редко. . Напротив, другое исследование обнаружило антитела против M у более чем 80% людей ( n = 58) через 10 дней после начала заболевания, в то время как обнаружение анти-N и анти-S увеличилось позже 74 .Авторы предположили, что эти поздние обнаружения являются следствием их процедур очистки антигена, когда белок N может не иметь своей естественной конформации, поскольку фрагменты N были обнаружены раньше.
Исследования естественных и экспериментальных инфекций у людей указывают на перекрестную реактивность в пределах, но минимальную реактивность между эндемичными человеческими альфа- и бета-коронавирусами. У индивидуумов, экспериментально инокулированных HCoV-229E и HCoV-229E-подобным штаммом LP, наблюдалось> 4-кратное повышение нейтрализующих антител как к HCoV-229E, так и к LP, в то время как у лиц, инокулированных HCoV-OC43, не было 75 .В то время как добровольцы, экспериментально инокулированные штаммами, подобными HCoV-229E, были защищены от заражения гомологичным штаммом через 1 год ( n = 6/6; вирус не выделялся, не проявлялись симптомы или не наблюдалось повышение уровня антител), у добровольцев наблюдалось только частичное заражение. защита от гетерологичных штаммов, подобных HCoV-229E ( n = 5/12 защищенных). Повышение популяционного иммунитета к HCoV-229E в популяции было связано с меньшим количеством клинических проявлений заболевания при заражении HCoV-229E-подобными штаммами 9 .Исследования серологических ответов на белки N HCoV указывают на перекрестную реактивность между альфа-HCoV (229E и NL63) и бета-HCoV (OC43 и HKU1), но не между альфа- и бета-HCoV 76,77,78,79 . В соответствии с наблюдениями в исследованиях заражения людей, дети, перенесшие естественную инфекцию HCoV, претерпевают четырехкратную сероконверсию либо в HCoV-OC43, либо в HCoV-229E, но не в обе одновременно 80 . Однако продольное исследование новорожденных показало, что у детей произошла сероконверсия либо к HCoV-NL63, либо к HCoV-229E, но не к обоим, хотя оба вируса являются Alpha-HCoVs 81 .Более позднее исследование новорожденных в возрасте от 0 до 20 месяцев 82 показало асимметричные взаимодействия между Alpha-HCoV и Beta-HCoV: сероконверсия в HCoV-NL63 наблюдалась после HCoV-229E, но недавние сероконверсии HCoV-229E не имели недавней инфекции от HCoV-NL63, предполагая, что HCoV-NL63 обеспечивает по крайней мере краткосрочный защитный иммунитет против HCoV-229E. Точно так же сероконверсия HCoV-HKU1 произошла до HCoV-OC43, но редко после, что позволяет предположить, что HCoV-OC43 защищает от HCoV-HKU1.
Инфекция эндемическими вирусами гепатита C вызывает небольшую перекрестную реактивность с новыми вирусами вируса гепатита C, SARS-CoV и MERS-CoV. Лица, перенесшие естественные инфекции HCoV-OC43 или HCoV-229E, не имели обнаруживаемых антител против SARS-CoV в образцах после острой или выздоравливающей болезни (к белку N 83 по IFA или нейтрализации 45 ). Здоровые люди с антителами к HCoV-229E, HCoV-OC43 и другим эндемичным HCoV редко имели обнаруживаемые антитела, которые связывали инфицированные SARS-CoV клетки или белок SARS-CoV N 78,84,85 .Белки HCoV-OC43 N и SARS-CoV N имеют подмножество сайтов с общей гомологией, что потенциально объясняет низкий уровень ложноположительных результатов для анализов на основе N 86 . У доноров крови в Южном Китае ( n = 152) и Саудовской Аравии ( n = 130) не было обнаруживаемых связывающих (IFA) или нейтрализующих антител ни к MERS-CoV, ни к SARS-CoV 87,88 . Поскольку во время инфекции SARS-CoV дети испытывают менее тяжелое заболевание, чем взрослые, было высказано предположение, что вакцинация детей не-CoV обеспечивает перекрестную защиту от SARS-CoV.Однако связывающие и нейтрализующие антитела и Т-клеточные ответы, индуцированные обычными вакцинациями детей (AMPV, БЦЖ, АКДС, HBV, HIB, JEV, MMRV [MV и RV], OPV, PI, SV и VV (вакцина против ветряной оспы)), действовали. не реагировать перекрестно с SARS-CoV у экспериментально инокулированных мышей 89 .
Новые HCoV могут индуцировать перекрестно-реактивные связывающие антитела с эндемичными и другими возникающими HCoV. У пациентов с SARS часто наблюдается> 4-кратное повышение уровня антител к HCoV-229E, HCoV-NL63 и / или HCoV-OC43 в парных образцах из острой фазы / выздоравливающего ( n = 12/20) 45 .В одном исследовании количество пациентов с SARS, у которых наблюдалось более чем четырехкратное увеличение связывающих антител, было больше к HCoV-OC43 ( n = 10/11), чем к HCoV-229E ( n = 5/11) 84 . У некоторых пациентов с SARS также наблюдался рост антител к белку HCoV-229E и HCoV-OC43 N 84 и HCoV-NL63 76 . Среди пациентов с SARS-CoV ( n = 28) 60% имели определяемые титры IFA к MERS-CoV и 25% имели антитела, нейтрализующие MERS-CoV. В подгруппе с доступными парными образцами произошла сероконверсия в HCoV-OC43, но ограниченная сероконверсия в Alpha-CoV.В том же исследовании у обработчиков животных на рынке дикой природы в Гуанчжоу ( n = 94) с низким уровнем распространенности антител к SARS-CoV (13,8% по данным IFA по измерению антитела, связанного с инфицированными клетками, 4,3% по NT) обнаруживаемые антитела к БВРС-КоВ (2,2% по ИФА) 87 900 14. Последующее исследование показало, что перекрестная реактивность между SARS-CoV и MERS-CoV вряд ли связана со сходством RBD, поскольку моноклональные антитела (mAb), индуцированные к SARS-CoV RBD, не связывают MERS-CoV RBD или нейтрализует БВРС-КоВ даже при высоких концентрациях 90 .MERS-CoV может вызывать меньшую перекрестную реактивность против SARS-CoV. Подгруппа рабочих бойни в Саудовской Аравии (обстановка, рассматриваемая как потенциально высокий риск заражения БВРС-КоВ) имела антитела к БВРС-КоВ, полученные IFA, а также к эндемическим ВГС, но ни у одного из них не было реактивности к белку пика SARS-CoV. У пациентов с БВРС-КоВ наблюдалась перекрестная реактивность низкого уровня с SARS-CoV 88 и в одном исследовании с белком HCoV-HKU1 N 76 . Из-за этой перекрестной реактивности исследователи разработали диагностические тесты с усеченными белками SARS-CoV S, N и M 91,92,93,94 .Исследование с продольным последующим наблюдением предполагает, что титры действительно могут отражать стимуляцию ранее существовавших антител от прошлых инфекций, поскольку авидность антител IgG к HCoV-OC43 и / или HCoV-229E у двух их пациентов с SARS была высокой на раннем этапе и осталась высокая, тогда как активность в отношении SARS-CoV изначально была низкой 24 . См. Рис. 4 для ассоциаций между гомологичными и гетерологичными титрами.
Имеются некоторые доказательства антигенной эволюции в рецептор-связывающем домене возникающих CoV.Изучение штаммов SARS-CoV от зоонозной фазы (пальмовые циветты и летучие мыши) до начала и конца эпидемии SARS показало, что некоторые из них избежали нейтрализации с помощью mAb, нацеленных на спайк RBD SARS-CoV 95,96,97 . Сыворотка мышей BALB / c, иммунизированных полноразмерным S-белком из штаммов циветты, оказалась неэффективной против SARS-CoV человека, и наоборот. 98 . Несмотря на значительные перекрестные реакции между mAb против конформационных эпитопов RBD с множественными мутационными различиями, было показано, что одиночные мутации нарушают нейтрализуемость 99 .Напротив, области нацеливания mAb, критические для слияния и входа в белок S2, являются иммуногенными и могут в целом нейтрализовать штаммы SARS-CoV 65,100 . Недавнее исследование показало снижение связывания mAb от пациентов с SARS с RBD SARS-CoV-2, особенно тех, которые блокируют связывание с рецептором ACE2. Единственное mAb, сильно связанное с белком SARS-CoV-2 RBD, не конкурировало с RBD за связывание с рецептором ACE2, что позволяет предположить, что оно связывается с другим консервативным сайтом на белке 101 .Подобные исследования были проведены для изучения изменений БВРС-КоВ. Были сконструированы пять рекомбинантных белков RBD с мутациями, обнаруженными в штаммах БВРС-КоВ, выделенных у людей (2012–2015 гг.) И верблюдов 102 . Эти RBD сохраняли функциональность и индуцировали мощные нейтрализующие антитела. Когда остатки в их рецептор-связывающих мотивах были мутированы, чтобы избежать нейтрализации, перекрестная реактивность сохранялась, но сродство связывания с DPP-4 (основным рецептором MERS-CoV) было утрачено, что свидетельствует об ограниченном антигенном ускользании для MERS-CoV.Исследование изолятов БВРС-КоВ с отчетливыми аминокислотными различиями в S и других белках репликации обнаружило различия в кинетике репликации, но неясно, были ли они связаны с различиями в S 77 .
Иммунопатогенез
В первоначальном обзоре 44 статьи были идентифицированы как имеющие отношение к иммунопатогенезу. Из них мы обнаружили, что 26 достаточно актуальны для рассмотрения в дополнительной таблице 6, а 16 из них подробно описаны ниже и / или суммированы на рис.5.
Рис. 5: Доказательства, подтверждающие / опровергающие патогенез, связанный с антителами SARS-CoV. Подтверждающие доказательства даны красным цветом, а противоречащие — синим.Более слабые доказательства (предположения в обсуждениях) показаны серым цветом, данные исследований in vitro показаны тонкими линиями, а доказательства, наблюдаемые у людей, показаны жирными линиями. Антитела анти-S1, срабатывающие при инфекции, могут способствовать проникновению в иммунные клетки на более поздних стадиях инфекции, если концентрация низкая. Репликация происходит, но вирус не выпускается.Последующая индукция цитокинов неубедительна, но если они происходят, они связаны с тяжелым заболеванием. Роль антител против S2 и против N подтверждается наблюдениями за связыванием.
Возможно антитело-зависимое усиление или другой иммунопатогенез, опосредованный антителами. Антителозависимое усиление (ADE), при котором уже существующие антитела увеличивают патогенность за счет облегчения проникновения вируса в клетки, давнее гипотетическое объяснение тяжелых инфекций денге, было выдвинуто гипотезой о том, что оно играет роль в патогенезе коронавируса, особенно у пациентов с ранней сероконверсией SARS- КоВ-инфекция 17,29,103 900 14.В поддержку первичной роли уже существующих антител против эндемичных штаммов является наблюдение, что у пожилых пациентов, инфицированных SARS-CoV, по-видимому, раньше вырабатывался иммунный ответ с более высокими титрами, чем у более молодых пациентов. 103 . Авторы другого исследования указали на усиление антител в рамках эпизода однократной инфекции 17 . Вирусная нагрузка в носоглотке увеличивалась в первую неделю и затем снижалась, но у многих пациентов наблюдалось клиническое ухудшение на второй неделе, при этом вирус выделялся с калом и мочой к концу 17,29 .Многие из них проявлялись дополнительными новыми поражениями по мере улучшения исходных поражений. Время появления новых очагов коррелировало с сероконверсией IgG и снижением вирусной нагрузки, предполагая, что патология после 1 недели была вызвана иммунным ответом, а не неконтролируемой репликацией вируса. Другие утверждали, что ADE из-за нейтрализующих антител маловероятна, поскольку лечение SARS-CoV сывороткой выздоравливающей не привело к побочным эффектам 103 .
Иммунопатогенез был обнаружен у коронавируса кошек, вируса инфекционного перитонита кошек (FIPV).Котята, пассивно иммунизированные сывороточными антителами к FIPV, заболели быстрее, чем контрольные животные, не иммунизированные пассивно 104 . Авторы отметили сходство с денге у людей, где младенцы со средними уровнями материнских антител к денге (по сравнению с высокими или низкими уровнями материнских антител) испытывают повышенный риск заболевания 105 . Одно исследование, которое мы обнаружили, касалось этого характерного эндемического вируса гепатита С у младенцев 106 . Они наблюдали самое высокое бремя инфекций нижних дыхательных путей (7.8%) в возрасте 6–23 месяцев (1,5% в возрасте <6 месяцев, практически отсутствует в возрасте 2–5 лет), в то время как бремя инфекций верхних дыхательных путей было близко к однородному 106 . Повышенное бремя болезней после снижения материнского иммунитета до среднего уровня в нижних отделах тракта и отсутствие таких наблюдений в верхних отделах трактов, где не циркулируют антитела, неявно подтверждают возможность ADE у HCoV.
В контролируемых экспериментах in vitro изучалось возможное усиливающее действие антител против инфекций HCoV.Серия исследований Yip et al. продемонстрировали, что опсонизация антител против спайков позволяет SARS-CoV проникать в иммунные клетки, не экспрессирующие ACE2, которые несут Fc-γ-RII (CD32) 107,108 . Хотя репликация наблюдается после проникновения, вирус не выходит и не изменяет экспрессию провоспалительных иммунных медиаторов (CCL2 / MCP-1, CCL3 / MIP-1α, CXCL10 / IP-10 и TNF-α) и лигандов, индуцирующих апоптоз ( FasL) 109 . Это контрастирует с эффектами в исследованиях нечеловеческих приматов, где эндоцитоз в макрофаги стимулировал воспаление, которое, в свою очередь, вызывает тяжелые повреждения легких 110 .Исследование, проведенное другой группой в клеточной линии промоноцитов человека (HL-CZ), которая экспрессирует как ACE2, так и Fc-γ-RII, продемонстрировало повышенную инфекционность и вирус-индуцированный апоптоз, когда сыворотки пациентов против SARS-CoV были добавлены в концентрации 100%. до 2000-кратных разведений, при более высоких концентрациях нейтрализация происходила 111 . После инфицирования экспрессия TNF-α, IL-4 и IL-6 повышалась, в то время как IL-3 и IL-1β появлялись только в следовых количествах. Различие могло быть результатом различий клеточных линий или набора медиаторов, оцениваемых 109 .Что касается областей спайкового белка, которые могут индуцировать антитела с усиливающими эффектами, как анти-S1a, так и анти-S1b mAb продемонстрировали эффекты от легкой до умеренной 111 . Только один конкретный клон анти-S1b показал нейтрализацию. Никакого эффекта не наблюдалось для mAb против N. Имеются ограниченные доказательства того, что эти механизмы являются причиной различий в экспрессии воспалительных генов у пациентов с разной степенью тяжести 112 .
В то время как связь между присутствием антител и усилением тяжести заболевания в результате инфицирования иммунных клеток остается неясной, некоторые подозревают роль аутореактивных реакций в повышении тяжести заболевания.Длительное разрушение ткани может увеличивать представление белков-хозяев Т- или В-клеткам и приводить к адаптивному ответу против собственного, то есть к распространению эпитопа 58 . Повышение уровня антикардиолипиновых антител было зарегистрировано у 33,9% из 62 пациентов с остеонекрозом после SARS, но отсутствие группы сравнения пациентов без остеонекроза после SARS означало, что связь была неубедительной. Антитела IgG к S2, нацеленные на неинфицированные эпителиальные клетки легких (A549), были обнаружены у пациентов с SARS-CoV через 20 дней после появления симптомов 114 , реактивность не наблюдалась в сыворотке крови здоровых людей и пациентов с пневмонией, не инфицированной SARS-CoV.Инактивация комплемента показывала цитотоксический эффект только тогда, когда IgG присутствовал / был неограничен. Присутствие антител против S2 также увеличивало связывание иммунных клеток (PBMC) с клетками A549, обработанными IFN-γ, воспроизводя условия, при которых наблюдался бы цитокиновый шторм. Отдельное исследование продемонстрировало совместную локализацию антител к S2, собранных из сыворотки пациентов с SARS на ≥50 дней после начала лихорадки, с аннексином A2 и иммунопреципитированным аннексином A2 на поверхности клеток A549. Повышенная экспрессия аннексина А2 на поверхности может быть стимулирована IL-6 и IFN-γ, оба цитокина индуцируются SARS-CoV, что, в свою очередь, увеличивает связывание антител против S2 с клеткой.Однако его патогенная роль не исследована. 115 . В качестве альтернативы сходство между вирусными эпитопами и эпитопами хозяина (молекулярная мимикрия) может генерировать перекрестно-реактивные антитела. У мышей 116 и людей 117 есть доказательства наличия антител против N, которые перекрестно реагируют с IL-11, противовоспалительным цитокином, экспрессируемым во многих тканях, включая легкие и костный мозг. Авторы предполагают, что высокие антитела против N, индуцированные относительно рано во время инфекции, могут быть вовлечены в тромбоцитопению и лимфопению, наблюдаемую на ранних стадиях инфекции SARS-CoV 116 .
Серологическая распространенность среди населения
По результатам обзора, 68 статей были классифицированы как содержащие данные о возрасте и серологической распространенности или серо-распространенности, из которых 20 исследований были подтверждены при дальнейшем рассмотрении, а 14 содержали данные оцифровываемые. Возрастной диапазон в исследованиях составлял от 0 до ≥65 лет, а размер выборки исследований варьировался от 69 до 19 974 (82–6400 для исследований эндемичных ВГС). Дополнительная таблица 7 и дополнительные данные 3 содержат подробную информацию об исследованиях.
В отношении эндемичных коронавирусов серотипность резко возрастает в детском возрасте, при этом распространенность серотипов среди взрослых по возрасту практически не меняется.Хотя точная динамика от 6 месяцев до 20 лет варьируется между исследованиями, общая тенденция остается неизменной. На рисунке 6 показаны кривые возрастной серологической распространенности HCoV для шести работ с оцифрованными данными о серологической распространенности по возрасту, при этом панели представляют четыре основных эндемичных штамма , 118, 119, 120, 121, 122, 123 . Тенденции для статей, не показанных на рисунке, в основном совпадают. 78,81,124,125 . Два исследования показывают заметное снижение распространенности серотипа с возрастом старше 40 78 119 .
Рис. 6. Кривые возрастной серологической распространенности эндемичного HCoV.Цвет обозначает исследование, а тип точки обозначает анализ и измеренные антитела. Данные 134 усреднены по двум серологическим исследованиям, проведенным в 1975 и 1976 годах. Точки представляют собой наблюдаемую долю серопозитивных в каждой возрастной группе, а линии — это прогнозируемые кривые возрастно-серологической распространенности, полученные на основе каталитических моделей, подходящих для каждого исследования и штамма в отдельности.
Сила заражения эндемическими штаммами коронавируса высока, а возраст первого заражения низкий, но варьируется в разных исследованиях.Простые каталитические модели, подходящие к оцифрованным данным, предсказывают среднюю общую силу инфекции в исследованиях 0,21 (95% ДИ 0,09, 0,40) среди иммунологически наивных лиц (см. Рис. 6 для подогнанных кривых для каждого исследования и штамма и дополнительную таблицу 8 для оценок). по исследованию и штамму), что соответствует среднему возрасту первого заражения любым штаммом 4,8 года (95% ДИ 2,5, 11,2). В когорте из 25 младенцев, наблюдаемых с момента рождения в среднем в течение 2 лет, ежегодные показатели заболеваемости штаммами составляли от 0.12 до 0,70 81,82 . Серологическое исследование Zhou et al. Измеряло IgG и IgM по отдельности и показало очень разные закономерности для возраста 123 . В то время как распространенность IgG повысилась до высокого уровня к 10 годам и оставалась высокой среди взрослого населения, серотипность IgM снизилась до нуля для всех людей в возрасте 14 лет и старше. Авторы интерпретировали это как доказательство того, что первые инфекции произошли в возрасте до 14 лет для всех штаммов.
Доступные наборы данных по заболеваемости более редки, и закономерности между исследованиями несовместимы. 118,126,127,128 .Во время вспышки HCoV-229E в Текумсе, штат Мичиган, 118 , с возрастом наблюдалась тенденция к увеличению серологической заболеваемости HCoV-OC43, но аналогичный анализ серологической заболеваемости HCoV-OC43 в той же вспышке не показал такого увеличения 126 . Длительное наблюдение за десятью семьями в Сиэтле выявило более низкий уровень сероконверсии среди взрослых по сравнению с детьми 127 . Сравнение когорты людей в возрасте 21–40 лет и возрастной группы ≥65 лет не выявило четких различий в заболеваемости между двумя возрастными группами, измеренными с помощью сероконверсии или ПЦР-подтвержденного респираторного заболевания, связанного с HCoV 128 .Наконец, обсервационные исследования показали доказательства респираторных заболеваний, связанных с коронавирусом, у пожилых людей 129 130 131 и во всех возрастных группах 132 . На дополнительном рис. 6 показаны кривые возрастной заболеваемости для четырех статей с оцифрованными данными о заболеваемости по возрасту.
Быстрый рост серотипов с возрастом, наблюдаемый в литературе, предполагает, что сила инфекции (и, следовательно, пропорция серопозитивных ко всем серотипам в более старшем возрасте) достаточно высока, чтобы исключить значительную частоту заражения коронавирусом среди пожилых людей, если каждый серотип обеспечивает пожизненную полную гомологичность. иммунитет (рис.7, красная линия). С другой стороны, кратковременный полный иммунитет, пожизненный частичный иммунитет и существование нескольких генотипов в пределах одного серотипа с ограниченным перекрестным иммунитетом могут объяснить кривые возраст-серотипность и возраст-заболеваемость, представленные в литературе (рис. 7). ).
Рис. 7: Кривые возраст-серо-заболеваемость по четырем моделям иммунитета к коронавирусу.Каждая кривая отображает возрастную серологичность для одного эндемичного штамма. Четыре гипотетических модели иммунитета к коронавирусу: (1) инфекция дает пожизненный, полный гомологичный иммунитет (красный), (2) инфекция дает полный гомологичный иммунитет на 5 лет, затем возвращается к полной восприимчивости (зеленый), (3) инфекция дает пожизненный гомологичный иммунитет. иммунитет с эффективностью 50% (голубой), и (4) штамм состоит из четырех антигенно различных генотипов, каждый из которых обеспечивает полный гомологичный иммунитет внутри генотипа, но не имеет перекрестной защиты между генотипами (синий).Полосы достоверности представляют собой неопределенность в силе инфекции, оцененной на основе данных о серологической распространенности.
Обзор дал повод для нескольких наблюдений, которые были либо последовательными, либо противоречивыми в разных статьях. Исследования, в которых участвовали дети младше 6 месяцев, выявили потерю материнских антител, что представляет собой предварительную линию защиты для новорожденных детей 81,82,85,125 . В большинстве исследований не было обнаружено заметных различий в тенденциях возрастной серологической распространенности или в общей серологической распространенности по штаммам.Gao et al. 78 обнаружили, что распространенность HCoV-229E и HCoV-HKU1 была значительно ниже, чем распространенность HCoV-OC43 и HCoV-NL63. Кроме того, Chan et al. 122 обнаружил, что распространенность вируса HCoV-HKU1 в Гонконге низкая (21,6% в возрасте 31–40 лет), и заявил, что это ожидалось из-за низких показателей HCoV-HKU1 среди респираторных заболеваний. Наконец, в большинстве исследований измеряли наличие связывающих антител в крови. Из исследований, представленных на рис. 6, только Кавалларо и Монто 118 (красный) измерили серопозитивность с помощью анализа нейтрализации.То, что распространенность серотипов в этом исследовании заметно ниже, может указывать на более низкую распространенность нейтрализующих антител, более низкую чувствительность анализов нейтрализации по сравнению с анализами связывания или отсутствие корреляции между нейтрализующими и связывающими антителами против эндемичных коронавирусов.
Что касается новых коронавирусов, серологические исследования SARS-CoV подтвердили, что частота бессимптомных или субклинических инфекций очень низка. 133 . Бессимптомные и субклинические показатели БВРС-КоВ, как правило, выше, но доступные серологические исследования не позволяют сделать убедительные выводы о возрастных тенденциях.Крупное серологическое исследование, проведенное в Саудовской Аравии, показало, что возраст серопозитивных людей был значительно ниже, чем возраст клинических случаев 134 , в то время как другое, проведенное в нескольких странах Африки и Азии, не выявило тенденции к серологической распространенности с возрастом 135 . Исследования факторов риска у рабочих-верблюдов либо не рассматривали возраст как фактор риска 136,137 , либо не обнаружили связи 138 .
Нарушения походки и равновесия у пожилых людей
1.Невитт MC, Каммингс С.Р., Кидд С, Блэк Д. Факторы риска повторных несинкопальных падений. Перспективное исследование. ЯМА . 1989; 261 (18): 2663–2668 ….
2. Рубинштейн Л.З., Джозефсон KR. Эпидемиология падений и обмороков. Клиника Гериатр Мед . 2002. 18 (2): 141–158.
3. Рубинштейн Л.З., Джозефсон KR. Падения и их профилактика у пожилых людей: о чем свидетельствуют данные? Мед Клин Норт Ам .2006. 90 (5): 807–824.
4. Рубинштейн Л.З., Полномочия CM, MacLean CH. Показатели качества для лечения и предотвращения падений и проблем с мобильностью у уязвимых пожилых людей. Энн Интерн Мед. . 2001. 135 (8 ч. 2): 686–693.
5. Турман Д.Д., Стивенс Дж. А., Rao JK. Параметр практики: оценка пациентов в неврологической практике на предмет риска падений (обзор, основанный на фактах): отчет Подкомитета по стандартам качества Американской академии неврологии. Неврология . 2008. 70 (6): 473–479.
6. Сударский Л. Нарушения походки: распространенность, заболеваемость, этиология. Adv Neurol . 2001; 87111–117.
7. Чу Л.В., Чи я, Чиу А.Ю. Заболеваемость и предикторы падений среди пожилых людей в Китае [опубликованная поправка опубликована в Ann Acad Med Singapore. 2005; 34 (7): 469]. Энн Акад Мед Сингапур . 2005. 34 (1): 60–72.
8. Tinetti ME, Спичли М, Гинтер С.Ф.Факторы риска падений среди пожилых людей, проживающих в сообществе. N Engl J Med . 1988. 319 (26): 1701–1707.
9. Tinetti ME. Клиническая практика. Профилактика падений у пожилых людей. N Engl J Med . 2003. 348 (1): 42–49.
10. Александр Н.Б. Нарушения походки у пожилых людей. Дж. Ам Гериатр Соц . 1996. 44 (4): 434–451.
11. Александр Н.Б. Дифференциальная диагностика нарушений походки у пожилых людей. Клиника Гериатр Мед . 1996. 12 (4): 689–703.
12. Verghese J, LeValley A, Зал CB, Кац MJ, Амвросий А.Ф., Lipton RB. Эпидемиология нарушений походки у пожилых людей, проживающих в сообществе. Дж. Ам Гериатр Соц . 2006. 54 (2): 255–261.
13. Блум Б.Р., Хаан Дж, Лагай AM, ван Бик В, Винтцен AR, Роос РА. Исследование походки пожилых людей старше 88 лет. J Geriatr Psychiatry Neurol . 1992. 5 (2): 78–84.
14. Hough JC, МакГенри депутат, Каммер Л.М. Нарушения походки у пожилых людей. Врач Фам . 1987. 35 (6): 191–196.
15. Сударский Л. Клинический подход к нарушениям походки при старении: обзор. В: Masdeu JC, Sudarsky L, Wolfson L, eds. Расстройства походки при старении: падения и терапевтические стратегии. Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт-Рэйвен; 1997: 147–157.
16. Центры по контролю и профилактике заболеваний.Распространенность и наиболее частые причины инвалидности среди взрослых — США, 2005 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2009. 58 (16): 421–426.
17. Блум Б.Р., Гуссеклоо Дж., Лагай AM, Ремарк Э.Дж., Хаан Дж, Westendorp RG. Идиопатические старческие нарушения походки — признаки субклинического заболевания. Дж. Ам Гериатр Соц . 2000. 48 (9): 1098–1101.
18. Зимний ДА, Патла А.Е., Фрэнк Дж. С., Уолт С.Е.Изменения биомеханической модели ходьбы у здоровых и здоровых пожилых людей. Phys Ther . 1990. 70 (6): 340–347.
19. Эльбле Р.Дж., Томас СС, Хиггинс С, Колливер Дж. Изменения походки пожилых людей в зависимости от шага. Дж. Нейрол . 1991. 238 (1): 1–5.
20. Снайдерс А.Х., ван де Варренбург Б.П., Гилади Н, Блум BR. Неврологические нарушения походки у пожилых людей: клинический подход и классификация. Ланцет Нейрол . 2007. 6 (1): 63–74.
21. Verghese J, Липтон РБ, Зал CB, Кусланский Г, Кац MJ, Бушке Х. Аномалия походки как предиктор деменции, не связанной с болезнью Альцгеймера. N Engl J Med . 2002. 347 (22): 1761–1768.
22. Мойлан К.С., Связующее EF. Падения у пожилых людей: оценка рисков, управление и профилактика. Am J Med . 2007; 120 (6): 493.e1–493.e6.
23.Александр Н.Б., Гольдберг А. Расстройства походки: поиск нескольких причин. Клив Клин Дж. Мед. . 2005; 72 (7): 586, 589–5
–594passim.
24. Лейпциг RM, Камминг Р.Г., Tinetti ME. Наркотики и падения у пожилых людей: систематический обзор и метаанализ: II. Сердечные и обезболивающие. Дж. Ам Гериатр Соц . 1999. 47 (1): 40–50.
25. Лейпциг RM, Камминг Р.Г., Tinetti ME. Наркотики и падения у пожилых людей: систематический обзор и метаанализ: I.Психотропные препараты. Дж. Ам Гериатр Соц . 1999. 47 (1): 30–39.
26. Келли К.Д., Пикетт W, Яннакулиас Н, и другие. Употребление лекарств и падения среди пожилых людей, проживающих в сообществах [опубликованная поправка опубликована в Age Aging. 2004; 33 (1): 91]. Возраст Старение . 2003. 32 (5): 503–509.
27. Ганц Д.А., Бао Й, Шекелле ПГ, Рубинштейн Л.З. Упадет ли мой пациент? ЯМА . 2007. 297 (1): 77–86.
28. Американское гериатрическое общество, Британское гериатрическое общество и Группа американских хирургов-ортопедов по руководству по предотвращению падений для пожилых людей. Дж. Ам Гериатр Соц . 2001. 49 (5): 664–672.
29. Руководство по клинической практике Американского гериатрического общества / Британского гериатрического общества: предотвращение падений у пожилых людей. http://www.medcats.com/FALLS/frameset.htm. По состоянию на 3 июня 2010 г.
30. Chang JT, Ганц Д.А.Показатели качества падений и проблем с подвижностью у уязвимых пожилых людей. Дж. Ам Гериатр Соц . 2007; 55 (приложение 2): S327 – S334.
31. Янкович Я., Натт Дж. Г., Сударский Л. Классификация, диагностика и этиология нарушений походки. Adv Neurol . 2001; 87119–133.
32. Король МБ. Оценка упавшего пожилого человека. В: Masdeu JC, Sudarsky L, Wolfson L, eds. Расстройства походки при старении: падения и терапевтические стратегии. Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт-Рэйвен; 1997: 297–307.
33. Zawora M, Liang TW, Jarra H. Неврологические проблемы у пожилых людей. В: Аренсон С., Басби-Уайтхед Дж., Браммел-Смит К., О’Брайен Дж. Г., Палмер М. Х., Райхель В., ред. Уход за пожилыми людьми Райхеля: клинические аспекты старения. 6-е изд. Нью-Йорк, Нью-Йорк: издательство Кембриджского университета; 2009: 140–170.
34. Холден М.К., Гилл КМ, Magliozzi MR. Оценка походки для пациентов с неврологическими нарушениями. Стандарты оценки результатов. Phys Ther .1986. 66 (10): 1530–1539.
35. Harris MH, Холден МК, Кахалин Л.П., Фитцпатрик Д., Лоу С, Canavan PK. Походка у пожилых людей: обзор литературы с акцентом на достижение благоприятных клинических результатов, часть I. Clin гериатрии . 2008. 16 (7): 33–42.
36. Jørstad EC, Хауэр К, Беккер С; Lamb SE; ProFaNE Group. Измерение психологических результатов падений: систематический обзор. Дж. Ам Гериатр Соц . 2005. 53 (3): 501–510.
37. Матиас С, Наяк США, Исаакс Б. Равновесие у пожилых пациентов: тест «вставал и уходил». Arch Phys Med Rehabil . 1986. 67 (6): 387–389.
38. Подсядло Д, Ричардсон С. «Up & Go» с синхронизацией: тест на базовую функциональную мобильность для ослабленных пожилых людей. Дж. Ам Гериатр Соц . 1991. 39 (2): 142–148.
39. Шамуэй-Кук А, Брауэр С, Вуллакотт М.Прогнозирование вероятности падений среди пожилых людей, проживающих в сообществах, с помощью теста Timed Up & Go. Phys Ther . 2000. 80 (9): 896–903.
40. Линь М.Р., Хван ВЧ, Ху MH, У HD, Ван Ю.В., Хуанг ФК. Психометрические сравнения рассчитанных на время и бега, стойки на одной ноге, функциональной досягаемости и показателей баланса Тинетти у пожилых людей, проживающих в сообществах. Дж. Ам Гериатр Соц . 2004. 52 (8): 1343–1348.
41.Бенсуссан L, Витон Дж. М., Бароцис Н, Деларк А. Оценка пациентов с аномалиями походки в условиях физической и реабилитационной медицины. J Rehabil Med . 2008. 40 (7): 497–507.
42. Perell KL, Нельсон А, Гольдман Р.Л., Лютер С.Л., Прието-Льюис Н, Рубинштейн Л.З. Меры по оценке риска падений: аналитический обзор. Дж. Геронтол А Биол Науки и Медицины . 2001; 56 (12): M761 – M766.
43. Тайсон С.Ф., Коннелл Л.А. Как измерить баланс в клинической практике. Систематический обзор психометрии и клинической применимости показателей активности баланса при неврологических состояниях. Clin Rehabil . 2009. 23 (9): 824–840.
44. Woollacott MH, Shumway-Cook A. Клиническая и исследовательская методология изучения осанки и равновесия. В: Masdeu JC, Sudarsky L, Wolfson L, eds. Расстройства походки при старении: падения и терапевтические стратегии.Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт-Рэйвен; 1997: 107–121.
45. Дункан П.В., Студенски С, Чендлер Дж., Прескотт Б. Функциональный охват: прогностическая достоверность на выборке пожилых мужчин-ветеранов. Дж. Геронтол . 1992; 47 (3): M93 – M98.
46. Чанг Дж. Т., Мортон СК, Рубинштейн Л.З., и другие. Вмешательства для предотвращения падений у пожилых людей: систематический обзор и метаанализ рандомизированных клинических исследований. BMJ . 2004; 328 (7441): 680.
47. Tinetti ME, Бейкер Д.И., Макэвей Дж., и другие. Многофакторное вмешательство для снижения риска падения среди пожилых людей, живущих в сообществе. N Engl J Med . 1994. 331 (13): 821–827.
48. Гиллеспи Л.Д., Гиллеспи WJ, Робертсон MC, Баранина ЮВ, Камминг Р.Г., Rowe BH. Вмешательства для предотвращения падений у пожилых людей. Кокрановская база данных Syst Rev . 2009; (2): CD000340.
49. Гиллеспи Л.Д., Робертсон MC, Гиллеспи WJ, и другие. Вмешательства для предотвращения падений пожилых людей, живущих в сообществе. Кокрановская база данных Syst Rev . 2009; (2): CD007146.
50. Hausdorff JM, Нельсон МЭ, Калитон Д, и другие. Этиология и модификация нестабильности походки у пожилых людей: рандомизированное контролируемое исследование упражнений. J Appl Physiol . 2001. 90 (6): 2117–2129.
51. Энгсберг JR, Лауриссен С, Росс С.А., Холлман Дж. Х., Уокер Д, Wippold FJ II. Изменения спастичности, силы и походки после операции по поводу шейной спондилотической миелопатии: отчет о клиническом случае. Позвоночник (Фила Па, 1976) . 2003; 28 (7): E136 – E139.
52. Girardi FP, Cammisa FP Jr, Хуан Р.С., Парватанени HK, Цайрис П. Улучшение предоперационного опускания стопы после операции на пояснице. J Техника по лечению заболеваний позвоночника . 2002. 15 (6): 490–494.
53. Краусс Дж. К., Фаист М., Шуберт М. и др. Оценка походки при гидроцефалии нормального давления до и после шунтирования. В: Ruzicka E, Hallet M, Jankovic J, eds. Расстройства походки. Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 2001.
54. Miki H, Сугано Н, Аджио К., и другие. Восстановление скорости ходьбы и симметричности движений в суставах таза и нижних конечностей после односторонней ТГА. Дж Биомех . 2004. 37 (4): 443–455.
55. Ouellet D, Моффет Х. Дефицит опорно-двигательного аппарата до и через два месяца после эндопротезирования коленного сустава. Arthritis Rheum . 2002. 47 (5): 484–493.
56. Кенни Р.А., Ричардсон Д.А., Стин Н, Бекстон РС, Шоу ИП, Бонд Дж. Синдром каротидного синуса: изменяемый фактор риска случайных падений у пожилых людей (БЕЗОПАСНЫЙ ПАСЕ). Джам Колл Кардиол . 2001. 38 (5): 1491–1496.
57. Харвуд Р.Х., Фосс Эй Джей, Осборн Ф, Грегсон Р.М., Заман А, Масуд Т. Падения и состояние здоровья пожилых женщин после первой операции по удалению катаракты глаза: рандомизированное контролируемое исследование. Br J Офтальмол . 2005. 89 (1): 53–59.
58. Кэмпбелл А.Дж., Робертсон MC, Ла Гроу С.Дж., и другие. Рандомизированное контролируемое исследование профилактики падений среди людей старше 75 лет с тяжелым нарушением зрения: исследование VIP. BMJ . 2005; 331 (7520): 817.
59. Шамуэй-Кук А, Серебряный ЕСЛИ, Лемье М, Йорк S, Каммингс П, Koepsell TD. Эффективность многофакторного вмешательства на уровне сообщества в отношении факторов риска падений у пожилых людей, проживающих в сообществе: рандомизированное контролируемое исследование. Дж. Геронтол А Биол Науки и Медицины . 2007. 62 (12): 1420–1427.
60. Helbostad JL, Слетволд О, Мо-Нильссен Р. Влияние домашних упражнений и групповых тренировок на функциональные способности домашних пожилых людей с проблемами подвижности и равновесия.Рандомизированное исследование. Старение Clin Exp Res . 2004. 16 (2): 113–121.
61. Шеррингтон К, Уитни Дж. С., Лорд SR, Герберт Р.Д., Камминг Р.Г., Закройте JC. Эффективные упражнения для предотвращения падений: систематический обзор и метаанализ. Дж. Ам Гериатр Соц . 2008. 56 (12): 2234–2243.
62. Шенкман М., Риггер-Крю К. Физическое вмешательство для пожилых пациентов с нарушениями походки. В: Masdeu JC, Sudarsky L, Wolfson L, eds.Расстройства походки при старении: падения и терапевтические стратегии. Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт-Рэйвен; 1997: 327–353.
63. Howe TE, Рочестер L, Джексон А, Банки ПМ, Блэр В.А. Упражнения для улучшения баланса у пожилых людей. Кокрановская база данных Syst Rev . 2007; (4): CD004963.
64. Harris MH, Холден МК, Кахалин Л.П., Фитцпатрик Д., Лоу С, Canavan PK. Походка у пожилых людей: обзор литературы с акцентом на достижение благоприятных клинических результатов, часть II. Клиника гериатрии . 2008. 16 (8): 37–45.
Оценка болезненного глаза
1. Шилдс Т, Sloane PD. Сравнение глазных проблем в практике первичной медико-санитарной помощи и офтальмологии. Фам Мед . 1991; 23 (7): 544–546 ….
2. Нэш Э.А., Марго CE. Схемы обращения в отделение неотложной помощи при заболеваниях глаза и придаточного аппарата глаза. Арочный офтальмол . 1998. 116 (9): 1222–1226.
3. Даргин Ю.М., Левенштейн Р.А.Болезненный глаз. Emerg Med Clin North Am . 2008; 26 (1): 199–216, viii.
4. Азари А.А., Барни Н.П. Конъюнктивит [опубликованное исправление появляется в JAMA. 2014; 311 (1): 95]. ЯМА . 2013. 310 (16): 1721–1729.
5. Национальный институт здравоохранения и передового опыта. Головные боли старше 12 лет. https://www.nice.org.uk/guidance/cg150. По состоянию на 3 мая 2015 г.
6. Weaver-Agostoni J. Кластерная головная боль. Врач Фам .2013. 88 (2): 122–128.
7. Кэй С, Чоудхари А. Кератит, вызванный вирусом простого герпеса. Prog Retin Eye Res . 2006. 25 (4): 355–380.
8. Ли С, Йен MT. Лечение пресептального и орбитального целлюлита. Саудовская Дж. Офтальмол . 2011; 25 (1): 21–29.
9. Катрон Т, Hern HG. Офтальмологический опоясывающий лишай. Вест Дж. Эмерг Мед . 2008. 9 (3): 174–176.
10. Випперман Дж. Л., Dorsch JN.Оценка и лечение ссадин роговицы. Врач Фам . 2013. 87 (2): 114–120.
11. Герстенблит А.Т., Рабинович М.П. Руководство Wills Eye: Диагностика и лечение глазных болезней в офисах и отделениях неотложной помощи. 6-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 2012.
12. Валочник Ю., Шейкл У, Haller-Schober EM. Двадцать лет диагностики акантамебы в Австрии. J Eukaryot Microbiol . 2015; 62 (1): 3–11.
13. Самбурский РП, Фрам N, Коэн EJ. Распространенность аденовирусного конъюнктивита в отделении неотложной помощи офтальмологической больницы Уиллса. Оптометрия . 2007. 78 (5): 236–239.
14. Лоренцо-Моралес Дж., Хан Н.А., Валочник Ю. Обновленная информация о кератите Acanthamoeba: диагностика, патогенез и лечение. Паразиты . 2015; 22: 10.
15. Щиты SR. Управление глазными заболеваниями в первичной медико-санитарной помощи. Часть 3. Когда обращаться к офтальмологу. Постградская медицина . 2000. 108 (5): 99–106.
16. Пила СМ, Газзард G, Фридман Д.С. Вмешательства при закрытоугольной глаукоме. Офтальмология . 2003. 110 (10): 1869–1878.
17. Уколов Д.А., Розенбаум JT, Фостер CS, и другие. Рекомендации по применению иммунодепрессантов у пациентов с воспалительными заболеваниями глаз. Ам Дж. Офтальмол . 2000. 130 (4): 492–513.
18.Смит Дж. М., Браттон Э.М., ДеВитт П., Дэвис Б.В., Хинк Э.М., Durairaj VD. Прогнозирование необходимости хирургического вмешательства при целлюлите орбиты у детей. Ам Дж. Офтальмол . 2014; 158 (2): 387–394.e1.
19. Пула JH, Макдональд CJ. Современные варианты лечения неврита зрительного нерва. Клин офтальмол . 2012; 6: 1211–1223.
20. Уколов Д.А., Мудун А, Данн JP, Марш MJ.Эписклерит и склерит. Ам Дж. Офтальмол . 2000. 130 (4): 469–476.
21. Дарт Дж. К.. Факторы, предрасполагающие к микробному кератиту: значение ношения контактных линз. Br J Офтальмол . 1988. 72 (12): 926–930.
22. Schein OD. Ссадины контактных линз и врач неофтальмолог. Am J Emerg Med . 1993. 11 (6): 606–608.
23. Yaphe J, Pandher KS. Прогностическая ценность теста-карандаша на светобоязнь при серьезной патологии глаз в общей практике. Фам Практ . 2003. 20 (4): 425–427.
24. Beck RW, Trobe JD, Мок П.С., и другие.; Группа изучения неврита зрительного нерва. Профили высокого и низкого риска развития рассеянного склероза в течение 10 лет после неврита зрительного нерва. Арочный офтальмол . 2003. 121 (7): 944–949.
25. Harman LE, Марго CE, Roetzheim RG. Увеит: совместная диагностическая оценка. Врач Фам .2014; 90 (10): 711–716.
26. Керр Н.М., Жуй СС, Иди Э.К., и другие. Диагностическая точность тестов конфронтационного поля зрения. Неврология . 2010. 74 (15): 1184–1190.
27. Хан Ф, Юань Ю.С. Характеристики дефектов поля зрения при первичной закрытоугольной глаукоме [на китайском языке]. Чжунхуа Ян Кэ За Чжи . 2009. 45 (1): 14–20.
28. Keltner JL, Джонсон, Калифорния, Виолончель KE, и другие.Профиль поля зрения при неврите зрительного нерва. Арочный офтальмол . 2010. 128 (3): 330–337.
29. Робинетт Д.А., Kahn JH. Физикальное обследование глаза. Emerg Med Clin North Am . 2008; 26 (1): 1–16, v.
30. Liesegang TJ. Эпидемиология глазного простого герпеса. Естественная история в Рочестере, штат Миннесота, с 1950 по 1982 год. Arch Ophthalmol . 1989. 107 (8): 1160–1165.
31. Шейх С, Ta CN.Оценка и лечение офтальмологического опоясывающего герпеса. Врач Фам . 2002. 66 (9): 1723–1730.
32. Leibowitz HM. Красный глаз. N Engl J Med . 2000. 343 (5): 345–351.
33. Spector RH. Ученики. В: Walker HK, Hall WD, Hurst JW. Клинические методы: история, физикальные и лабораторные исследования. Бостон, Массачусетс: Баттервортс; 1990.
34. Чонг Н.В., Мюррей П.И. Тест с ручным фонариком у пациентов с односторонним красным глазом. Br J Gen Pract . 1993; 43 (371): 259.
35. Блазек П., Дэвис С.Л., Гринберг Б.М., и другие. Объективная характеристика относительного афферентного дефекта зрачка при МС. J Neurol Sci . 2012. 323 (1–2): 193–200.
36. Стэнли Дж. А., Baise GR. Тест с качающимся фонариком для выявления минимальной оптической невропатии. Арочный офтальмол . 1968. 80 (6): 769–771.
37. Harooni H, Гольник К.Ц., Гедди Б, Эггенбергер ER, Lee AG.Диагностические возможности нейровизуализации у пациентов с односторонней глазной или лицевой болью. Банка Офтальмол . 2005. 40 (6): 759–763.
38. Cain W Jr, Сински РМ. Обнаружение подтекания передней камеры с помощью пробы Зейделя. Арочный офтальмол . 1981; 99 (11): 2013.
39. Похрель ПК, Loftus SA. Офтальмологические неотложные состояния [опубликованное исправление появляется в Am Fam Physician. 2008; 77 (7): 920]. Врач Фам . 2007. 76 (6): 829–836.
40. Вальдман К.В., Вальдман С.Д., Вальдман Р.А. Практический подход к глазной боли для неофтальмолога. Управление болью . 2014. 4 (6): 413–426.
41. Fiore DC, Пастернак А.В., Radwan RM. Боль в тихом (не красном) глазу. Врач Фам . 2010. 82 (1): 69–73.
Насколько информативна ваша кинетическая модель ?: использование методов повторной выборки для признания недействительности модели | BMC Systems Biology
Игрушечная модель
Мы провели моделирование при различных экспериментальных уровнях шума.При самом низком уровне шума, который мы тестировали, экспериментальный шум был взят из нормального распределения со стандартным отклонением ( σ шум ) 0,001. На этом уровне стандартного отклонения средний относительный шум во всех 100 различных реализациях данных был ниже 1%. При максимальном уровне шума ( σ шум = 0,05), средний относительный шум при однократной реализации данных может увеличиться до 13%.Средний относительный шум (MRN) — это мера шума в данных, рассчитанная как среднее значение индивидуальных относительных уровней шума для каждого элемента в матрице данных (уравнение 7). В уравнении 7 xijm обозначает значения, генерируемые моделью в соответствии с уравнением 1, тогда как x ij обозначает синтетические данные с добавленным экспериментальным шумом.
MRN = ∑i = 1n∑j = 1m | xijm-xij | xijmn × mn = # временных точекm = # метаболитов
(7)
В таблицах 1 и 2 показаны все решения о признании недействительными, принятые в ходе моделирования.Результаты показывают, что наш сравнительный подход, основанный на SPCA, очень хорошо помогает сделать упрощенные модели недействительными, что указывает на высокую чувствительность метода. Небольшое количество решений о признании недействительными, принятых для истинной модели, связано с высокой специфичностью нашего подхода.
Таблица 1 Все решения о признании недействительными, принятые с помощью перекрестной проверки Таблица 2 Все решения о признании недействительными, принятые с использованием анализа прогнозовПри низком уровне шума (до σ шум = 0.01), разница между уровнями ошибки предсказания истинного ( ODE т ) и упрощенный ( ODE S ) кинетических моделей была очень высокой, примерно на два порядка величины (Рисунок 4). В этих симуляциях SPCA всегда работал лучше, чем ODE . S и хуже ODE т , в перекрестных проверках.На этом уровне прогнозный анализ показал очень похожие результаты с очень высокой чувствительностью и специфичностью.
Рисунок 4Ошибки предсказания при моделировании с очень низким уровнем шума. На рисунке показаны остатки, полученные при моделировании перекрестной проверки при самом низком уровне шума. При очень низких уровнях шума существует явная разница между ошибками предсказания истинной и упрощенной моделей как при перекрестной проверке, так и при анализе прогнозов. На рисунке нанесена логарифмическая ось абсцисс.
При среднем уровне шума ( σ шум = 0,025), разница между уровнями ошибки предсказания ODE т и ODE S стал меньше из-за шумовых помех. На этом этапе реконструированный профиль метаболита по ODE S (зеленая линия на рисунке 5) указывает на разумную модель данных (голубые звезды) с качественной точки зрения.Однако наш количественный анализ показал, что ODE S прогноза оказались хуже, чем у SPCA при перекрестной проверке. Это показало, что прогнозы SPCA можно использовать для признания недействительным ODE . S с очень высокой чувствительностью. Решение о признании недействительным ODE т в большинстве случаев показал специфику метода. Количество реализаций шума, при которых перекрестная проверка SPCA аннулирует ODE т или ODE S можно увидеть в таблице 1 для каждого уровня шума.
Рисунок 5Прогнозы различных моделей при среднем уровне шума — перекрестная проверка. Синие звезды обозначают точки данных, тогда как пурпурные квадраты показывают прогнозы SPCA, когда соответствующие точки данных были исключены как элементы тестового набора. Красные и зеленые линии показывают восстановленные временные профили метаболитов с использованием истинной и упрощенной моделей для различных наборов тестов, соответственно. Увеличительное окно в правом нижнем углу рисунка показывает различия восстановленных временных профилей для разных наборов тестов.Там очень подробно можно увидеть отклонение между линиями одного цвета (полученными с использованием разных наборов тестов, но каждый раз с одним и тем же описанием модели).
До этого уровня шума мы определили оптимальное значение параметра λ как 0,005 путем перекрестной проверки для всех различных реализаций данных. Перекрестная проверка также дала оптимальное количество главных компонентов, равное 4, во всех случаях, покрывая более 99% дисперсии данных. Мы оценили, что оптимальные значения параметров совпадают в разных реализациях шума из-за малого количества шума в данных.Однако, исходя из этого уровня шума, приходилось определять значения параметров SPCA по-разному для каждой реализации шума. Это ясно показало, что наборы данных в 100 различных реализациях шума имели разные характеристики из-за возрастающей разницы в реализации добавленного шума. Разница в параметрах была более очевидной для анализа прогнозов, чем для перекрестной проверки.
При таком уровне шума признание недействительности прогнозированием начало отодвигаться от перекрестных проверок.Очевидно, шум мешал больше, когда последовательные моменты времени в конце временных профилей были удалены из обучающих данных. Это справедливо как для SPCA, так и для кинетического моделирования. Из-за ухудшения прогнозов SPCA, ODE S не мог быть признан недействительным в 14% реализаций шума (см. Таблицу 2). Однако предсказания ODE т также ухудшился, что привело к неправильному решению о признании недействительным в 17% реализаций.Прогнозы примерного моделирования для этого уровня шума можно увидеть на рисунке 6.
Рисунок 6Прогнозы по разным моделям при среднем уровне шума — Анализ прогнозов. Цветовая кодировка этого рисунка соответствует цветовой кодировке на рисунке 5. В подходе прогнозного анализа окно данных, которое состояло из значительного количества последовательных временных точек, было исключено в качестве тестовых наборов для каждого метаболита. На рисунке показаны прогнозы SPCA с пурпурными квадратами, которые лучше, чем ODE . S и хуже чем ODE т .
При высоких уровнях шума ( σ шум = 0,05), ODE т начал терять свою предсказательную силу по сравнению с SPCA в 14% реализаций (см. Таблицу 1). Это могло произойти из-за неэффективной оценки параметров модели из-за возможных локальных минимумов при оптимизации. Чтобы проверить это, оптимизация была повторена в проблемных случаях с несколькими отправными точками.Это показало, что проблема возникла не из-за неоптимальных параметров, а из-за того, что данные были слишком искажены, чтобы их можно было хорошо объяснить даже с помощью ODE т (рисунок 7). Однако по-прежнему в 75% реализаций прогнозы SPCA опровергают ODE S успешно. При таком уровне шума на вывод оптимальных параметров SPCA в перекрестных проверках также начал влиять шум.Значение параметра сглаживания λ и количество ПК, определенных перекрестной проверкой с использованием других шаблонов набора тестов, не всегда были оптимальными. Вот почему мы приняли подход поиска по сетке для этого уровня шума, в котором мы варьировали параметр λ в небольшом диапазоне вокруг значения, определенного перекрестной проверкой. Если мы сможем найти более точные прогнозы SPCA, чем рассматриваемая модель, мы сможем сделать вывод, что можем сделать эту модель недействительной. Здесь мы должны подчеркнуть, что во время поиска по сетке в небольшой окрестности оцененного λ прогнозы SPCA изменились очень мало.Это показало, что ошибка предсказания от SPCA была очень стабильной. Поскольку мы используем его в качестве порога для признания моделей недействительными, очень важно продемонстрировать устойчивость к небольшим изменениям параметров. Общие результаты нашего исследования с использованием игрушечной модели показывают, что прогнозы SPCA в рамках традиционной стратифицированной структуры перекрестной проверки очень эффективны. а также пороговую меру, которая может использоваться для признания недействительными слишком простых моделей. Он отвечает основным критериям отсутствия контроля и дает хорошее описание данных.Даже при очень высоком уровне шума (рис. 7) это может служить недействительной мерой. Прогнозы SPCA в рамках прогнозирования также хорошо подходят для целей признания недействительными. Однако он хуже работает при высоком уровне шума. С другой стороны, мы думаем, что для многих разработчиков кинетических моделей прогнозирование кажется более интуитивным и биологически значимым. Поэтому очень важно включить его в наше исследование.
Рисунок 7Прогнозы разных моделей при очень высоком уровне шума. Цветовая кодировка этого рисунка соответствует цветовой кодировке на рисунке 5. При таком уровне шума данные кажутся сильно ухудшенными из-за шума, особенно для метаболитов с более низкими диапазонами концентраций, поскольку добавленный шум является однородным.
Уровень шума влияет на правдоподобие упрощающих приближений модели:
В качестве небольшой демонстрации конкретного исследовательского вопроса, для которого может быть использован наш подход, мы исследовали правдоподобность упрощающих приближений модели в кинетическом моделировании.
Мы использовали умеренное значение (0,33) для первой постоянной Михаэлиса ( км 1 ) при генерации данных. Его значение находилось в пределах диапазона концентрации субстрата ([ S ] ∈ [0,2,1]). Если бы она была намного выше, чем концентрация субстрата, членом концентрации субстрата в знаменателе уравнения первой скорости (см. Уравнение 1) можно было бы пренебречь. Следовательно, упрощение модели от ODE т С по ODE S мог быть выполнен с очень низкой потерей информации.Это приближение широко используется во многих исследованиях по подгонке моделей, чтобы оправдать упрощение кинетики Михаэлиса-Ментен до линейной кинетики, которая помогает уменьшить количество параметров в модели. Однако диапазоны значений параметров, в которых это приближение будет правдоподобно, никогда не ясны.
Используя наш подход к признанию недействительности на основе SPCA, мы могли бы исследовать, как решения о признании недействительности изменились для упрощенной модели по отношению к значению константы Михаэлиса.Это помогло нам оценить правдоподобность аппроксимации на основе степени поддержки имеющихся данных. Мы также могли наблюдать, как эта оценка стала затруднительной из-за увеличения шума в данных. Для этого мы использовали три разных км 1 значений в генерации данных. Мы провели моделирование с уровнями шума между σ шум = 0,01 и σ шум = 0.04.
Мы смогли увидеть ожидаемую связь между значением постоянной Михаэлиса и правдоподобием модели, упрощающей аппроксимацию, используя наш подход. Когда константа Михаэлиса составляла 0,33, что находится в пределах диапазона концентрации субстрата, упрощающее приближение никогда не поддерживалось данными до тех пор, пока в данных не было большого количества шума (см. Таблицу 3). Однако, когда его значение было увеличено почти в 9 раз, что значительно превышает диапазон концентраций субстрата, во всех реализациях, данные подтвердили упрощающее приближение.
Таблица 3 Количество случаев допустимости упрощения моделиИзменение точности оценки правдоподобия оказалось еще более важным наблюдением. Таблица 3 показывает, что при низких уровнях шума, когда константа Михаэлиса была лишь немного выше диапазона концентрации субстрата на уровне 1,4, в примерно 40 реализациях ODE S не признана недействительной.Это означает, что упрощение поддерживалось почти в половине реализаций. Количество реализаций, при которых ODE S не может быть признан недействительным, может увеличиться до 82, когда измерения были более ошибочными при σ шум = 0,04 (средний относительный шум ≈ 8%). Это ясно показывает, что шум является важным фактором, мешающим правдоподобию упрощения модели.При низком уровне шума легче выделить правильный кинетический механизм из остальных более простых кандидатов. Когда в данных присутствует более высокий уровень шума, обнаружение худших прогнозов с помощью более простых механизмов становится более трудным из-за шума. Модели, которые на самом деле слишком просты для объяснения механистического поведения, могут ошибочно рассматриваться как правдоподобные кандидаты, когда точность измерений в экспериментах низкая.
Производственная модель эйкозаноидов
Данные, относящиеся к исследуемой биологической системе, представляют собой данные о концентрации во временном ряду (0,0.5,1,2,4,8,12,24 часа) 8 метаболитов (арахидоновая кислота, 11-HETE, PGE2, PGF2a, PGD2, PGJ2, dPGD2, dPGJ2) из 3 различных экспериментов с 3 техническими повторами (9 повторов в total) в ответ на обработку клеток макрофагов человека KDO 2 -lipidA (аналог LPS) [2]. Модель, описывающая систему, включала 22 параметра скорости реакции первого порядка. Топология пути показана на рисунке 8.
Рисунок 8Топология сигнального и метаболического пути продукции эйкозаноидов у человека. Известная топология пути была упрощена Gupta et al. [2] на основании данных о концентрации метаболитов в их экспериментах. Прямоугольники показывают метаболиты, а сплошные стрелки указывают вовлеченные метаболические преобразования. Эллипсы с пунктирными границами показывают ферменты, катализирующие метаболические превращения между двумя соседними метаболитами на графике. Пунктирными линиями обозначено влияние ферментов и молекул на активность ферментов.
В расчетах мы использовали среднее значение для всех повторов. Однако повторения данных позволили нам оценить уровень шума, и мы рассчитали средний относительный шум (MRN) в данных как 8%. Этот уровень шума в данных соответствовал среднему и высокому уровню шума, который мы рассмотрели в нашем исследовании моделирования. Основываясь на результатах, которых мы достигли в нашем исследовании моделирования, мы могли ожидать высокой чувствительности и специфичности нашего подхода в этом диапазоне шума.
Взвешенная целевая функция была необходима в кинетическом моделировании, чтобы преодолеть риск преобладания метаболитов с более высокими концентрациями.Весовая матрица W , которую мы использовали, включала обратную величину максимальной концентрации соответствующего метаболита во все временные точки. Уравнение 8 показывает элементы этой весовой матрицы W для элементов обучающего набора. Для тестовых элементов записи были равны 0, как и в случае расчетов для смоделированных данных.
В SPCA мы предварительно обработали данные в соответствии с подходом кинетического моделирования. Поэтому мы сначала масштабировали каждое значение концентрации в матрице данных по максимальной концентрации соответствующего метаболита во все моменты времени и проводили SPCA на этой масштабированной матрице данных.Настоятельно рекомендуется масштабировать данные до любого типа приложения PCA, если порядок значений данных существенно меняется между столбцами, поскольку это позволит более справедливо распределить нагрузки переменных в наиболее важных основных компонентах. Затем параметр сглаживания применяется более равномерно для каждого метаболита, и мы можем добиться лучшего сглаживания всех временных профилей. Мы использовали схему 8-кратной диагональной перекрестной проверки с 5 повторениями. Первый набор тестов включал последовательные моменты времени для последовательных метаболитов, как показано на рисунке 2.Остальные 4 набора тестов включали временные точки с увеличивающимися интервалами для разных метаболитов. С помощью этого подхода мы могли достичь очень разнообразных наборов тестов, и все точки данных, кроме первой и последней временных точек каждого метаболита, были включены в набор тестов пять раз. Мы также взвешивали полученные остатки по максимальной концентрации перед суммированием до окончательного значения и усреднением по количеству повторений.
Оптимальный λ и необходимое количество основных компонентов были оценены с помощью 12-кратной стратифицированной схемы перекрестной проверки с 10 повторениями.Мы нашли оптимальное количество компьютеров, равное 3, и значение λ между 5 и 25. После поиска по сетке между этими лямбда-значениями мы достигли конечных остатков прогноза в SPCA как 6% от суммы квадратов взвешенных значений. матрица данных, выше, чем остатки прогнозов при кинетическом моделировании, которые составили всего 3%. Эти прогнозы можно увидеть на рисунке 9. Это показало, что модель, предложенная для пути продукции эйкозаноидов, не может быть признана недействительной при использовании имеющихся данных.Несмотря на простоту кинетики ферментативных реакций, он оказался компетентным в объяснении данных.
Рисунок 9Прогнозы пути продукции эйкозаноидов. Сплошные красные линии показывают профили метаболитов, построенные для 8 метаболитов с помощью рассматриваемой кинетической модели, когда использовались разные наборы тестов. Голубые звезды показывают среднее значение всех 9 повторов данных в каждый момент времени, тогда как пурпурные квадраты обозначают прогнозы SPCA для каждой точки данных, когда они были исключены из расчетов в качестве элементов тестового набора.Существует 5 прогнозов SPCA для каждой внутренней временной точки, потому что они были включены 5 раз в разные наборы тестов.
Модель передачи сигналов HOG в дрожжах
Путь передачи сигналов с высокой осмолярностью глицерина в дрожжах является хорошо изученной системой, поскольку она рассматривается как модельная система для изучения принципов передачи сигналов в эукариотических клетках. Структура каскада фосфорилирования, начинающегося с двух дублирующих осмосенсоров (Sho1p и Sln1p) и ведущего к транскрипционной регуляции продукции глицерина для осмотического баланса, в целом согласована.Тем не менее, все еще существуют конкурирующие гипотезы, особенно относительно переходных отношений обратной связи, задействованных в каскаде. Они включают, но не ограничиваются этим, посттрансляционную регуляцию продукции глицерина, фосфорилирование Fps1p и фосфорилирование Sho1p с помощью Hog1p. Шабер с соавторами провели всестороннее исследование, в котором сравнили 192 различных модели [26]. Здесь мы использовали их наилучшую аппроксимирующую модель с инвентарным номером MODEL120
01 в базе данных Biomodels [5]. Модель состояла из 15 видов и 20 свободных параметров.Для кинетики реакции в модели использовалось 10 различных вариаций кинетики массового действия с ингибиторами или активаторами. Объем также был включен в модель как переменная, значение которой изменяется во времени. Взаимодействия в модели можно увидеть на рисунке 10.
Рисунок 10Топология сигнального пути HOG у дрожжей. Эта топология тракта была предложена в качестве наилучшей аппроксимирующей топологии модели в [26]. Мы использовали эту модель как нашу настоящую модель ODE T для генерации данных в нашем моделировании сигнального пути HOG.Черные линии с маленькими кончиками стрелок показывают переход между различными видами в модели, такими как производство, деградация или сложное образование. Черные линии с кончиками кружков изображают процесс фосфорилирования киназами. Линии с открытыми треугольными кончиками показывают активацию регуляторных взаимодействий, а линии с тупыми концами — деактивирующие регуляторные взаимодействия. Двойная стрелка красного цвета обозначает посттрансляционную регуляцию продукции глицерина активным фосфорилированным белком Hog1.Мы удалили это нормативное взаимодействие в нашей упрощенной модели ODE . S .
Синтетические данные
Мы использовали модель, изображенную на рисунке 10, для генерации данных с использованием оптимальных значений параметров, определенных в [26]. Синтетические данные состояли из временных профилей 4 различных видов, измеренных после двух различных осмотических шоков при 0,4 и 0,5 М. NaCl в клетках дикого типа. Виды представляли собой фосфорилированный Hog1p, глицерин, Hog1-зависимый белок (в основном Gpd1p) и связанную мРНК.Мы установили количество точек измерения на 43, что охватывает динамическую часть профилей между ударом и установившимся состоянием примерно через час. После генерации модельных значений мы добавили неоднородный шум к данным. Шум был взят из стандартного нормального распределения с двумя различными значениями стандартного отклонения и умножен на значение концентрации вида в тот момент времени. Стандартное отклонение составляло 0,01 и 0,2 для низкого и высокого уровней шума соответственно.Мы провели кинетическое моделирование на реальной модели, ODE . т , который мы использовали для генерации данных и упрощенную модель ODE S , в котором отсутствует посттрансляционная регуляция продукции глицерина фосфорилированным Hog1p (см. Фиг. 10). Во время как кинетического моделирования, так и SPCA мы использовали матрицу весов, которая нормализует разницу между данными и прогнозами модели на среднее значение концентраций видов во все временные точки.Взвешивание служит целям, которые мы объяснили в предыдущем разделе.
В этом разделе мы использовали подход прогнозного анализа. В каждом прогоне мы не учитывали примерно 30% последних временных точек каждого вида в качестве тестовой выборки. Для определения оптимальных параметров SPCA мы следовали подходу поиска по сетке и обнаружили, что двух основных компонентов достаточно с умеренным штрафом за сглаживание с λ = 1. В таблице 4 мы указываем количество решений о признании недействительности, принятых для двух моделей. и Рисунок 11 показывает кинетическую модель и прогнозы SPCA для этого набора данных.Наши результаты в этом разделе еще раз подтвердили, что SPCA может хорошо предсказывать, даже когда не учитывается примерно треть данных для одного вида. Это особенно заметно на 4 верхних графиках на Рисунке 11, где предсказания не только для устойчивой, но и для динамической части профиля хороши. Даже при таком очень высоком уровне шума (см. Рисунок 11) прогнозы SPCA в анализе прогнозов могут служить в качестве недействительной меры, поскольку ODE S может быть признан недействительным во всех реализациях шума.
Таблица 4 Все решения о признании недействительными, принятые для моделей путей HOG Рисунок 11Прогнозы с использованием синтетических данных о сигнальном пути HOG. На этом рисунке голубые звезды обозначают синтетические данные, тогда как пурпурные квадраты обозначают прогнозы SPCA, когда соответствующие точки данных не учитывались в качестве контрольных точек. Сплошные красные и зеленые линии показывают временные профили, предсказанные прибором ODE . т и ODE S соответственно.Верхние 4 подзаголовка относятся к шоковому эксперименту с 0,4 М NaCl, а нижние 4 подзаголовка относятся к шоковому эксперименту с 0,5 М NaCl. Глицерин, Hog1-зависимый белок (в основном Gpd1p) и количества мРНК (в мкм моль) даны в абсолютной шкале, тогда как мы использовали нормализованные фосфорилированные значения Hog1p. Значения Hog1p были нормализованы до их максимального значения, измеренного в соответствующем эксперименте.
Реальные данные
Мы использовали часть экспериментальных данных из [26] и [27], чтобы поставить под сомнение лучшую модель передачи сигналов HOG, описанную в [26].Реальные данные включают 4 разных вида. Первым видом был фосфорилированный Hog1p, значения концентрации которого были нормализованы по его максимальному значению концентрации в клетках дикого типа в том же эксперименте с осмотическим шоком. Его измеряли для мутантов с делецией Sho1 и Sln1 при 6 различных уровнях осмотического шока. Другими видами были глицерин, белок и связанная с ним мРНК, измеренные в клетках дикого типа после обработки 0,5 М. NaCl. Концентрации этих видов также были нормализованы по их соответствующей максимальной концентрации на протяжении их временных профилей.Мы использовали только динамическую часть временных профилей, которые начинаются после осмотического шока. Некоторые внутренние временные точки отсутствовали в исходных данных, поэтому мы интерполировали между существующими точками данных, чтобы получить полную матрицу данных из 13 временных точек и 15 столбцов. Нам нужна была полная матрица данных, потому что вычисление остатков прогноза для сравнения двух подходов является очень важным шагом в нашем анализе, и для этой цели нам нужно знать реальные значения концентраций в точках данных, которые мы не учитываем. как тестовые наборы.Поэтому мы вменяли недостающие значения до моделирования SPCA и ODE путем интерполяции. В общей сложности более половины временных точек были рассчитаны путем интерполяции для Hog1-зависимых белков (в основном Gpd1p) и глицерина. Мы подвергли сомнению две разные модели, как и в случае синтетических данных. В упрощенной модели отсутствовала посттрансляционная модификация продукции глицерина с помощью Hog1p.
Мы использовали прогнозный анализ, в котором мы исключили последние 3 временных точки из каждого столбца матрицы данных в каждом прогоне.SPCA на этой матрице данных с 9 ПК и λ = 8,10 6 привел к очень хорошему представлению набора данных. Ошибка прогнозирования, полученная с помощью SPCA, составляет 0,6% от суммы квадратов всей матрицы данных. Это значение было ниже остатков, полученных при кинетическом моделировании с использованием полной модели и упрощенной модели, и составляло 0,9% и 1,5% от суммы квадратов всех данных. Эти прогнозы можно увидеть на Рисунке 12.
Рисунок 12Прогнозы с использованием реальных данных о сигнальном пути HOG. На этом рисунке голубые звезды обозначают синтетические данные, тогда как пурпурные квадраты обозначают прогнозы SPCA, когда соответствующие точки данных не учитывались в качестве контрольных точек. Сплошные красные и зеленые линии показывают временные профили, предсказанные полной и упрощенной моделями соответственно. Верхние 6 подзаголовков принадлежат фосфорилированному Hog1p в мутанте с делецией Sln1 после шока 0,1, 0,2, 0,4, 0,6, 0,07 и 0,8 М. NaCl соответственно. Следующие 6 подзаголовков принадлежат тому же виду у мутанта с делецией Sho1 после тех же осмотических шоков.Последние 3 субпрограммы показывают нормированные значения концентрации мРНК, белка и глицерина.
Результаты показали нам, что рассматриваемая модель не оказалась достаточной для объяснения реальных данных из [26] и [27], которые мы использовали в нашем исследовании. Однако здесь мы использовали только часть имеющихся данных. Кроме того, перед расчетами нам пришлось вменять многие пропущенные значения, как упоминалось выше в этом разделе. Причина этого в том, что мы предпочли использовать минимальный объем данных, достаточный для параметризации модели ODE.Поэтому результаты, которые мы здесь выделяем, следует рассматривать как более реалистичную демонстрацию нашего подхода, а не как получение строгих биологических выводов.
Наука о поверхности: где баскетбол лучше всего отскакивает?
Принесите науку домойФизическая задача от приятелей науки
Реклама Ключевые концепции
Энергия
Гравитация
Физика
Виды спорта
Введение
Игра в баскетбол может быть тяжелой работой.Игроки должны не только бегать по площадке, но и просто вести баскетбольный мяч — это тоже требует серьезных усилий. Вы когда-нибудь задумывались, почему это так? Проблема связана с тем, как баскетбол отскакивает. Когда мяч ударяется о площадку, его отскок фактически теряет импульс, передавая часть своей энергии в другую форму. Это означает, что для того, чтобы мяч подпрыгивал на одной и той же высоте, игроки должны постоянно вкладывать энергию в мяч при каждом отскоке. В этом упражнении вы узнаете, насколько высоко баскетбольный мяч отскакивает от разных поверхностей по сравнению с высотой, с которой он был сброшен.Какая поверхность позволяет баскетбольному мячу отскакивать сильнее всего? Возьмите баскетбольный мяч и попробуйте это занятие, чтобы узнать!
Фон
Игра в баскетбол может быть отличным упражнением, и одна из частей этой тренировки заключается в простом ведении мяча. Почему это? Когда баскетбольный мяч ударяется о землю (и когда он летит по воздуху), он фактически преобразует часть своей энергии в другую форму. Если игроки не вернут в мяч достаточно энергии, они не смогут эффективно вести мяч.
Когда баскетбольный мяч отскакивает, он имеет два разных типа энергии: кинетическую и потенциальную. Кинетическая энергия — это энергия, которую объект получает из-за своего движения. Потенциальная энергия — это то, что хранится в объекте — его потенциал движения — например, из-за его высоты над землей. Например, когда вы держите баскетбольный мяч на уровне талии, он обладает некоторой потенциальной энергией. Если вы уроните баскетбольный мяч, сила тяжести тянет его вниз, и когда мяч падает, его потенциальная энергия преобразуется в кинетическую.Когда баскетбольный мяч ударяется о пол площадки, часть кинетической энергии преобразуется в звук или тепло, часть ее на короткое время меняет форму мяча (слегка сглаживая его), а часть поглощается поверхностью пола.
Материалы
- По крайней мере, две разные поверхности, по которым баскетбольный мяч будет отскакивать, по крайней мере, с одной твердой поверхностью и одной мягкой поверхностью (например, вы можете использовать ковер, бетон, траву, линолеум и баскетбольную площадку. Поверхность должна быть плоской, а затем к стене или другой большой перпендикулярной поверхности.)
- Рулетка или мерка
- Малярный скотч или малярный скотч
- Баскетбол
- Помощник
- Видеокамера и доступ к компьютеру или большому экрану для просмотра записанного видео (необязательно)
Подготовка
- Подготовьте стены или другие вертикальные поверхности рядом с типами пола, которые вы хотите протестировать, чтобы вы могли оценить высоту отскока баскетбольного мяча. Для этого используйте рулетку или мерку вместе с малярной или малярной лентой, чтобы отметить каждые восемь дюймов, начиная с того места, где стена встречается с полом и до 40 дюймов в высоту на стене.У вас должно получиться по пять отметок ленты на каждой стене.
- Если вы используете видеокамеру, попросите добровольца настроить ее так, чтобы были видны все отмеченные размеры стен и пола. Когда вы будете готовы испытать баскетбольный мяч на поверхности, попросите добровольца включить видеокамеру.
- Если вы не пользуетесь видеокамерой, попросите добровольца подготовиться посмотреть, как вы роняете баскетбольный мяч, чтобы примерно оценить, насколько высоко он подпрыгивает после первого удара о землю.
Процедура
- Удерживайте баскетбольный мяч так, чтобы его нижняя часть совпала с верхним краем самой высокой отметки ленты, которую вы сделали.
- Брось мяч. (Не нажимайте на нее.)
- Позвольте баскетбольному мячу отскочить вверх, а затем второй раз удариться о землю, прежде чем поймать его руками (затем прекратите запись, если вы это делали). Насколько высоко, по словам вашего добровольца, баскетбольный мяч отскочил после удара о землю в первый раз ?
- Повторите это, бросив баскетбольный мяч на ту же поверхность еще несколько раз, чтобы получить хорошее представление о том, насколько высоко он отскакивает при падении с определенной высоты.
- Повторите весь этот процесс с другими поверхностями, которые вы хотите протестировать. Насколько высоко баскетбольный мяч отскакивает от другой поверхности по сравнению с первой, которую вы тестировали? Как вы думаете, почему это так?
- Совет: Если вы тестируете поверхность, которая имеет совершенно другую температуру (например, бетон на улице в холодный день), вам нужно провести тестирование быстро, чтобы мяч не слишком сильно менял температуру. Изменение температуры мяча также может повлиять на его отскок.
- Если вы снимали на видео отскоки баскетбольного мяча, посмотрите видео, чтобы попытаться более точно оценить высоту отскока баскетбольного мяча на различных поверхностях.
- Экстра: Попытайтесь количественно оценить ваши результаты от этой деятельности. Для этого вам нужно будет записывать на видео свои попытки отскока и внимательно смотреть видео на большом экране, чтобы определить точную высоту баскетбольного мяча до его падения и самую высокую точку его первого отскока. Вы даже можете построить график своих результатов. Насколько точно баскетбольный мяч отскакивает от разных поверхностей?
- Extra: Баскетбольный мяч теряет кинетическую энергию, передавая ее в другие формы, когда мяч отскакивает. Но сколько отскоков может сделать баскетбольный мяч, прежде чем он потеряет всю свою кинетическую энергию и перестанет подпрыгивать? И как это изменится, если вы измените некоторые факторы, такие как тип поверхности, по которой мяч отскакивает, или высота падения? Проведите эксперимент, чтобы выяснить, сколько прыжков может сделать баскетбольный мяч и как различные факторы влияют на это количество, а затем попробуйте его!
Наблюдения и результаты
Неужели баскетбольный мяч отскакивал на более твердом покрытии намного выше, чем на более мягком?
Одним из факторов, который может повлиять на столкновение баскетбольного мяча с землей, является тип поверхности, с которой мяч сталкивается.Когда баскетбольный мяч отскакивает от поверхности, часть его энергии поглощается этой поверхностью. Некоторые поверхности поглощают больше энергии, чем другие. (Количество поглощенной энергии определяет, сколько энергии игрок должен вложить обратно в мяч, чтобы он продолжал подпрыгивать.) Твердая поверхность, такая как бетон, поглощает меньше энергии по сравнению с мягкой поверхностью, такой как пол с ковровым покрытием. Чем больше энергии поглощается поверхностью, тем меньше остается у мяча, чтобы он отскочил. Вот почему вы должны были видеть, что, когда вы отскакивали от баскетбольного мяча по относительно твердой поверхности, он отскакивал выше (он терял меньше энергии) по сравнению с тем, когда он отскакивал от более мягкой поверхности (где он терял больше энергии).Например, в зависимости от типа баскетбольного мяча и поверхности, вы могли видеть, как мяч отскакивал примерно 15 дюймов на ковре и примерно на 25 дюймов на бетоне.
Больше для изучения
Физика ведения баскетбольного мяча, из физики
Упругие и неупругие столкновения, из HyperPhysics, Государственный университет Джорджии
Развлечения, научные занятия для вас и вашей семьи, из Science Buddies
Прыгающие баскетбольные мячи: сколько энергии уходит на дриблинг Взять ?, из Science Buddies
Эта деятельность предоставлена вам в сотрудничестве с Science Buddies
ОБ АВТОРЕ (-И)
Последние статьи от Science Buddies
Прочтите следующее
Информационный бюллетень
Станьте умнее.Подпишитесь на нашу новостную е-мэйл рассылку.
Поддержка научной журналистики
Откройте для себя науку, меняющую мир. Изучите наш цифровой архив 1845 года, содержащий статьи более 150 лауреатов Нобелевской премии.
Подпишитесь сейчас!Дискинетический церебральный паралич (для родителей)
Что такое дискинетический церебральный паралич?
Детский церебральный паралич (ДЦП) влияет на движение и контроль мышц. Люди с церебральным параличом страдают им на всю жизнь.
Дискинетический CP (также называемый атетоидным CP ) — это один из типов церебрального паралича.Дети с дискинетическим (дисс-ких-НЕТ-ик) ЦП имеют проблемы с контролем движения мышц. У них есть скручивающие, резкие движения.
Другие типы церебрального паралича могут приводить к ригидности мышц (спастический церебральный паралич) или проблемам с равновесием и ходьбой (атаксический церебральный паралич). У некоторых детей бывает более одного вида КП, также называемого «КП смешанного типа». А иногда тип ДЦП у ребенка может со временем измениться.
Что вызывает церебральный паралич?
Считается, что причиной церебрального паралича является черепно-мозговая травма или проблема.При дискинетическом ХП травма или проблема находится в области мозга, называемой базальными ганглиями . Базальные ганглии отвечают за передачу сообщений о движении от мозга к мышцам.
Ребенок может родиться с ДЦП или развиться позже. Травма головного мозга или проблема не усугубляются, но у человека с ХП со временем могут быть другие потребности.
Церебральный паралич может быть вызван:
- инфекции или другие медицинские проблемы во время беременности
- инсульт в утробе матери или после рождения
- генетические нарушения
- проблема при родах
- нелеченная желтуха (пожелтение кожи или белков глаз)
- трясутся как младенец (синдром тряски младенца)
- черепно-мозговая травма в раннем детстве
Недоношенные дети (рано родившиеся дети) подвержены более высокому риску ХП, чем доношенные дети.То же самое можно сказать о младенцах с низкой массой тела при рождении (даже если они были доношенными) и о многоплодных родах, таких как двойня и тройня.
Каковы признаки и симптомы дискинетического церебрального паралича?
Дети с дискинетическим церебральным параличом не могут заставить свои мышцы делать то, что они хотят. Когда они пытаются заставить свои мышцы двигаться определенным образом, происходят другие движения, например:
- дистония: скручивающие и повторяющиеся движения, которые могут быть болезненными
- атетоз: медленные, корчащиеся движения
- хорея: нерегулярные, резкие движения
Дети со всеми типами ДЦП могут иметь проблемы со зрением, слухом, речью, едой, поведением и обучением.У некоторых детей бывают судороги.
Как диагностируется дискинетический церебральный паралич?
У большинства детей дискинетический церебральный паралич диагностируется в первые 2 года жизни. Медицинские работники ищут признаки ХП, если ребенок рождается рано или у него есть другие проблемы со здоровьем, связанные с ХП.
Ни один тест не может диагностировать дискинетический ХП. Итак, медицинские работники смотрят на многие вещи, в том числе на ребенка:
Тестирование может включать:
Как лечится дискинетический церебральный паралич?
Нет лекарства от церебрального паралича.Но ресурсы и методы лечения могут помочь детям вырасти и раскрыть свой максимальный потенциал. В план лечения может входить:
- физиотерапия, трудотерапия и логопед
- ортезы для ног, ходунки и / или инвалидное кресло
- лекарство от боли в мышцах, скованности или нерегулярных движений
- специальное питание для роста ребенка
- Операция по улучшению движений в ногах, лодыжках, ступнях, бедрах, запястьях и руках
Где могут получить помощь лица, осуществляющие уход?
Забота о ребенке с церебральным параличом временами может показаться непосильной задачей.Детям с ДЦП нужно не только уделять много внимания дома, им также необходимо посещать множество медицинских приемов и проходить лечение. Не бойтесь сказать «да», когда кто-то спрашивает: «Чем могу помочь?» Ваша семья и друзья действительно хотят быть рядом с вами.
Чтобы чувствовать себя менее одиноким и общаться с другими людьми, которые сталкиваются с такими же проблемами, найдите местную или онлайн-группу поддержки. Вы также можете получить информацию и поддержку от организаций CP, таких как:
Оставаться сильным и здоровым полезно не только для вас, но и для вашего ребенка и всей вашей семьи.
Взгляд вперед
Жизнь с церебральным параличом у каждого ребенка разная. Чтобы помочь вашему ребенку двигаться и учиться как можно больше, тесно сотрудничайте со своей командой по уходу за разработкой плана лечения. Затем, когда ваш ребенок подрастет и его потребности изменятся, скорректируйте план по мере необходимости.
Эти руководства могут помочь в планировании каждого этапа детства и раннего взросления:
Реакция Белоусова-Жаботинского — Scholarpedia
Пост-публикационная активностьРеакция Белоусова-Жаботинского (BZ) представляет собой семейство колеблющихся химических реакций.Во время этих реакций ионы переходных металлов катализируют окисление различных, обычно органических, восстановителей бромной кислотой в кислом водном растворе. Большинство реакций БЖ однородны. Реакция BZ позволяет невооруженным глазом наблюдать развитие сложных структур во времени и пространстве в очень удобной для человека шкале времени в несколько десятков секунд и в пространственной шкале в несколько миллиметров. Реакция BZ может генерировать до нескольких тысяч колебательных циклов в замкнутой системе, что позволяет изучать химические волны и модели без постоянного пополнения реагентов (Field and Burger, 1985; Epstein and Showalter, 1996; Epstein and Pojman, 1998; Taylor, 2002). ).
Основы
Колебания могут возникать в макроскопической среде, если система находится достаточно далеко от состояния термодинамического равновесия (Николис и Пригожин, 1977). Колеблющиеся химические реакции известны уже около трехсот лет, но в основном это были гетерогенные реакции. К началу 20 века были обнаружены два прекрасных примера гетерогенных колебательных реакций: так называемый «железный нерв» — периодическое растворение железной проволоки в азотной кислоте и «ртутное сердце» — колебательное разложение перекись водорода на поверхности металлической ртути (Жаботинский, 1991).С другой стороны, принцип детального баланса запрещает колебания вблизи термодинамического равновесия (Николис и Пригожин, 1977). Последний результат произвел очень сильное впечатление на большинство химиков, которые интерпретировали его как запрещающие колебания во всех однородных замкнутых химических системах. Таким образом, до середины 1960-х гг. Преобладал досадный обычай приписывать все колебания концентрации, наблюдаемые в химических и биохимических системах, каким-то неопределенным, но важным гетерогенным процессам или просто техническими ошибками (Жаботинский, 1991).Эта ситуация изменилась после открытия и изучения реакции БЖ.
Белоусов открыл первую реакцию этого класса с парой Ce 3+ / Ce 4+ в качестве катализатора и лимонной кислотой в качестве восстановителя. Он заметил, что цвет реакционного раствора колеблется от бесцветного до желтого, и обнаружил, что частота колебаний увеличивается с повышением температуры (Белоусов, 1959; 1985). Жаботинский заменил лимонную кислоту малоновой кислотой (МА), чтобы создать наиболее широко используемый вариант реакции БЖ (Жаботинский, 1964а).Он показал, что колебания цвета раствора связаны с колебаниями концентрации Ce 4+ (рис. 1). Он также обнаружил, что окисление Ce 3+ HBrO 3 было автокаталитической реакцией, и после накопления броммалоновой кислоты (БМА) возникали автоколебания концентрации Ce 4+ . Он продемонстрировал, что ион Br — является ингибитором автокаталитического окисления Ce 3+ . Он предположил, что реакция BZ состоит из двух основных частей: автокаталитического окисления Ce 3+ HBrO 3 и восстановления Ce 4+ MA и его бромпроизводных, которые образуются в ходе всей реакции.В его схеме восстановление Ce 4+ сопровождается образованием Br — из бромпроизводных МА. Br — является сильным ингибитором автокаталитического окисления Ce 3+ из-за его быстрой реакции с автокатализатором, которым предположительно является HBrO 2 (Жаботинский, 1964а, б).
Рисунок 1: Колебания концентрации Ce 4+ и сдвиг фазы, вызванные импульсными инжекциями Br — (а), Ag + (б) и Ce 4+ (в).Колебательный цикл качественно можно описать следующим образом. Предположим, что в системе присутствует достаточно высокая концентрация Ce 4+ . Тогда Br — будет производиться быстро, и его концентрация также будет высокой. В результате автокаталитический окисление Ce 3+ полностью ингибируется, а [Ce 4+ ] уменьшается из-за его уменьшение МА и БМА. Br — уменьшается по мере увеличения с [Ce 4+ ]. Когда [Ce 4+ ] достигает своего нижнего порога, концентрация бромид-иона резко падает.Начинается быстрое автокаталитическое окисление и повышается [Ce 4+ ]. Когда [Ce 4+ ] достигает своего более высокого порога [Br — ], резко возрастает и подавляет автокаталитическое окисление Ce 3+ . Затем цикл повторяется. Читатель может проверить это описание, проследив предельный цикл, созданный моделью Oregonator и показанный на рисунке 3a. Эксперименты по сбросу фазы (рис. 1) подтверждают по этой схеме (Вавилин и др., 1973). Видно, что импульсные инжекции Br — или Ce 4+ во время подъема [Ce 4+ ] производит немедленное переключение на фазу уменьшения [Ce 4+ ] (рис. 1a, c).Впрыск Ag + , который удаляет Br — , образуя AgBr, переключает систему с падающей на возрастающую фазу [Ce 4+ ] (рис. 1b).
Вавилин и Жаботинский (1969) показали, что HOBr является конечным продуктом окисления Ce 3+ до Ce 4+ HBrO 3 . Вавилин предложил простейший механизм автокаталитического окисления Ce 3+ или ферроина броматом и его ингибирования бромид-ионом (Вавилин, Заикин, 1971):
Рисунок 2: Основная схема реакции BZ с Ce и BMA.- \ rightarrow \ mbox {2HOBr} \]Добавление образования Br — во время окисления BMA Ce 4+ к этому механизму приводит к основной схеме реакции BZ с ионами церия в качестве катализатора и BMA в качестве восстановителя (рис. 2).
Рисунок 3: Фазовые портреты моделей Oregonator с двумя переменными, которые показывают нулевые линии и траектории предельных циклов релаксации. H — верхний порог переключения [Ce 4+ ], L — нижний.Филд, Корос и Нойес (1972) провели систематический и подробный термодинамический и кинетический анализ основных квазиэлементарных реакций, участвующих в реакции BZ, и предложили подробный механизм реакции, ответственной за колебания.Эта кропотливая работа побудила многих химиков изучить реакцию БЖ. На основе механизма FKN Филд и Нойес (1974) разработали математическую модель реакции BZ, названную Oregonator. Переменными Oregonator являются концентрации HBrO 2 , Br — и Ce 4+ . Соответствующая схема является расширением схемы на Рисунке 2. Он включает дополнительно реакцию HBrO 3 с Br —, которая дает HBrO 2 , и диспропорционирование HBrO 2 .Он заменяет сложность получения Br — путем окисления МА и его бромпроизводных Ce 4+ на квазистехометрический фактор, который представляет собой отношение скорости образования Br — к скорости получения Ce 4. + расход. Oregonator правильно моделирует колебания и возбудимость реакции BZ. Тайсон (1977, 1979) сократил Oregonator до двух версий с двумя переменными, с быстрой переменной [Br — ] или [HBrO 2 ] и медленной переменной [Ce 4+ ].Эти версии являются вариантами обобщенного уравнения Рэлея-Ван-дер-Поля. Они отлично отображают пороги и переключатели на фазовой плоскости. На рисунке 3 показаны качественные чертежи нулевых линий и предельных циклов релаксации для обеих моделей.
Однако оригинальный Oregonator не является количественной моделью реакции BZ. Общая концентрация металл-ионного катализатора не входит в его параметры, он плохо воспроизводит форму колебаний и не воспроизводит наблюдаемые колебательные области в своем пространстве параметров.Эти недостатки можно исправить, приняв во внимание обратимость реакций катализатора с восстановителем или окислителем (Ровинский, Жаботинский, 1984; Надь-Унгварай и др., 1989а, б; Жаботинский и др., 1993; Ванаг и др., 2000). В частности, правильная форма колебаний [Ce 4+ ], показанная на рис. 1, была получена с помощью улучшенной версии Oregonator, разработанной Nagy-Ungvarai et al. (1989b).
Варианты реакции БЖ
Единственным незаменимым исходным реагентом является окислитель бромат.Ионы Ce и Mn также могут быть использованы в качестве катализаторов. в виде комплексных ионов Fe, Ru, Co, Cu, Cr, Ag, Ni и Os; каждый обычно с двумя или более разными лигандами. Множество различных восстановители вызывают колебания (Жаботинский, 1964б; Field, Burger, 1985).
Динамика БЖ в хорошо перемешанных системах
Закрытые системы
Колебания обнаружены в больших эллипсоидальных доменах в пространстве исходных концентраций реагентов: церия, бромата, МА или БМА. Длинные оси участков доменов при постоянных концентрациях общего Се ориентированы примерно по диагонали плоскости концентрации бромат-МА (БМА), где значения проекций конечных точек различаются примерно на три порядка.Разница в [Ce] составляет почти четыре порядка в системе MA и примерно три порядка в системе BMA. Колебания периода 1 чаще всего наблюдались в реакции БЖ, тогда как колебания периода 2 могут возникать в процессе эволюции колебаний (Жаботинский, 1964б; Вавилин и др., 1967а, 1967б). Возбудимость (Ruoff, 1982) и бистабильность (Ruoff, Noyes, 1985) возникают вне колебательной области. Бистабильность требует непрерывного производства Br — из источника, отличного от реакций Ce 4+ .
Открытые системы
Стационарные колебания могут продолжаться бесконечно в проточном реакторе с мешалкой (CSTR). Более сложные режимы, такие как взрывные (Вавилин и др., 1968) и хаотические (Шмитц и др., 1977) колебания, были обнаружены, когда реакция BZ проводилась в CSTR. Позже были изучены различные режимы сложных периодических и хаотических колебаний ЗБ. CSTR позволяет точно настраивать параметры химического осциллятора, что позволяет отслеживать последовательности бифуркаций, которые связывают такие режимы (Epstein and Pojman, 1998).
Химические волны и модели
Волны концентрации могут распространяться в реакционно-диффузионных системах с колебательной или возбуждающей локальной химической кинетикой (Field and Burger, 1985; Epstein and Pojman, 1998; Taylor, 2002). Используя тонкий слой раствора без перемешивания с ферроин-катализируемой реакцией BZ, Заикин и Жаботинский (1970) наблюдали периодическое распространение концентрических химических волн, генерируемых точечными кардиостимуляторами, которые формировали целевые паттерны (рис. 4). Эти триггерные волны состоят из импульсов возбуждения, за которыми следуют рефрактерные зоны (Field and Noyes, 1974).Столкновение таких волн приводит к взаимной аннигиляции из-за наличия невозбудимых огнеупорных зон (рис. 4c, d) и (рис. 4f, g).
Рисунок 4: Генерация концентрических волн кардиостимуляторами и увлечение самым быстрым кардиостимулятором, приводящее к единому целевому паттерну в системе реакции-диффузии BZ.Если такие волны разрушаются, фронты возбуждения закручиваются вокруг их огнеупорных хвостов, образуя спиральные волны (рис. 5) (Жаботинский и Заикин, 1971, 1973; Winfree, 1972).
Рисунок 5: Развитие спиральных волн после гидродинамического обрушения концентрической волны (Жаботинский, Заикин, 1971).Двумерные волновые фронты могут распространяться в более толстых слоях раствора. Нарушение таких фронтов приводит к образованию трехмерных спиральных волн (Winfree, 1973). Большое внимание привлекли концентрические, спиральные и спиральные волны (Field, Burger, 1985; Epstein, Pojman, 1998; Taylor, 2002; Михайлов, Шоуолтер, 2006). Многие другие пространственно-временные закономерности были обнаружены в различных реакционно-диффузионных системах BZ.Использование 1,4-циклогександиона в качестве восстановителя приводит к появлению отрицательной дисперсии скорости волны. В результате несколько химических волн группируются в пакеты (Manz et al., 2000; Hamik et al., 2001). Протекание реакции БЖ в микроэмульсии приводит к появлению множества новых закономерностей. Он порождает тьюринговую и коротковолновую неустойчивости пространственно однородного стационарного состояния и создает структуры Тьюринга, стоячие волны, локализованные структуры, волны, распространяющиеся к их источникам, и сегментированные волны (Vanag, Epstein, 2001a, b; Михайлов и Шоуолтер, 2006).
Список литературы
- Белоусов Б.П., Периодическая реакция и ее механизм, в Сборник кратких статей по радиационной медицине за 1958 г. , Мед. М .: Изд-во, 1959.
- Белоусов Б. П., Периодическая реакция и ее механизм , Филд, Р. Дж. И Бургер, М., ред., Колебания и бегущие волны в химических системах . Уайли, Нью-Йорк, 1985.
- Эпштейн И. Р. и Пойман Дж. А., Введение в нелинейную химическую динамику: колебания, волны, модели и хаос. Oxford University Press, Нью-Йорк, 1998.
- Эпштейн И. Р. и Шоуолтер К., Нелинейная химическая динамика: колебания, закономерности и хаос , J. Phys. Chem. 100 , 13132-47 (1996).
- Филд Р. Дж. И Бургер М., ред. Колебания и бегущие волны в химических системах. Wiley, Нью-Йорк, 1985.
- Филд, Р. Дж. И Нойес, Р. М., Колебания в химических системах .4. Поведение предельного цикла в модели реальной химической реакции , J.Chem. Phys. 60 , 1877-84 (1974).
- Филд, Р.Дж. и Нойес, Р. М., Колебания в химических системах. 5. Количественное объяснение распространения полос в реакции Белоусова-Жаботинского , J. Amer. Chem. Soc. 96 , 2001 — 06 (1974b).
- Филд Р. Дж., Корос Э., Нойес Р. М., Колебания в химических системах .2. Тщательный анализ временных колебаний в системе бромат-церий-малоновая кислота , J. Amer. Chem. Soc. 94 , 8649-64 (1972).
- Hamik, C.T., Manz, N., and Steinbock, O., Аномальная дисперсия и взаимодействие импульсов притяжения в реакции 1,4-циклогександиона Белоусова-Жаботинского , J. Phys. Chem. А 105 , 6144-53 (2001).
- Manz, N., Muller, S.C, and Steinbock, O., Аномальная дисперсия химических волн в гомогенно катализированной реакционной системе , J. Phys. Chem. А 104 , 5895-97 (2000).
- Михайлов А.С., Шоуолтер К., Управление волнами, структурами и турбулентностью в химических системах. Physics Reports 425 , 79-194 (2006).
- Надь-Унгварай, З., Тайсон, Дж. Дж., И Хесс, Б., Экспериментальное исследование химических волн в реакции Белоусова-Жаботинского, катализируемой церием. Скорость запускающих волн , J. Phys. Chem. 93 , 707-13 (1989).
- Николис Г., Пригожин И., Самоорганизация в неравновесных системах. Wiley, Нью-Йорк, 1977.
- Ровинский А.Б., Жаботинский А.М., Механизм и математическая модель колебательной реакции бромат-ферроин-броммалоновая кислота , J.Phys. Chem. 88 , 6081-84 (1984).
- Руофф П., Возбудимость в замкнутой системе Белоусова-Жаботинского с перемешиванием , Chem. Phys. Lett. 90 , 76-80 (1982).
- Руофф П. и Нойес Р. М., Химические колебания и нестабильности 61. Временная бистабильность и необычное колебательное поведение в замкнутой системе реакций Белоусова-Жаботинского, , J. Phys. Chem. 89 , 1339-41 (1985).
- Шмитц Р. А., Грациани К. Р. и Хадсон Дж.L., Экспериментальные доказательства хаотических состояний в реакции Белоусова-Жаботинского , J. Chem. Phys. 67 , 3040-44 (1977).
- Тейлор А.Ф., Механизм и феноменология колебательной химической реакции , Progr. Реагировать. Кинет. Мех. 27 , 247-325 (2002).
- Тайсон, Дж. Дж., Аналитическое представление колебаний, возбудимости и бегущих волн в реалистичной модели реакции Белоусова-Жаботинского , J. Chem. Phys. 66 , 905-15 (1977).
- Тайсон, Дж. Дж., Колебания, бистабильность и эхо-волны в моделях реакции Белоусова-Жаботинского , Ann. New York Acad. Sci. 316 , 279-95 (1979).
- Ванаг В. К. и Эпштейн И. Р., Образование паттерна в настраиваемой среде: реакция Белоусова-Жаботинского в аэрозольной микроэмульсии ОТ , Phys. Rev. Lett. 87 , арт. нет. 228301 (2001a).
- Ванаг В. К. и Эпштейн И. Р., Вращающиеся внутрь спиральные волны в системе реакция-диффузия , Science 294 , 835-37 (2001b).
- Ванаг В. К., Ян Л. Ф., Дольник М., Жаботинский А. М., Эпштейн И. Р., Колебательные кластерные паттерны в гомогенной химической системе с глобальной обратной связью , Nature 406 , 389-91 (2000).
- Вавилин В.А., Заикин А.Н., Влияние перемешивания раствора на скорость автокаталитической реакции , Kinet. Катал. 12 , 309-13 (1971).
- Вавилин В.А., Жаботинский А.М., Ягужинский Л.С., Зависимость поведения осциллирующей химической реакции от концентрации исходных реагентов I.Окисление малоновой кислоты , в ред. Франк Г.М., Колебательные процессы в биологических и химических системах, , Наука, Москва, 1967а.
- Вавилин В.А., Жаботинский А.М., Крупянко В.И., Зависимость поведения осциллирующей химической реакции от концентрации исходных реагентов II. Окисление броммалоновой кислоты, Франк, Г. М., Ред., Колебательные процессы в биологических и химических системах, , Наука, Москва, 1967b.
- Вавилин, В.А., Жаботинский А.М., Заикин А.Н., Исследование автоколебательной химической реакции I. Автономная система , в Биологические и биохимические осцилляторы (Труды конференции по биологическим и биохимическим осцилляторам, Прага, 1968) , Chance B., Ed., Acad. Press, Нью-Йорк, 1973.
- Вавилин В.А., Жаботинский А.М., Заикин А.Н., Влияние ультрафиолетового излучения на автоколебательное окисление производных малоновой кислоты , J.Phys. Chem., Москва, 42, , 3091-94 (1968).
- Winfree A. T., Spiral Waves Chemical Activity , Science 175 , 634-36 (1972).
- Winfree, A. T., Спиральные волны химической активности в трех измерениях , Science 181 , 937-39 (1973).
- Заикин А.Н., Жаботинский А.М., Распространение концентрационных волн в двухмерной жидкофазной автоколебательной системе , Nature 225 , 535-37 (1970).
- Жаботинский А.М., Периодическое окисление малоновой кислоты в растворе (исследование кинетики реакции Белоусова) , Биофизика, 9 , 306-11 (1964).
- Жаботинский А.М., Периодические жидкофазные реакции , Proc. Ac. Sci. СССР 157 , 392-95 (1964).
- Жаботинский А.М., Диссертация (1965).
- Жаботинский А.М., История химических колебаний и волн , Хаос 1 , 379-86 (1991).
- Жаботинский А.М., Заикин А.Н., Пространственные эффекты в автоколебательной химической системе , в Колебательные процессы в биологических и химических системах II , Под ред. Селькова Е.Е., Наука, Пущино, 1971.
- Жаботинский А.М., Заикин А.Н., Автоволновые процессы в распределенной химической системе , J. Theor. Биол. 40 , 45-61 (1973).
- Жаботинский А.М., Бухгольц Ф., Кияткин А.Б., Эпштейн И.Р., Колебания и волны в колебательных реакциях бромата, катализируемых ионами металлов, в сильно окисленных состояниях , J.Phys. Chem. 97 , 7578-84 (1993).
Внутренние ссылки
- Джон Гукенхаймер (2007) Бифуркация. Scholarpedia, 2 (6): 1517.
- Ижикевич Евгений Михайлович (2006) Взрыв. Академия наук, 1 (3): 1300.
- Олаф Спорнс (2007) Сложность. Академия наук, 2 (10): 1623.
- Евгений Михайлович Ижикевич (2007) Равновесие. Академия наук, 2 (10): 2014.
- Юджин М. Ижикевич и Ричард ФитцХью (2006) Модель ФитцХью-Нагумо.Академия наук, 1 (9): 1349.
- Питер Джонас и Дьердь Бузаки (2007) Нервное торможение. Академия наук, 2 (9): 3286.
- Ричард Дж. Филд (2007), штат Орегон. Академия наук, 2 (5): 1386.
- Джефф Мохлис, Кресимир Йосич, Эрик Т. Ши-Браун (2006) Периодическая орбита. Академия наук, 1 (7): 1358.
- Грегуар Николис и Анн Де Вит (2007) Реакционно-диффузионные системы. Академия наук, 2 (9): 1475.
См. Также
Брюсселатор, разрыв, возбудимые среды, модель ФитцХью-Нагумо, морфогенез, орегонатор, формирование узора, реакционно-диффузионные системы, бегущие волны
.