Ингибиция: Недопустимое название — Викисловарь

Опубликовано автором

Содержание

Эффект социальной фасилитации и ингибиции (Social facilitation (inhibition))

История открытия эффектов фасилитации и ингибиции

В 1898 психолог Норман Триплетт (Norman Triplett), заметив, что велосипедисты показывают лучшие результаты, если соревнуются с партнером, а не просто используют секундомер для определения времени, провел серию экспериментов для подтверждения своих догадок. Исследование Триплетта стало одним из первых в социальной психологии экспериментов, в ходе которого дети наматывали леску на катушку спиннинга. И оказалось, что они работают энергичнее в присутствии других, чем в одиночестве. Названный Флойдом Олпортом (Floyd Henry Allport) социальной фасилитацией эффект наблюдался и у животных (цыплята быстрее едят зерно, муравьи роют песок, если рядом находятся другие особи). Влияние социальной оценки на производительность вызвало интерес в психологических кругах, и исследования Нормана Триплетта были продолжены. Так, позднее было обнаружено, что присутствие пассивных свидетелей при выполнении определенных задач снижает эффективность действий.

Теория зашла в тупик, ведь не было ясно, как сопоставить оба феномена. Исследования продолжились лишь в 1965 Робертом Зайонцом (Robert Zajonc), сформулировавшим теорию активации. Именно он первым высказал предположение, что эффект социальной фасилитации проявляется в случае выполнения простых механических действий (привычных или усвоенных), а обратный ему эффект ингибиции — в интеллектуально более сложных ситуациях. Данное утверждение опиралось на известный факт, согласно которому появление возбуждения всегда активирует доминирующую реакцию. Возбуждение в данном случае вызывается присутствием других людей при выполнении того или иного задания. Таким образом, в случаях с простыми задачами, доминирующей (наиболее вероятной) реакцией на которые выступает правильное и зачастую единственно верное решение, возбуждение помогает быстрее справиться с ними. А там, где правильный ответ не так очевиден, возбуждение провоцирует неправильные реакции.

Позднее распространение получили и другие предположения относительно природы феномена «фасилитация-ингибиция». Например, модель Отвлечения-Конфликта, предложенная Робертом Барроном (Robert Barron). Согласно ей, присутствие других людей всегда влечет наше отвлечение и появление внутреннего конфликта между потребностью уделять внимание аудитории и самой задаче. Данный конфликт посредством усиления возбуждения либо помогает нам выполнять задачу, либо мешает этому.

Причины проявления эффекта социальной фасилитации и ингибиции

Психолог Дэвид Майерс (David G. Myers) выделяет 3 причины того, что присутствие других вызывает у людей возбуждение.

1. Боязнь оценки

Наши доминирующее реакции проявляются сильнее, если мы думаем или точно знаем, что присутствующие нас оценивают. Поэтому:

• человек склонен работать лучше, если его коллеги или соисполнители какого-либо задания обладают немного большей компетентностью или навыком;
• уровень возбуждения склонен падать, когда в группу авторитетных людей вливаются те, чье мнение нам безразлично;
• наибольшее влияние чувствуют на себе те, кто переживает по поводу мнений и оценок наблюдателей;
• наибольшее проявление эффекта социальной фасилитации (ингибиции) происходит, когда присутствующие нам не знакомы и мы не успеваем следить за ними.

2. Отвлечение внимания

Когда мы начинаем задумываться над тем, как выполняют работу наши коллеги или как реагирует аудитория, наше внимание рассеивается, а возбуждение растет.

3. Факт присутствия наблюдателя

Экспериментально доказано, что не только боязнь оценки или рассеивание внимания могут вызвать нарастание возбуждения. На это способен и сам факт присутствия наблюдателя.

Кроме того, можно выделить и другие факторы социальной фасилитации.

4. Принадлежность аудитории (наблюдателей) к тому или иному полу

Люди обычно больше испытывают на себе действие фасилитации или ингибиции, если аудитория состоит из представителей противоположного им пола. Так, мужчина будет делать больше ошибок в сложном задании в присутствии женщин, и наоборот, выполнит легкое задание весьма быстро при тех же присутствующих.

5. Настроение

В определенных обстоятельствах хорошее настроение способно усилить действие феномена фасилитации, а плохое — ингибиции.

Пути преодоления эффекта социальной

фасилитации (ингибиции)

1. Установление разумных рамок контроля, в том числе и визуального. Если установить их слишком общими и контролировать лишь по конечному результату, не будет проявления феномена фасилитации, а если чрезмерно жесткие и осуществлять постоянный контроль, то проявится феномен ингибиции.

2. Для простой и автоматизированной деятельности осуществлять постоянный контроль, а для сложной и интеллектуальной — лишь общий.  

ингибиция — это… Что такое ингибиция?

  • ингибиция социальная — (от лат. inhibere сдерживать, останавливать) ухудшение продуктивности выполняемой деятельности, ее скорости и качества в присутствии посторонних людей или наблюдателей, как реальных, так и воображаемых. Свойство И. с. противоположно фасилитации… …   Большая психологическая энциклопедия

  • Ингибиция социальная — (от лат. inhibere сдерживать, останавливать     ухудшение результатов деятельности, если человек начинает ее осуществлять в присутствии посторонних лиц, как реальных, так и воображаемых.

    Зачастую ребенок хуже, чем обычно, выполняет задание, когда …   Педагогический терминологический словарь

  • ИНГИБИЦИЯ СОЦИАЛЬНАЯ — (от лат. inhibere сдерживать, останавливать) тормозящее, негативное влияние социальных факторов или конкретного человека на мысли, чувства, активность человека или группы. Данный феномен возникает обычно в условиях негативного отношения друг к… …   Современный образовательный процесс: основные понятия и термины

  • Ингибиция (социальная) — (лат. «удерживание, останавливание») – ухудшение продуктивности, скорости, качества деятельности индивида в присутствии посторонних лиц наблюдателей. Ср.: Зато против него сидел пожилой, изможденный [игрок]… И когда кто нибудь становился сзади за …   Энциклопедический словарь по психологии и педагогике

  • ингибиция социальная — (от лат. inhibere – сдерживать, останавливать) – ухудшение продуктивности выполненяемой деятельности, ее скорости и качества в присутствии посторонних лиц, как реальных, так и воображаемых …   Энциклопедический словарь по психологии и педагогике

  • Ингибиция социальная — ухудшение результатов деятельности, если человек начинает её осуществлять в присутствии посторонних лиц, как реальных, так ивоображаемых …   Словарь терминов по общей и социальной педагогике

  • ИНГИБИЦИЯ СОЦИАЛЬНАЯ — (от лат. inhibere сдерживать, останавливать) ухудшение результатов деятельности, если человек начинает ее осуществлять в присутствии посторонних лиц, как реальных, так и воображаемых. Зачастую ребенок хуже, чем обычно, выполняет задание, когда… …   Педагогический словарь

  • Ингибиция социальная — [лат. inhibere сдерживать, останавливать] ухудшение продуктивности выполняемой деятельности, ее скорости и качества в присутствии посторонних людей или наблюдателей, как реальных, так и воображаемых. Свойство И. с. противоположно фасилитации… …   Психологический лексикон

  • Социальная Ингибиция — (от лат. socialis общественный и inhibere сдерживать) социально психологический феномен. Снижение производительности деятельности, ее скорости и качества, когда она совершается в присутствии других людей. Может проявляться даже тогда, когда… …   Психологический словарь

  • социальная ингибиция — Этимология. Происходит от лат. socialis общественный и inhibere сдерживать. Категория. Социально психологический феномен. Специфика. Снижение производительности деятельности, ее скорости и качества, когда она совершается в присутствии других… …   Большая психологическая энциклопедия

    • Эффекты социальной фасилитации и ингибиции

    Понятие социальной фасилитации и ингибиции

    Эффектом социальной фасилитации именуется явление, в процессе которого активность человека возрастает, если рядом с ним находятся другие люди. Выполнение различных заданий будет более эффективным, чем в ситуации, когда он находится один. 

    Эффект социальной ингибиции – это явление, в процессе которого происходит торможение активности человека, когда рядом с ним находятся другие люди. При этом, выполняя разную работу, он справляется с ней хуже, чем когда он работает один. И хотя эти эффекты противоположны друг другу, они могут в равной степени проявляться у людей.  

    Ещё на рубеже XIX и XX веков Н. Трипплет и Ф. Оллпорт доказали, что эти оба эффекта существуют и примерно вычислили, скольким людям они свойственны. Выяснилось, что около 40 % людей свойственен эффект социальной фасилитации, примерно 20 % людей находят в себе эффект социальной ингибиции, а показатели работы остальных 40 % людей никак не зависят от присутствия группы во время их работы, показатели при этом не улучшаются и не ухудшаются.

    Причины социальной фасилитации и ингибиции

    Объяснение эффектов социальной фасилитации и ингибиции может быть разным. Одно из них было предложено американским социальным психологом Р. Зайонц. Он трактует эти понятия с точки зрения психофизиологии и связывает его с понятием доминирующей реакции. Суть его объяснения заключается в том, что то, что общий уровень возбуждения человека в присутствии других людей усиливается, непосредственно имеет влияние на доминирующую реакцию. Если такой реакцией выступает активизация, то имеет место эффект социальной фасилитации; если же в такой реакцией является торможение, то вследствие этого появится эффект социальной ингибиции.

    Можно, конечно, и дать другое объяснение этим феноменам, вспомнив знаменитый в общей психологии закон Йеркса-Додсона. Этот закон гласит, что у каждого человека есть свой оптимум эмоционального возбуждения, который обеспечивает максимальный уровень активности. Приближаясь к этому оптимуму, активность увеличивается, а при удалении от него, наоборот, уменьшается. Отталкиваясь от этого закона, можно сделать предположение о том, что у людей, которые проявляют эффект социальной фасилитации, увеличение уровня эмоционального возбуждения приближает к оптимуму, а у людей, которые демонстрируют эффект социальной ингибиции, наоборот, увеличение общего уровня эмоционального возбуждения приводит к отклонению от оптимума.

    Нужна помощь преподавателя?

    Опиши задание — и наши эксперты тебе помогут!

    Описать задание

    Всё более углубленно исследуя эффекты социальной фасилитации и ингибиции, учёные пришли к выводу, что проявление данных эффектов имеет прямую взаимосвязь с силой психологического давления на данного индивида, которую в данном случае оказывают на него присутствующие люди. После внимательного рассмотрения этих эффектов, ученые посчитали уместной необходимость дифференцировать подобные ситуации по степени потенциального психологического давления, оказываемого на индивида. В результате исследования были выделены и описаны шесть разных ситуаций «присутствия» других людей и оказания психологического влияния на человека. Перечислим эти ситуации.

    1. Человек находится совершенно один. Рядом с человеком в данный момент времени отсутствуют другие люди, его переполняется уверенность в том, что о его теперешнем занятии ни в коем случае и ни при каких условиях не узнают другие люди (ситуация фактического отсутствия других и, следовательно, эффектов социальной фасилитации или социальной ингибиции).
    2. Человек находится один, и в данный момент времени рядом с ним никого нет. Человек находится один, но у него нет уверенности в том, что о его занятии не станет когда-нибудь известно другим людям (ситуация минимально выраженного присутствия других и, следовательно, очень слабого проявления эффектов социальной фасилитации или социальной ингибиции).
    3. Человек находится в окружении незнакомых ему людей, которые на него не обращают никакого внимания. Такой эффект происходит в ситуации слабого присутствия других и, следовательно, очень слабого проявления эффектов социальной фасилитации или социальной ингибиции.
    4. Человек находится в окружении знакомых людей, которые обращают на него внимание, но не оценивают его. Сам человек при этом практически не зависит от этих людей. Такое происходит в ситуации присутствия других в средней степени. В этом случае эффекты социальной фасилитации или социальной ингибиции будут проявляться с средней степени.
    5. Человек окружен людьми, которые оценивают его. От выдвигаемых этими людьми оценок в какой-то степени зависит судьба индивида. Такая ситуация является ситуацией сильно выраженного присутствия других и заметного проявления эффектов социальной фасилитации или социальной ингибиции.
    6. Человек что-то делает публично, в окружении людей, от которых он полностью зависит. Человек оценивается этими людьми, которые определяют его дальнейшую судьбу. Это проявляется в ситуации сверхсильно выраженного присутствия других и, как следствие, очень сильного проявления эффектов социальной фасилитации или социальной ингибиции.

    Проанализировав всё вышесказанное, можно утверждать, что невозможно рассмотрение эффектов социальной фасилитации или социальной ингибиции без изучения социальных ситуаций, в которых они проявляются.

    Особенности социальной ингибиции в системе современных социально-профессиональных отношений Текст научной статьи по специальности «Социологические науки»

    Е.А. ГУСЬКОВА1 кандидат психологических наук, доцент кафедры управления персоналом Белгородский государственный национальный исследовательский университет

    И.В. ШАВЫРИНА2 кандидат социологических наук, доцент кафедры социологии и управления Белгородский государственный технологический университет им. В.Г. Шухова

    Особенности социальной

    ингибиции в системе современных социально-профессиональных отношений

    Актуальность проблемы социальной ингибиции в системе социально-профессиональных отношений в России обусловлена современными достижениями науки и техники, позволяющими ощутить присутствие иного человека рядом, даже находящегося на расстоянии многих километров, а также ориентацией на постоянное повышение производительности и прибыльности организаций. Большинство рабочих мест в организациях оснащено системами видеонаблюдения и аудиоконтроля, селекторная связь (конференц-связь) позволяет связать воедино коммуникации многих специалистов на расстоянии в единое совещание, видеосвязь с помощью интернет-технологий позволяет следить за поведением специалиста во время коммуникации, on-line-выполнение заданий позволяет координировать работу нескольких исполнителей. Все это позволяет интенсифицировать рабочий процесс, контролировать сотрудника и степень выполнения им производственного задания, фиксировать неэффективно потраченное рабочее время.

    i

    Гуськова Екатерина Александровна, e-mail: [email protected]

    2 Шавырина Ирина Валерьевна, e-mail: [email protected]

    В практику управления персоналом в современных организациях все чаще внедряются количественные методы оценки деятельности сотрудников, например КР1, балль-но-рейтинговая система. Немаловажную роль в данном контексте играет самоопределение, основным содержанием которого являются процессы самопознания, самооценивания и саморазвития1. Основная цель количественных методов — «объективизировать» систему оценки, сделать ее максимально понятной и открытой для работника. Однако несовершенство методик выделения «объективных» критериев часто приводит к диспропорциональности и субъективности оценки, поскольку качество труда сложно оценить количественными методами. При этом значительная роль в определении места человека в иерархии продуктивности принадлежит механизму социальной оценки. Эффектами действия механизма социальной оценки в организации являются эффекты социальной фасилитации и социальной ингибиции.

    Социальная фасилитация представляет собой эффект группового воздействия, состоящий в том, что активность индивида повышается в ситуации соревнования с другими членами коллектива, улучшения индивидуального результата, повышения эффективности работы в присутствии других людей. Социальная ингибиция представляет собой обратный эффект воздействия группы или отдельной личности — естественно происходящее снижение активности субъекта вследствие наличия социального окружения. При этом происходит ухудшение продуктивности выполняемой деятельности, ее скорости и качества в присутствии посторонних людей или наблюдателей, как реальных, так и воображаемых.

    Целью настоящего исследования явилось исследование особенностей социальной ингибиции на современном рабочем месте и в системе социально-трудовых отношений, обусловленной эффектом присутствия значимого другого.

    1

    Гуськова Е.А., Шавырина И.В. Проблема профессионального самоопределения современной молодежи в условиях конкуренции вузов на рынке образовательных услуг // Вестник Белгородского государственного технологического университета им. В.Г. Шухова. 2014. №3. С. 215-219.

    Основными параметрами исследования стали характер выполнения заданий (индивидуальный или групповой) и субъективная трудность выполнения задания.

    В исследовании принимали участие студенты вузов Белгородской области (N=123), а также рабочая молодежь в возрасте 18-24 лет (N=108). Общее количество респондентов составило 231 человек. Респонденты были объединены в малые группы (в естественной учебной и профессиональной среде) от 5 до 15 человек, которым предлагалось выполнить типовые тестовые задания, имеющие непосредственное отношение к их деятельности (учебной, научной, профессиональной). Для каждого этапа исследования были разработаны аналогичные пакеты заданий для каждой социальной группы (задания в разных этапах имели аналогичную степень сложности, но не повторялись).

    Первым этапом было индивидуальное выполнение заданий off-line и градация их по степени сложности (выполнение заданий было ограничено во времени). Вторым этапом — индивидуальное выполнение заданий в режиме online, с виртуальным присутствием субъекта контроля (непосредственного руководителя или преподавателя). Третий этап заключался в групповом выполнении заданий on-line в референтных группах без включения в сессию непосредственного руководителя. Четвертый этап — групповое выполнение заданий on-line в искусственно сформированных группах (прежде незнакомых друг с другом людей) с включенным наблюдением непосредственного руководителя.

    Таблица 1 — Результаты успешности выполнения заданий студентами_

    Субъективная трудность заданий 1-й этап 2-й этап 3-й этап 4-й этап

    I категория — легкие задания 100% 100% 100% 94,5%

    II категория — задания умеренной сложности 84,2%% 99,6% 100% 89,3%

    III категория — сложные задания 54,7% 67,3% 74,2% 51,4%

    Средний уровень выполнения заданий 79,6% 88,9% 91,4% 78,4%

    Исходя из результатов исследования видно, что наиболее эффективно решение задач студентами в групповом режиме без присутствия контролирующего субъекта — преподавателя.

    Отмечено снижение эффективности решения I и III категорий заданий в группе на четвертом этапе исследования. Только задания умеренной сложности при групповом режиме работы с контролем были решены более успешно, чем в индивидуальном режиме off-line.

    Таблица 2 — Результаты успешности выполнения заданий работающей молодежью_

    Субъективная трудность заданий 1-й этап 2-й этап 3-й этап 4-й этап

    I категория -легкие задания 100% 100% 100% 100%

    II категория -задания умеренной сложности 79,3% 84,3% 89,4% 72,2%

    III категория -сложные задания 51,3% 61,9% 62,2% 48,1%

    Средний уровень выполнения заданий 76,9% 82,1% 83,9% 73,4%

    В выборке работающей молодежи также наиболее высокие результаты были показаны на третьем этапе исследования — на этапе on-line работы в присутствии виртуального контроля непосредственного руководителя. При этом отмечено снижение качества выполнения заданий II и III категорий сложности на этапе групповой работы с контролем. Качество выполнения легких заданий на всех этапах исследования в группе работающей молодежи оставалось стопроцентным.

    Результаты исследования наглядно демонстрируют феномены социальной фасилитации и социальной инги-биции в современных социально-профессиональных отношениях, опосредованных наличием высоких технологий, которые обеспечивают эффект присутствия «значимого другого» в процессе выполнения работы.

    Индивидуальные результаты работы оказались выше в ситуации непосредственного контроля, поскольку мотивация выполнения стимулируется извне и результаты работы каждого респондента учитываются индивидуально.

    Эффективность групповой работы более высока в ситуации неформального взаимодействия субъектов группы в режиме on-line. Ответственность перед референтными лицами повышает мотивацию труда.

    На четвертом этапе отмечено объективное снижение качества выполнения заданий, обусловленное сочетан-ным эффектом «управленческой ингибиции» и «социальной лени».

    Управленческая ингибиция — ухудшение продуктивности выполняемой работником деятельности и общего состояния работника, снижение его мотивации и активности, инициативности вследствие проявления совокупности психологических характеристик руководителя и работника, а также особенностей их взаимодействия1.

    Социальная лень — это тенденция людей прилагать меньше усилий в том случае, когда они объединяют свои усилия ради общей цели, нежели в случае индивидуальной ответственности2. Этот эффект был открыт французским ученым Максом Рингельманом. В своих исследованиях он обнаружил, что коллективная работоспособность группы не превышает половины от суммы работоспособности ее членов. Часть членов группы фактически менее мотивированы и прилагают меньше усилий при выполнении совместных действий.

    Причиной социальной лени, по мнению Д. Майерса, является реакция человека на оценку его личности и деятельности со стороны других людей. Когда боязнь оценки увеличивается, возникает социальная фасилитация (усиление мотивации к деятельности), когда же затерянность в толпе и анонимность уменьшают боязнь оценки, результатом будет социальная лень, или ингибиция (снижение мотивации к деятельности).

    1 Уткина С.Н., Устьянцева О.М. Влияние управленческой ингибиции на деятельность преподавателя// Акмеология профессионального образования: материалы 13 Всероссийской научно-практической конференции/ Ред. О.Б. Акимова, Г.П. Сикорская, Н.К. Чапаев. — Екатеринбург, 2016. -С.161-165

    2 Почебут Л.Г., Мейжис И.А. Социальная психология. — СПб.: Питер, 2010.

    Проведенное нами исследование было посвящено только отдельным аспектам социальной ингибиции в разрезе современных социально-трудовых отношений. Перенос закономерностей действия механизмов социальной оценки из поля реально действующих социально-профессиональных групп в поле виртуального взаимодействия открывает широкие перспективы в повышении эффективности работы современных электронных офисов и удаленных рабочих мест.

    Гуськова Е.А., Шавырина И.В. Особенности социальной ингибиции в системе современных социально-профессиональных отношений. В статье на основе результатов исследования эффективности выполнения профессиональных и учебных заданий демонстрируется действие феномена социальной ингибиции в социально-профессиональных отношениях.

    Ключевые слова: социальная ингибиция, социальная фасилитация, социальная оценка, социальная лень, управленческая ингибиция.

    Guskova E.A., Shavyrina I.V. Features of social inhibition in the system of modern social and professional relationships. On the basis of the results of the research on performance efficiency in professional and learning activities it is demonstrated the effect of the social inhibition phenomenon in social and professional relationships.

    Keywords: social inhibition, social facilitation, social assessment, social laziness, administrative inhibition.

    Ингибиция и PINS в остеопатии


    Inhibition and Progressive Inhibition of Neuromusculoskeletal Structures

    Ингибиция или торможение, как это определено в остеопатической терминологии, это термин, который описывает постоянное давление на мягкие ткани с целью вызвать релаксационный эффект и нормализовать рефлекторную деятельность. Это использование сдавления мягких тканей, пожалуй, одна из самых ранних методик мануальной терапии. Могут использоваться и другие имена, но метод практически тот же самый. Ингибирование чаще всего выполняется нажатием пальца или другой части тела, при постоянной от легкой до умеренной силе на регион спазма или гипертоническогой мышцы.

    Пациент может сообщить о повышении чувствительности или болезненности. Но если сила поддерживается при постоянном давлении в течении от нескольких секунд до нескольких минут, чувствительность постепенно уменьшается, а структура расслабляется.

    Эндрю Тейлор Стилл в молодости испытывал хронические головные боли. Он вылечил себя петлей веревки. Он опустил веревку, чтобы она провисала на несколько сантиметров над землей, перекинул через нее одеяло, и затем расположил его на шеи, на основании черепа. Впоследствии он заснул, а когда проснулся то чувствовал себя свежим и без болей. Этот метод можно представить как ингибирование и позиционирование одновременно.

    Прогрессивное торможение нервно-мышечных структур (PINS) является вариантом «торможения».Врач должен, отслеживая в течении процедуры, обратить внимание на изменения в мягких тканях, вызванные дисфункцией. Бывают случаи, когда остеопат лечит заметную, явную дисфункцию с помощью разных методов, но проблема остается. Одна часть проблемы может быть более заметна для обеих и пациента и врача, потому что она более симптоматична, болезненна в то время как другая, менее заметная может быть инициатором или поддерживать дисфункцию. Эти факторы, могут затруднять обследование или лечение. В остеопатии это известно, как «ключевое поражение». В теории, его лечение позволит разгадать картину дисфункции.

    PINS это систематический подход с использованием ингибиции направленный на поиск и лечение якоря, ключа нарушения. В качестве более концентрированного подхода он используется для определения паттернов, обычных проявлений дисфункции. Теоретически это не только местные нарушения функции, но они представляют собой серию или поток компонентов, которые поддерживают друг друга.

    Dennis J. Dowling

    Ингибиция иммунных контрольных точек и аутоиммунитет: ревматологические проблемы | Насонов

    1. Rosenblum MD, Remedios KA, Abbas AK. Mechanisms of human autoimmunity. J Clin Invest. 2015;125(6):2228-33. doi: 10.1172/JCI78088

    2. Chen L, Flies DB. Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat Rev Immunol. 2013;13:227-42. doi: 10.1038/nri3405

    3. Насонов ЕЛ. Абатацепт при ревматоидном артрите: новая форма, новые механизмы, новые возможности. Научно-практическая ревматология. 2015;53(5):522-41 [Nasonov EL. Abatacept for rheumatoid arthritis: A novel formulation, new mechanisms, new possibilities. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2015;53(5):522-41 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2015-522-541

    4. Buchbinder EI, Desari A. CTLA-4 and PD-1 pathways. Similarities, differences, and implications of their inhibition. Amer J Clin Oncol. 2016;39(1):98-106. doi: 10.1097/COC.0000000000000239

    5. Padrol DM. The blockade on immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2012;12:252-64. doi: 10.1038/nrc3239

    6. June CH, Warshauer JT, Bluestone JA. Is autoimmunity the Achilles’ heel of cancer immunotherapy? Nat Med. 2017 May 5;23(5):540-7. doi: 10.1038/nm.4321

    7. Cousin S, Italiano A. Molecular pathways: immune checkpoint antibodies and their toxicities. Clin Cancer Res. 2016;22:4550-5. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2569

    8. Yoest JM. Clinical features, predictive correlates, and pathophysiology of immune-related adverse events in immune checkpoint inhibitor treatments in cancer: a short review. Immunotargets Ther. 2017;6:73-82. doi: 10.2147/ITT.S126227

    9. Michot JM, Bigenwald C, Champiat S, et al. Immune-related adverse events with immune checkpoint blockade: a comprehensive review. Eur J Cancer. 2016;54:139-48. doi: 10.1016/j.ejca.2015.11.016

    10. Zimmer L, Goldinger SM, Hofmann L, et al. Neurological, respiratory, musculoskeletal, cardiac and ocular side-effects of antiPD-1 therapy. Eur J Cancer. 2016;60:210-25. doi: 10.1016/j.ejca.2016.02.024

    11. Kostine M, Rouxel L, Barnetche T, et al; FHU ACRONIM. Rheumatic disorders associated with immune checkpoint inhibitors in patients with cancer-clinical aspects and relationship with tumour response: a single-centre prospective cohort study. Ann Rheum Dis. 2017 Nov 16. doi: 10.1136/annrheumdis-2017212257

    12. Cappelli LC, Shah AA, Bingham CO 3rd. Immune-Related Adverse Effects of Cancer Immunotherapy – Implications for Rheumatology. Rheum Dis Clin North Am. 2017;43(1):65-78. doi: 10.1016/j.rdc.2016.09.007

    13. Cappelli LC, Gutierrez AK, Bingham CO, et al. Rheumatic and musculoskeletal immune-related adverse events due to immune checkpoint inhibitors: a systematic review of the literature. Arthritis Care Res. 2017;69:1751-63. doi: 10.1002/acr.23177

    14. Calabrese C, Kirchner E, Kontzias K, et al. Rheumatic immunerelated adverse events of checkpoint therapy for cancer: case series of a new nosological entity. RMD Open. 2017;3(1):e000412. doi: 10.1136/rmdopen-2016-000412

    15. Suarez-Almazor ME, Kim ST, Abdel-Wahab N, et al. Review: immune-related adverse events with use of checkpoint inhibitors for immunotherapy of cancer. Arthritis Rheum. 2017;69:687-99. doi: 10.1002/art.40043

    16. Naidoo J, Cappelli LC, Forde PM, et al. Inflammatory arthritis: a newly recognized adverse event of immune checkpoint blockade. Oncologist. 2017;22:627-30. doi: 10.1634/theoncologist.2016-0390

    17. Rutgers A, van den Brom RRH, Hospers GAP, et al. Systemic vasculitis developed after immune checkpoint inhibition. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017 Dec 1. doi: 10.1002/acr.23481

    18. Goldstein BL, Gedmintas L, Todd DJ. Drug-associated polymyalgia rheumatica/giant cell arteritis occurring in two patients after treatment with ipilimumab, an antagonist of CTLA-4. Arthritis Rheum. 2014;66:768-9. doi: 10.1002/art.38282

    19. De Velasco G, Bermas B, Choueiri TK. Autoimmune arthropathy and uveitis as complications of programmed death 1 inhibitor treatment. Arthritis Rheum. 2016;68:556-7. doi: 10.1002/art.39406

    20. Cappelli LC, Gutierrez AK, Baer AN, et al. Inflammatory arthritis and sicca syndrome induced by nivolumab and ipilimumab. Ann Rheum Dis. 2017;76:43-50. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209595

    21. Chan MM, Kefford RF, Carlino M, et al. Arthritis and tenosynovitis associated with the anti-PD1 antibody pembrolizumab in metastatic melanoma. J Immunother. 2015;38:37-9. doi: 10.1097/CJI.0000000000000060

    22. Law-Ping-Man S, Martin A, Briens E, et al. Psoriasis and psoriatic arthritis induced by nivolumab in a patient with advanced lung cancer. Rheumatology (Oxford). 2016;55:2087-9. doi: 10.1093/rheumatology/kew281

    23. Zhang H, Watanabe R, Berry GJ, et al. Immunoinhibitory checkpoint deficiency in medium and large vessel vasculitis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114: E970-9. doi: 10.1073/pnas.1616848114

    24. Bilen MA, Subudhi SK, Gao J, et al. Acute rhabdomyolysis with severe polymyositis following ipilimumab-nivolumab treatment in a cancer patient with elevated anti-striated muscle antibody. J Immunother Cancer. 2016;4:36. doi: 10.1186/s40425-016-0139-8

    25. Belkhir R, Burel SL, Dunogeant L, et al. Rheumatoid arthritis and polymyalgia rheumatica occurring after immune checkpoint inhibitor treatment. Ann Rheum Dis. 2017;76:1747-50. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211216

    26. Bonigen J, Raynaud-Donzel C, Hureaux J, et al. Anti-PD1induced psoriasis: a study of 21 patients. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31:e254-7. doi: 10.1111/jdv.14011

    27. Garel B, Kramkimel N, Trouvin AP, et al. Pembrolizumabinduced polymyalgia rheumatica in two patients with metastatic melanoma. Joint Bone Spine. 2017;84:233-4. doi: 10.1016/j.jbspin.2016.01.007

    28. Lidar M, Giat E, Garelick D, et al. Rheumatic manifestations among cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors. Autoimmun Rev. 2018 Jan 13. pii: S1568-9972(18)30010-7. doi: 10.1016/j.autrev.2018.01.003

    29. Friedman CF, Proverbs-Singh TA, Postow MA. Treatment of the immune-related adverse effects of immune checkpoint inhibitors: a review. JAMA Oncol. 2016;2:1346-53. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.1051

    30. Giat E, Ehrenfeld M, Shoenfeld Y. Cancer and autoimmune diseases. Autoimmun Rev. 2017 July 12. doi: 10.1016/j.autrev.2017.07.022

    31. Van der Vlist M, Kuball J, Radstake TR, Meyaard L. Immune checkpoints and rheumatic diseases: what can cancer immunotherapy teach us? Nat Rev Rheumatol. 2016;12(10):593604. doi: 10.1038/nrrheum.2016.131

    32. Ma W-T, Chang C, Gershwin ME, Lian Z-X. Development of autoantibodies preceded clinical manifestations of autoimmune diseases: a comprehensive review. J Autoimmun. 2017;83:95-112. doi: 10.1016/j.jaut.2017.07.003

    33. Kim ST, Tayar J, Trinh VA, et al. Successful treatment of arthritis induced by checkpoint inhibitors with tocilizumab: a case series. Ann Rheum Dis. 2017;76(12):2061-4. doi: 10.1136/annrheumdis2017-211560

    34. Esfahani K, Miller WH. Reversal of autoimmune toxicity and loss of tumor response by interleukin-17 blockade. N Engl J Med. 2017;376:1989-91. doi: 10.1056/NEJMc1703047

    35. Bertrand F, Montfort A, Marcheteau E, et al. TNFα blockade overcomes resistance to anti-PD-1 in experimental melanoma. Nat Commun. 2017;8(1):2256. doi: 10.1038/s41467-017-02358-7

    Ингибиция интерлейкина 6 — новые возможности фармакотерапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний | Насонов

    1. <div><p>Choy E.H., Panayi G.S. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001;344:907-16.</p><p>McInnes I.B., Shett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2011;365:2205-19.</p><p>Новиков А.А., Александрова Е.Н., Диатроптова М.А., Насонов Е.Л. Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита. Науч-практич ревматол 2010;2:71-82.</p><p>Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ИМА-ПРЕСС, 2013;549 с.</p><p>Heinrich P.C., Behrmann I., Haan S. et al. Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation. Biochem J 2003;374(Pt 1):1-20.</p><p>Jones S.A., Richards PJ., Scheller J., Rose-John S. IL-6 transsignaling: the in vivo consequences. J Interferon Cytokine Res 2005;25:241-53.</p><p>Mihara M., Hashizume M., Yoshida H. et al. IL6/IL-6 receptor system and its role in physiological and pathological conditions. Clin Sci 2012;122;143—59.</p><p>Gabay C., Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med 1999;340:448-54.</p><p>Andrews N.C. Anemia of inflammation: the cytokine-hepcidin link. J Clin Invest 2004;113:1251-3.</p><p>Chrousos G.P. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated inflammation. N Engl J Med 1995;332:1351-62.</p><p>Dayer J.M., Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor. Rheumatology (Oxford) 2010;49:15-24.</p><p>Hashizume M., Mihara M. The roles of interleukin-6 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Arthritis 2011;2011:765624. doi:10.1155/2011/765624.</p><p>Edwards C.J., Williams E. The role of interleukin 6 in rheumatoid arthritis. Osteoporosis Int 2010;13 Mаr [Epub ahead of print].</p><p>Kimursa A., Kishimoto T. IL6: regulator of T reg/Th27 balance. Eur J Immunol 2010;40:1830-5.</p><p>Sato K., Tsuchiya M., Saldanha J. et al. Reshaping a human antibody to inhibit the interleukin-6-dependent tumor cell growth. Cancer Res 1993;53:851-6.</p><p>Smolen J., Beaulieu A., Ruddert-Roth A. et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebocontrolled, randomized trial. Lancet 2008;371:987-97.</p><p>Genovese M.C., McKay J.D., Nasonov E.L. et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: The tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthr Rheum 2008;58:2968-80.</p><p>Nishimoto N., Hashimoto J., Miaysaka N. et al. Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis, an IL-6 inhibitor (SAMURAI): Evidence of clinical and radiographic benefit from an X-ray reader-blinded randomized controlled trial of tocilizumab. Ann Rheum Dis 2007;66:1162-7.</p><p>Nishimoto N., Miyasaka N., Yamamoto K. et al. Study of active controlled tocilizumab monotherapy for rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate (SATORI): significant reduction in disease activity and serum vascular endothelial growth factor by IL-6 receptor inhibition therapy. Mod Rheumatol 2009;19:12-9.</p><p>Kremer J.L., Blanco R., Brzosko M. et al. Tocilizumab inhibits structural joint damage in rheumatoid arthritis patients with inadequate responses to methotrexate at 1 year; the Lithe study. Arthr Rheum 2011;63:609-21.</p><p>Emery P., Keystone E., Tony H.-P. et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-TNF biologics: results from a 24-week multicenter randomized placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1516-23.</p><p>Jones G., Sebba A., Gu J. et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: The AMBITION study. Ann Rheum Dis 2010;69:88-96.</p><p>Yazici Y., Curtis J.R., Ince A. et al. Efficacy of tocilizumab in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis and previously inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the ROSE study. Ann Rheum Dis 2011 [Epub ahead of print].</p><p>Dougados M., Kissel K., Sheeran T. et al. Adding tocilizumab or switching to tociluzumab monotherapy in methotrexate inadequate responders: 24-week symtomatic and structural results od a 2-year randomized controlled strategy trial in rheumatoid arthritis (ACT-RAY) Ann Rheum Dis 2012 [Epub ahead of print].</p><p>Bykerk V., Ostor A., Alvaro-Gracia J. et al. Tocilizumab in patients with active rheumatoid arthritis and an inadequate response to DMARDs and/or the TNF inhibitor therapy: a large open-label study close to clinical precice Ann Rheum Dis 2012 [Epub ahead of print].</p><p>Bykerk V., Ostor A., Ivora J.A.R. et al. Comparison of tocilizum-ab as monotherapy or with add-on disease-modifying antirheumatic drugs in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to previous treatments. Arthr Rheum 2011;63(Suppl):S866.</p><p>Weinblatt E., Kremer J.M., Cush J.J. et al. Tocilizumab monotherapy and tocilizumab plus disease-modifying antirheumatic drugs in a US Rheumatoid Arthritis population with inadequate response to amti-tumor necrosis factor agents. Arthr Rheum 2011;63(Suppl):S162.</p><p>Burmester G.R., Feist E., Kellner H. et al. Effectiveness and safety of the interleukin 6-receptor antagonist tocilizumab after 4 and 24 weeks in patients with avtive rheumatoid arthritis: the first phase IIIb real-life study (TAMARA). Ann Rheum Dis 2011;70:755-9.</p><p>Панасюк Е.Ю., Амирджанова В.Н., Авдеева А.С., Лучихина Е.Л., Александрова Е.Н., Новиков А.А., Насонов Е.Л. и представители исследовательских центров. Опыт применения тоцилизумаба у больных ревматоидным артритом (по данным многоцентрового исследования ЛОРНЕТ). Науч-практич ревматол 2013;51:104-10.</p><p>Smolen J., Martinez-Avila J., Aletaha D. Tocilizumab inhibits progression of joint damage in rheumatoid arthritis irrespective of its anti-inflammatory effects: dissociation of the linl between inflammation and destruction. Ann Rheum Dis 2011 [Epub ahead of print].</p><p>Nishimto N., Ito K., Takagi N. Safety and efficacy profiles of tocilizumab monotherapy in Japanese patients with rheumatoid arthritis: meta-analysis of six initial trials and five long-term extensions. Mod Rheumatol 2010 [Epub ahead of print].</p><p>Mao Mao An, Zui Zou, Hei Shen et al. The addition of tocilizumab to DMARD therapy for rheumatoid arthritis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Clin Pharmacol 2010 [Epub ahead of print].</p><p>Singh J.A., Beg S., Lopez-Olivo M.A. Tocilizumab for rheumatoid arthritis: a Cochrane systemic review. J Rheumatol 2010 [Epub ahead of print].</p><p>Schoels M., van der Heijde D., Breedveld F. et al. Blocking the effects of interleukin-6 in rheumatoid arthritis and other inflammatory rheumatic diseases: systemic literature review and metaanalysis informing a consensus statement. Ann Rheum Dis 2012; Nov 12 [Epub ahead of print].</p><p>Smolen J.S., Schoels M.M., Nishimoto N. et al. Consensus statement on blocking the effects of interleukin-6 and in particular by interleukin-6 receptor inhibition in rheumatoid arthritis and other inflammatory conditions. Ann Rheum Dis 2012 [Epub ahead of print].</p><p>Shakib J., Sepehr F., Smith B. Safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of ALD518 (BMS-945429), a high-affinity monoclonal antibody directed against interleukin-6 (IL-6) administered by subcutaneous injection: a phase I trial. Arthr Rheum 2010;62(Suppl 10):1124.</p><p>Mease P., Strand V., Shalamberidze L. et al. A phase II, doubleblind, randomized, placebо-controlled study of BMS945429 (ADL518) in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate respose to methotrexate. Ann Rheum Dis 2012;Feb [Epub ahead of print].</p><p>Strand V., Shalamberidze L., Dimic A. et al. BMS-945429 (ALD518), a high-affinity anti-interleukin-6 monoclonal antibody, is associated with improvements in health-related quality of life in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl 3):621.</p><p>Taub R. Hepatoprotection via the IL-6/Stat3 pathway. J Clin Invest 2003;112:978-80.</p><p>ClinicalTrials.gov. Phase IIB rheumatoid arthritis dose ranging study for BMS-945429 in subjects who are not responding to methotrexate. 2011. Accessed 10/21/11 at: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01373151</p><p>Sanofi and Regeneron report positive phase 2b trial results with sarilumab in rheumatoid arthritis [press release]. Paris, France and Tarrytown, NY: PR Newswire; July 12, 2011. Accessed 10/21/11 at: http://www.reuters.com/article/2011/07/12/idUS215877+12 Jul-2011+PRN20110712</p><p>Radin A.R., Mellis S.J., Jasson M. et al. REGN88/SAR153191, a fully-human interleukin-6 receptor monoclonal antibody, reduced acute phase reactants in patients with rheumatoid arthritis: preliminary observations from phase 1 studies. Arthr Rheum 2010; S1121</p><p>ClinicalTrials.gov. Evaluation of SAR153191 (REGN88) on top of methotrexate in rheumatoid arthritis patients (MOBILITY). 2011. Accessed 10/21/11 at: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01061736</p><p>ClinicalTrials.gov. Effect of SAR153191 (REGN88) with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis who failed TNF-а blockers. 2011. Accessed 10/21/11 at: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01217814</p><p>ClinicalTrials.gov. Long term evaluation of SAR153191 (REGN88) on top of disease modifying anti-rheumatic drugs in rheumatoid arthritis patients (ABILITY). 2011. Accessed 10/21/11 at: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01146652</p><p>Xu Z., Bouman-Thio E., Comisar C. et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of a human anti-IL-6 monoclonal antibody (sirukumab) in healthy subjects in a first-in-human study. Br J Clin Pharmacol 2011;72:270-81.</p><p>Hsu B., Zhou B., Smolen J.S., Weinblatt M.E. Proof-of-concept for CNTO 136, a human anti-interleukin-6 monoclonal antibody, in a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl 3):459.</p><p>ClinicalTrials.gov. A study of the effectiveness and safety of CNTO 136 in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy. 2011. Accessed 10/21/11 at: http://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT00718718</p><p>Hickling M., Golor G., Jullion A. et al. Safety and pharmacokinetics of CDP6038, an anti-IL-6 monoclonal antibody, administered by subcutaneous injection and intravenous infusion to healthy male volunteers: a phase 1 study. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl 3):471.</p><p>ClinicalTrials.gov. To evaluate the blood levels and safety of IV and subcutaneous CDP6038 in subjects with rheumatoid arthritis using methotrexate. 2010. Accessed 10/21/11 at: http://clinical-trials.gov/ct2/show/NCT01009242</p><p>ClinicalTrials.gov. Open-label study to assess the safety and efficacy of CDP6038 in patients who completed RA0056. 2011. Accessed 10/21/11 at: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01296711</p><p>ClinicalTrials.gov. Efficacy and safety of CDP6038 in patients with rheumatoid arthritis with an unsuccessful response to antitumor necrosis factor (anti-TNF) therapy. 2011. Accessed 10/21/11 at: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01242488</p><p>Mihara M., Takagi N., Takeda Y. et al. IL-6 receptor blockage inhibits the onset of autoimmune kidney disease in NZB/W F1 mice. Clin Exp Immunol 1998;112:397-402.</p><p>Liang B., Gardner D.B., Griswold D.E. et al. Anti-interleukin-6 monoclonal antibody inhibits autoimmune responses in a murine model of systemic lupus erythematosus. Immunology 2006;119:296-305.</p><p>Pflegerl P., Vesely P., Hantusch B. et al. Epidermal loss of JunB leads to a SLE phenotype due to hyper IL-6 signaling. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:20423-8.</p><p>Kitaba S., Murota H., Terao M. et al. Blockade of interleukin-6 receptor alleviates disease in mouse model of scleroderma. Am J Pathol 2012;80:165-76.</p><p>Yoshizaki A., Yanaba K., Ogawa A. et al. Immunization with DNA topoisomerase I and Freund’s complete adjuvant induces skin and lung fibrosis and autoimmunity via interleukin-6 signaling. Arthr Rheum 2011;63:3575-85.</p><p>Okiyama N., Sugihara T., Iwakura Y. et al. Therapeutic effects of interleukin-6 blockade in a murine model of polymyositis that does not require interleukin-17A. Arthr Rheum 2009;60:2505-12.</p><p>Woo P., Wilkinson N., Prieur A.M. et al. Open label phase II trial of single, ascending doses of MRA in Caucasian children with severe systemic juvenile idiopathic arthritis: proof of principle of the efficacy of IL-6 receptor blockade in this type of arthritis and demonstration of prolonged clinical improvement. Arthr Res Ther 2005;7:R1281-R1288.</p><p>Yokota S., Miyamae T., Imagawa T. et al. Therapeutic efficacy of humanized recombinant anti-interleukin-6 receptor antibody in children with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthr Rheum 2005;52:818-25.</p><p>Yokota S., Imagawa T., Mori M. et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet 2008;371:998-1006.</p><p>De Benedetti F., Brunner H., Ruperto N. et al. Tocilizumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis: efficacy data from the placebo-controlled 12-week part of the phase 3 TENDER trial. Arthr Rheum 2010;62(Suppl 10):1434.</p><p>De Benedetti F., Brunner H., Ruperto N. et al. Efficacy and safety of tocilizumab (TCZ) in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis (SJIA): tender 52-week data. Pediat Rheumatol 2011;9(Suppl 1):164.</p><p>Illei G.G., Shirota Y., Yarboro C.H. et al. Tocilizumab in systemic lupus erythematosus: data on safety, preliminary efficacy, and impact on circulating plasma cells from an open-label phase I dosage-escalation study. Arthr Rheum 2010;62:542-52.</p><p>Maeshima K., Ishii K., Torigoe M. et al. Successful tocilizumab and tacrolimus treatment in a patient with rheumatoid arthritis complicated by systemic lupus erythematosus. Lupus 2012 [Epub ahead of print].</p><p>Makol A., Gibson L.E., Michet C.J. Successful use of interleukin 6 antagonist tocilizumab in a patient with refractory cutaneous lupus and urticarial vasculitis. J Clin Rheumatol 2012;18:92-5.</p><p>Shima Y., Kuwahara Y., Murota H. et al. The skin of patients with systemic sclerosis softened during the treatment with anti-IL-6 receptor antibody tocilizumab. Rheumatology (Oxford) 2010;49:2408-12.</p><p>Elhai M., Meunier M., Matucci-Cerinic M. et al. Outcome of patients with systemic sclerosic-associqted polyarthritis and myopathy treated with tocilizumab or abatacept; a EUSTAR observational study. Ann Rheum Dis 2012, Dec 19[Epub ahead of print].</p><p>Narazaki M., Hagihara K., Shima Y. et al. Therapeutic effect of tocilizumab on two patients with polymyositis. Rheumatology (Oxford) 2011;50:1344-6.</p><p>Seitz M., Reichenbach S., Bonel H.M. et al. Rapid induction of remission in large vessel vasculitis by IL-6 blockade. A case series. Swiss Med Wkly 2011;141:w13156.</p><p>Beyer C., Axmann R., Sahinbegovic E. et al. Anti-interleukin 6 receptor therapy as rescue treatment for giant cell arteritis. Ann Rheum Dis 2011;70:1874-5.</p><p>Sciascia S., Rossi D., Roccatello D. Interleukin 6 blockade as steroid-sparing treatment for 2 patients with giant cell arteritis. J Rheumatol 2011;38:2080-1.</p><p>Salvarani C., Magnani L., Catanoso M. et al. Tocilizumab: a novel therapy for patients with large-vessel vasculitis. Rheumatology (Oxford) 2012;51:151-6.</p><p>Vinit J., Bielefeld P., Muller G. et al. Efficacy of tocilizumab in refractory giant cell arteritis. Joint Bone Spine 2012;79:317-8.</p><p>Christidis D., Jain S., Das Gupta B. Successful use of tocilizumab in polymyalgic onset biopsy positive GCA with large vessel involvement. BMJ Case Reports 2011 [Epub ahead of print].</p><p>Nishimoto N., Nakahara H., Yoshio-Hoshino N. et al. Successful treatment of a patient with Takayasu arteritis using a humanized anti-interleukin-6 receptor antibody. Arthr Rheum 2008;58:1197-200.</p><p>Salvarani C., Magnani L., Catanoso M.G. et al. Rescue treatment with tocilizumab for Takayasu arteritis resistant to TNF-а blockers. Clin Exp Rheumatol 2012 [Epub ahead of print].</p><p>Bredemeier M., Rocha C.M., Barbosa M.V. et al. One-year clinical and radiological evolution of a patient with refractory Takayasu’s arteritis under treatment with tocilizumab. Clin Exp Rheumatol 2012 [Epub ahead of print].</p><p>Cohen C., Mekinian A., Saidenberg-Kermanach N. et al. Efficacy of tocilizumab in rituximab-refractory cryoglobulinemia vasculitis. Ann Rheum Dis 2012;71:628-9.</p><p>Sumida K., Ubara Y., Suwabe T. et al. Complete remission of myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody-associated crescentic glomerulonephritis complicated with rheumatoid arthritis using a humanized anti-interleukin 6 receptor antibody. Rheumatology (Oxford) 2011;50:1928-30.</p><p>Sumida K., Ubara Y., Takemoto F. et al. Successful treatment with humanized anti-interleukin 6 receptor antibody for multidrug-refractory and anti-tumour necrosis factor-resistant systemic rheumatoid vasculitis. Clin Exp Rheumatol 2011;29 (1 Suppl 64):S133.</p><p>Hagihara K., Kawase I., Tanaka T. et al. Tocilizumab ameliorates clinical symptoms in polymyalgia rheumatica. J Rheumatol 2010;37:1075-6.</p><p>Kawai M., Hagihara K., Hirano T. et al. Sustained response to tocilizumab, anti-interleukin-6 receptor antibody, in two patients with refractory relapsing polychondritis. Rheumatology (Oxford) 2009;48:318-9.</p><p>Narshi C.B., Allard S.A. Sustained response to tocilizumab, anti-IL-6 antibody, following anti-TNF-? failure in a patient with relapsing polychondritis complicated by aortitis. Rheumatology (Oxford) 2012;51:952-3.</p><p>Iwamoto M., Nara H., Hirata D. et al. Humanized monoclonal anti-interleukin-6 receptor antibody for treatment of intractable adult-onset Still’s disease. Arthr Rheum 2002;46:3388-9.</p><p>Nakahara H., Mima T., Yoshino-Hoshino N. et al. A case report of a patient with refractory adult-onset Still’s disease who was successfully treated with tocilizumab over 6 years. Mod Rheumatol 2009;19:69-72.</p><p>De Bandt M., Saint-Marcoux B. Tocilizumab for multirefractory adult-onset Still’s disease. Ann Rheum Dis 2009;68:153-4.</p><p>Matsumoto K., Nagashima T., Takatori S. et al. Glucocorticoid and cyclosporine refractory adult onset Still’s disease successfully treated with tocilizumab. Clin Rheumatol 2009;28:485-7.</p><p>Cunha M.L., Wagner J., Osawa A. et al. The effect of tocilizum-ab on the uptake of 18FDG-PET imaging in patients with adult-onset Still’s disease. Rheumatology (Oxford) 2010;49:1014-6.</p><p>Sumida K., Ubara Y., Hoshino J. et al. Etanercept-refractory adult-onset Still’s disease with thrombotic thrombocytopenic purpura successfully treated with tocilizumab. Clin Rheumatol 2010;29:1191-4.</p><p>Yoshimura M., Makiyama J., Koga T. et al. Successful treatment with tocilizumab in a patient with refractory adult-onset Still’s disease (AOSD) Clin Exp Rheumatol 2010;28:141-2.</p><p>Perdan-Pirkmajer K., Praprotnik S., Tomsic M. A case of refractory adult-onset Still’s disease successfully controlled with tocilizumab and a review of the literature. Clin Rheumatol 2010;29:1465-7.</p><p>Naniwa T., Ito R., Watanabe M. et al. Case report: successful use of short-term add-on tocilizumab for multirefractory systemic flare of adult-onset Still’s disease. Clin Rheumatol 2010 [Epub ahead of print].</p><p>Kishida D., Okuda Y., Ohnishi M. et al. Successful tocilizumab treatment in a patient with adult-onset Still’s disease complicated by chronic active hepatitis B and amyloid A amyloidosis. Mod Rheumatol 2011;21:215-8.</p><p>Thonhofer R., Hiller M., Just H. et al. Treatment of refractory adult-onset Still’s disease with tocilizumab: report of two cases and review of the literature. Rheumatol Int 2011;31:1653-6.</p><p>Sabnis G.R., Gokhale Y.A., Kulkarni U.P. Tocilizumab in refractory adult-onset Still’s disease with aseptic meningitis-efficacy of interleukin-6 blockade and review of the literature. Semin Arthr Rheum 2011;40:365-8.</p><p>Rech J., Ronneberger M., Englbrecht M. et al. Successful treatment of adult-onset Still’s disease refractory to TNF and IL-1 blockade by IL-6 blockade. Ann Rheum Dis 2011;70:390-2.</p><p>Kobayashi M., Takahashi Y., Yamashita H. et al. Benefit and a possible risk of tocilizumab therapy for adult-onset Still’s disease accompanied by macrophage-activation syndrome. Mod Rheumatol 2011;21:92-6.</p><p>Puechal X., DeBandt M., Berthelot J.M. et al. Tocilizumab in refractory adult Still’s disease. Arthr Care Res 2011;63:155-9.</p><p>Sekkach Y., Elqatni M., Khattabi A.E. et al. Antagonists of interleukin-6 (tocilizumab), in adult refractory still disease. Presse Med 2011;40:e333—7.</p><p>Suematsu R., Ohta A., Matsuura E. et al. Therapeutic response of patients with adult Still’s disease to biologic agents: multicenter results in Japan. Mod Rheumatol 2011 [Epub ahead of print].</p><p>Okuda Y., Takasugi K. Successful use of a humanized anti-interleukin-6 receptor antibody, tocilizumab, to treat amyloid A amyloidosis complicating juvenile idiopathic arthritis. Arthr Rheum 2006;54:2997-3000.</p><p>Nishida S., Hagihara K., Shima Y. et al. Rapid improvement of AA amyloidosis with humanised anti-interleukin 6 receptor antibody treatment. Ann Rheum Dis 2009;68:1235-6.</p><p>Sato H., Sakai T., Sugaya T. et al. Tocilizumab dramatically ameliorated life-threatening diarrhea due to secondary amyloidosis associated with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2009;28:1113-6.</p><p>Inoue D., Arima H., Kawanami C. et al. Excellent therapeutic effect of tocilizumab on intestinal amyloid a deposition secondary to active rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2010;29:1195-7.</p><p>De la Torre M., Arboleya L., Pozo S. et al. Rapid and sustained response to tocilizumab, anti-interleukin-6 receptor antibody, in a patient with nephritic syndrome secondary to systemic juvenile idiopathic arthritis-related amyloidosis. NDT Plus 2011;4:178-80.</p><p>Magro-Checa C., Navas-Parejo Casado A., Borrego-Garcia E. et al. Successful use of tocilizumab in a patient with nephritic syndrome due to a rapidly progressing AA amyloidosis to latent tuberculosis. Amyloid 2011;18:235-9.</p><p>Hattori Y., Ubara Y., Sumida K. et al. Tocilizumab improves cardiac disease in a hemodialysis patient with AA amyloidosis secondary to rheumatoid arthritis. Amyloid 2012;19:37-40.</p><p>Ogata A., Umegaki N., Katayama I. et al. Psoriatic arthritis in two patients with an inadequate response to treatment with tocilizumab. Joint Bone Spine 2012;79:85-7.</p><p>Hughes M., Chinoy H. Succesful use of tocilizumab in a patients with psoriatic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2013; Feb 18 [Epub ahead of print].</p><p>Tanaka T., Kuwahara Y., Shima Y. et al. Successful treatment of reactive arthritis with a humanized anti-interleukin-6 receptor antibody, tocilizumab. Arthr Rheum 2009;61:1762-4.</p><p>Henes J.C., Horger M., Guenaydin I. et al. Mixed response to tocilizumab for ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2010;69:2217-8.</p><p>Wendling D., Bossert M., Prati C. Short-term effect of IL-6 inhibition in spondylarthritis. Joint Bone Spine 2010;77:624-5.</p><p>Brulhart L., Nissen M.J., Chevallier P. et al. Tocilizumab in a patient with ankylosing spondylitis and Crohn’s disease refractory to TNF antagonists. Joint Bone Spine 2010;77:625-6.</p><p>Shima Y., Tomita T., Ishii T. et al. Tocilizumab, a humanized anti-interleukin-6 receptor antibody, ameliorated clinical symptoms and MRI findings of a patient with ankylosing spondylitis. Mod Rheumatol 2011;21:436-9.</p><p>Cohen J.D., Ferreira R., Jorgensen C. Ankylosing spondylitis refractory to tumor necrosis factor blockade responds to tocilizumab. J Rheumatol 2011;38:1527.</p><p>Koumakis E., Feydy A., Kahan A. et al. Interleukin 6 blockade in spondyloarthritis. J Rheumatol 2012;39:1097-8.</p><p>Sieper J., Porter-Brown B., Thompson L. et al. Assesment of short-term symptomatic efficacy of tocilizumab in ankylosing spondilitis: results of randomised, placebo-controlled trials. Ann Reum Dis 2013; June 13 [Epub ahead of print].</p><p>Lekpa F.K., Poulain C., Wendling D. et al. Is IL-6 an appropriate target to treatment spondyloarthritis patients refractory to anti-TNF therapy? A multicentre retrospective observational study. Arthr Res Ther 2012;14:R53.</p><p>Hirano T., Ohguro N., Hohki S. et al. A case of Behcet’s disease treated with a humanized anti-interleukin-6 receptor antibody, tocilizumab. Mod Rheumatol 2012;22:298-302.</p><p>Shapiro L.S., Farrell J., Haghighi A.B. Tocilizumab treatment for neuro-Behcet’s disease, the first report. Clin Neurol Neurosurg 2011;114:297-8.</p><p>Diamantopoulos A.P., Hatemi G. Lack of efficacy of tocilizumab in mucocutaneous Behcet’s syndrome: report of two cases. Rheumatology (Oxford) 2013;Apr 4 [Epub ahead of print].</p><p>Pinto J.L., Mora G.E. Fernandez-Avila D.G. et al. Tocilizumab in a patients with tophaceous gout resistant to treatment. Rheumatol Clin 2013;9:178-80.</p><p>Tsokos G.C. Systemic lupus erythematosus. New Engl J Med 2011;365:2110-21.</p><p>Shin M.S., Lee N., Kang I. Effector T-cell subsets in systemic lupus erythematosus: update focusing on Th27 cells. Curr Opin in Rheumatol 2011;5:444-8.</p><p>Obermoser G., Pascual V. The interferon-а signature of systemic lupus erythematosus. Lupus 2010;19;1012—9.</p><p>Rhodes B., Furnrohr B.G., Vyse T.J. C-reactive protein in rheumatology: biology and genetics. Nat Revi Rheumatol 2011;7:282-9.</p><p>Tackey E., Lipsky P.E., Illei GG. Rationale for interleukin-6 blockade in systemic lupus erythematosus. Lupus 2004;13:339-43.</p><p>Linker-Israeli M., Deans R.J., Wallace D.J. et al. Elevated levels of endogenous IL-6 in systemic lupus erythematosus: a putative role in pathogenesis. J Immunol 1991;147:117-23.</p><p>Peterson E., Robertson A.D., Emlen W. Serum and urinary interleukin-6 in systemic lupus erythematosus. Lupus 1996;5:571-5.</p><p>Grondal G., Gunnarsson I., Ronnelid J. et al. Cytokine production, serum levels and disease activity in systemic lupus erythematosus. Clin Exp Rheumatol 2000;18;565—70.</p><p>Iwano M., Dohi K., Hirata E. et al. Urinary levels of IL-6 in patients with active lupus nephritis. Clin Nephrol 1993;40:16-21.</p><p>Malide D., Russo P., Bendayan M. Presence of tumor necrosis factor alpha and interleukin-6 in renal mesangial cells of lupus nephritis patients. Human Pathol 1995;26:558-64.</p><p>Herrera-Esparza R., Barbosa-Cisneros O.V., Illalobos-Hurtado R., Avalos-Diaz E. Renal expression of IL-6 and TNFα genes in lupus nephritis. Lupus 1998;7:154-8.</p><p>Tsai G.Y., Wu T.H., Yu C.L. et al. Increased excretions of β2-microglobulin, IL-6, and IL-8 and decreased excretion of Tamm-Horsfall glycoprotein in urine of patients with active lupus nephritis. Nephron 2000;85:207-14.</p><p>Hirohata S., Miyamoto T. Elevated levels of interleukin-6 in cerebrospinal fluid from patients with systemic lupus erythematosus and central nervous system involvement. Arthr Rheum 1990;33:644-9.</p><p>Hagiwara E., Gourley M.F., Lee S., Klinman D.M. Disease severity in patients with systemic lupus erythematosus correlates with an increased ratio of interleukin-10: interferon-γ-secreting cells in the peripheral blood. Arthr Rheum 1996;39:379-85.</p><p>Swaak G., van den Brink H.G., Aarden L.A. Cytokine production (IL-6 and TNFα) in whole blood cell cultures of patients with systemic lupus erythematosus. Scand J Rheumatol 1996;25:233-8.</p><p>Klashman D.J., Martin R.A., Martinez-Maza O., Stevens R.H. In vitro regulation of B cell differentiation by interleukin-6 and soluble CD23 in systemic lupus erythematosus B cell subpopulations and antigen-induced normal B cells. Arthr Rheum 1991;34:276-86.</p><p>Kitani A., Hara M., Hirose T. et al. Autostimulatory effects of IL-6 on excessive B cell differentiation in patients with systemic lupus erythematosus: analysis of IL-6 production and IL-6R expression. Clin Exp Immun 1992;88:75-83.</p><p>Suzuki H., Yasukawa K., Saito T. et al. Serum soluble interleukin-6 receptor in MRL/lpr mice is elevated with age and mediates the interleukin-6 signal. Eur J Immunol 1993;23:1078-82.</p><p>Tang B., Matsuda T., Akira S. et al. Age-associated increase in interleukin 6 in MRL/lpr mice. Int Immunol 1991;3:273-8.</p><p>Alarcon-Riquelme M.E., Moller G., Fernandez C. Age-dependent responsiveness to interleukin-6 in B lymphocytes from a systemic lupus erythematosus-prone (NZB x NZW)F1 hybrid. Clin Immunol Immunopath 1992;62:264-9.</p><p>Mihara M., Fukui H., Koishihara Y. et al. Immunologic abnormality in NZB/W F1 mice. Thymus-independent expansion of B cells responding to interleukin-6. Clin Exp Immunol 1990;82:533-7.</p><p>Mihara M., Ohsug Y. Possible role of IL-6 in pathogenesis of immune complex-mediated glomerulonephritis in NZB/W F1 mice: induction of IgG class anti-DNA autoantibody production. Intern Arch Allergy Appl Immunol 1990;93:89-92.</p><p>Ryffel B., Car B.D., Gunn H. et al. Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBxNZW)F1 mice. Amer J Pathol 1994;144:927-37.</p><p>Finck B.K., Chan B., Wofsy D. Interleukin 6 promotes murine lupus in NZB/NZW F1 mice. J Clin Inves 1994;94:585-91.</p><p>Mihara M., Takagi N., Takeda Y., Ohsugi Y. IL-6 receptor blockage inhibits the onset of autoimmune kidney disease in NZB/WF1 mice. Clin Exp Immunol 1998;112:397-402.</p><p>Liang B., Gardner D.B., Griswold D.E. et al. Anti-interleukin-6 monoclonal antibody inhibits autoimmune responses in a murine model of systemic lupus erythematosus. Immunology 2006;119:296-305.</p><p>Pflegerl P., Vesely P., Hantusch B. et al. Epidermal loss of JunB leads to a SLE phenotype due to hyper IL-6 signaling. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:20423-8.</p><p>Gabrielli A., Avvedimento E.V., Krieg T. Mechanisms of disease: Scleroderma. New Engl J Med 2009;360:1989-2003.</p><p>Barnes T.C., Anderson M.E., Moots R.J. The many faces of interleukin-6 (IL-6): the role of IL-6 in inflammation, vasculopathy and fibrosis in systemic sclerosis. Int J Rheumatol 2011;2011:Article ID 721608.</p><p>Muangchan C., Pope J.E. Interleukin 6 in systemic sclerosis and potential implications for targeted therapy. J Rheumatol 2012;39:1120-4.</p><p>Needleman B.W., Wigley F.M., Stair R.W. Interleukin-1, interleukin-2, interleukin-4, interleukin-6, tumor necrosis factor alpha, and interferon-gamma levels in sera from patients with scleroderma. Arthr Rheum 1992;35:67-72.</p><p>Koch A.E., Kronfeld-Harrington L.B., Szekanecz Z. et al. In situ expression of cytokines and cellular adhesion molecules in the skin of patients with systemic sclerosis. Their role in early and late disease. Pathobiology 1993;61:239-46.</p><p>Stuart R.A., Littlewood A.J., Maddison PJ., Hall N.D. Elevated serum interleukin-6 levels associated with active disease in systemic connective tissue disorders. Clin Exp Rheumatol 1995;13:17-22.</p><p>Hasegawa M., Sato S., Fujimoto M. et al. Serum levels of interleukin 6 (IL-6), oncostatin M, soluble IL-6 receptor, and soluble gp130 in patients with systemic sclerosis. J Rheumatol 1998;25:308-13.</p><p>Sato S., Hasegawa M., Takehara K. Serum levels of interleukin-6 and interleukin-10 correlate with total skin thickness score in patients with systemic sclerosis. J Dermatol Sci 2001;27:140-6.</p><p>Scala E., Pallotta S., Frezzolini A. et al. Cytokine and chemokine levels in systemic sclerosis: relationship with cutaneous and internal organ involvement. Clin Exp Immunol 2004;138:540-6.</p><p>Matsushita T., Hasegawa M., Hamaguchi Y. et al. Longitudinal analysis of serum cytokine concentrations in systemic sclerosis: association of interleukin 12 elevation with spontaneous regression of skin sclerosis. J Rheumatol 2006;33:275-84.</p><p>Nihtyanova S., Black C.M., Denton C.P. A clinically defined subset of dcSSc is associated with elevated serum IL-6 level [abstract]. Arthr Rheum 2009;60(Suppl):440.</p><p>Gourh P., Arnett F.C., Assassi S. et al. Plasma cytokine profiles in systemic sclerosis: associations with autoantibody subsets and clinical manifestations. Arthr Res Ther 2009;11:R147.</p><p>Pope J., Harding S., Khimdas S. et al. C-reactive protein is associated with high disease activity in SSc. Results from the Canadian Scleroderma Research Group (CSRG) [abstract]. Arthr Rheum 2009;60(Suppl):471.</p><p>Аігуєгпіпі S., De Santis M., Tolusso B. et al. Skin ulcers in systemic sclerosis: Determinants of presence and predictive factors of healing. J Am Acad Dermatol 2009;60:426-35.</p><p>Feghali C.A., Bost K.L., Boulware D.W., Levy L.S. Mechanisms of pathogenesis in scleroderma. I. Overproduction of interleukin 6 by fibroblasts cultured from affected skin sites of patients with scleroderma. J Rheumatol 1992;19:1207-11.</p><p>Feghali C.A., Bost K.L., Boulware D.W., Levy L.S. Control of IL-6 expression and response in fibroblasts from patients with systemic sclerosis. Autoimmunity 1994;17:309-18.</p><p>Zurita-Salinas C., Richaud-Patin Y., Krötzsch-Gömez E. et al. Spontaneous cytokine gene expression by cultured skin fibroblasts of systemic sclerosis. Correlation with collagen synthesis. Rev Invest Clin 1998;50:97-104.</p><p>Yamamoto T., Katayama I., Nishioka K. Fibroblast proliferation by bleomycin stimulated peripheral blood mononuclear cell factors. J Rheumatol 1999;26:609-15.</p><p>Kawaguchi Y., Harigai M., Suzuki K. et al. Interleukin 1 receptor on fibroblasts from systemic sclerosis patients induces excessive functional responses to interleukin 1 beta. Biochem Biophys Res Commun 1993;190:154-61.</p><p>Takemura H., Suzuki H., Fujisawa H. et al. Enhanced interleukin 6 production by cultured fibroblasts from patients with systemic sclerosis in response to platelet derived growth factor. J Rheumatol 1998;25:1534-9.</p><p>Kadono T., Kikuchi K., Ihn H. et al. Increased production of interleukin 6 and interleukin 8 in scleroderma fibroblasts. J Rheumatol 1998;25:296-301.</p><p>Kawaguchi Y., Hara M., Wright T.M. Endogenous IL-1-alpha from systemic sclerosis fibroblasts induces IL-6 and PDGF-A. J Clin Invest 1999;103:1253-60.</p><p>Kawaguchi Y., McCarthy S.A., Watkins C., Wright T.M. Autocrine activation by interleukin 1-alpha induces the fibrogenic phenotype of systemic sclerosis fibroblasts. J Rheumatol 2004;31:1946-54.</p><p>Fukasawa C., Kawaguchi Y., Harigai M. et al. Increased CD40 expression in skin fibroblasts from patients with systemic sclerosis (SSc): Role of CD40-CD154 in the phenotype of SSc fibroblasts. Eur J Immunol 2003;33:2792-800.</p><p>Kawai M., Masuda A., Kuwana M. A CD40-CD154 interaction in tissue fibrosis. Arthr Rheum 2008;58:3562-73.</p><p>Aqache I., Radoi M., Duca L. Platelet activation in patients with systemic scleroderma-pattern and significance. Rom J Intern Med 2007;45:183-91.</p><p>Kondo K., Okada T., Matsui T. et al. Establishment and characterization of a human B cell line from the lung tissue of a patient with scleroderma; extraordinary high level of IL-6 secretion by stimulated fibroblasts. Cytokine 2001;13:220-6.</p><p>Crestani B., Seta N., De Bandt M. et al. Interleukin 6 secretion by monocytes and alveolar macrophages in systemic sclerosis with lung involvement. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:1260-5.</p><p>Giacomelli R., Cipriani P., Danese C. et al. Peripheral blood mononuclear cells of patients with systemic sclerosis produce increased amounts of interleukin 6, but not transforming growth factor beta 1. J Rheumatol 1996;23:291-6.</p><p>Gurram M., Pahwa S., Frieri M. Augmented interleukin-6 secretion in collagen-stimulated peripheral blood mononuclear cells from patients with systemic sclerosis. Ann Allergy 1994;73:493-6.</p><p>Hasegawa M., Sato S., Ihn H., Takehara K. Enhanced production of interleukin-6 (IL-6), oncostatin M and soluble IL-6 receptor by cultured peripheral blood mononuclear cells from patients with systemic sclerosis. Rheumatology 1999;38:612-7.</p><p>Barnes T.C., Spiller D.G., Anderson M.E. et al. Endothelial activation and apoptosis mediated by neutrophil-dependent interleukin 6 trans-signaling: A novel target for systemic sclerosis? Ann Rheum Dis 2011;70:366-72.</p><p>Dalakas M.C. Inflammatory muscle diseases: a critical review on pathogenesis and therapies. Curr Opin Pharmacol 2010;10:346-52.</p><p>Pedersen B.K., Febbraio M.A. Muscle as an endocrine organ: focus on muscle-derived interleukin-6. Physiol Rev 2008;88:1379-1406.</p><p>Carson J.A., Baltgalvis K.A. Interleukin 6 as a key regulator of muscle mass during cachexia. Exercise Sport Sci Rev 2010;38:168-76.</p><p>Gabay С., Gay-Croisier F., Roux-Lombard P. et al. Elevated serum levels of interleukin-1 receptor antagonist in polymyositis/dermatomyositis: a biologic marker of disease activity with a possible role in the lack of acute-phase protein response. Arthr Rheum 1994;37:1744-51.</p><p>Lundberg I., Ulfgren A.K., Nyberg P. Cytokine production in muscle tissue of patients with idiopathic inflammatory myopathies. Arthr Rheum 1997;40:865-74.</p><p>Lepidi H., Frances V., Figarella-Branger D. et al. Local expression of cytokines in idiopathic inflammatory myopathies. Neur Appl Neurobiol 1998;24:73-9.</p><p>Okada M., Kitahara M., Kishimoto S. et al. IL-6/BSF-2 functions as a killer helper factor in the in vitro induction of cytotoxic T cells. J Immunol 1988;141:1543-9.</p><p>Bilgic H., Ytterberg S.R., Amin S. Interleukin-6 and type I interferon-regulated genes and chemokines Mark disease activity in dermatomyositis. Arthr Rheum 2009;60:3436-46.</p><p>Scuderi F., Mannella F., Marino M. et al. IL-6-deficient mice show impaired inflammatory response in a model of myosin-induced experimental myositis. J Neuroimmun 2006;176:9-15.</p><p>Okiyama N., Sugihara T., Iwakura Y. et al. Therapeutic effects of interleukin-6 blockade in a murine model of polymyositis that does not require interleukin-17A. Arthr Rheum 2009;60:2505-12.</p><p>Noris M., Daina E., Gamba S. et al. Interleukin-6 and RANTES in Takayasu arteritis a guide for therapeutic decisions? Circulation 1999;100:55-60.</p><p>Park M.C., Lee S.W., Park Y.B., Lee S.K. Serum cytokine profiles and their correlations with disease activity in Takayasu’s arteritis. Rheumatology (Oxford) 2006;45:545-8.</p><p>Garcia-Martinеz A., Hernandez-Rodrigues J., Espigol-Frigole G. et al. Clinical relevance of persistently elevated circulating cytokines (tumor necrosis factor а and interleukin-6) in the long-term followup of patients with giant cell arteriitis. Arthr Care Res (Hoboken) 2010;62:835-41.</p><p>Martinez-Taboada V.M., Alvarez L., Ruiz Soto M. et al. Giant cell arteriitis and polymyalgia rheumatica: role of cytokines in the pathogenesis and implications for treatment. Cytokine 2008;44:207-20.</p><p>Deng J., Younge B.R., Olshen R.A. et al. Th27 and Th2 T cell responses in giant cell arteriitis. Circulation 2010;121:906-15.</p><p>Espigol-Frigole G., Corbera-Bellalta M., Planas-Rigol E. et al. Incresed IL-17 expression in temporal artery lesions is a predictor of sustained response to glucocorticoid treatment in patients with giant-cell arteritis. Ann Rheum Dis 2012;Sep 19 [Epub ahead of print].</p><p>Hernandez-Rodriquez J., Segarra M., Vilardell C. et al. Elevated production of interleukin-6 is associated with a lower incidence of disease-related ischemic events in patients with giant-cell arteritis: angiogenic activity of interleukin-6 as a potential protective mechanism. Circulation 2003;107:2428-34.</p><p>Nakahama H., Okada M., Miyazaki M. et al. Distinct responses of interleukin-6 and other laboratory parameters to treatment in a patient with polyarteritis nodosa: a case report. Angiology 1992;43:512-6.</p><p>Muller Kobold A.C., van Wijk R.T., Franssen C.F.M. et al. In vitro up-regulation of E-selectin and induction of interleukin-6 in endothelial cells by autoantibodies in Wegener’s granulomatosis and microscopic polyangiitis. Clin Exp Rheumatol 1999;17:433-40</p><p>Popa E.R., Franssen C.F.M., Limburg P.C. et al. In vitro cytokine production and proliferation of T cells from patients with anti-proteinase 3- and antimyeloperoxidase-associated vasculitis, in response to proteinase 3 and myeloperoxidase. Arthr Rheum 2002;46:1894-904</p></div><br />

    Определение ингибирования по Merriam-Webster

    в · привет · би · ция | \ ˌIn-hə-ˈbi-shən , ˌI-nə- \

    1 : внутреннее препятствие для свободной деятельности, самовыражения или функционирования: например,

    а : умственный процесс, налагающий ограничение на поведение или другой умственный процесс (например, желание).

    б : ограничение функции органа тела или агента (например, фермента)

    б : то, что запрещает, запрещает или ограничивает

    Подавление | психология | Britannica

    Торможение , в психологии сознательное или бессознательное ограничение или ограничение процесса или поведения, особенно импульсов или желаний.Торможение служит необходимым социальным функциям, подавляя или препятствуя действию определенных импульсов ( например, желание ударить кого-то в пылу гнева) и позволяя отсрочить получение удовольствия от приятной деятельности. Сознательное торможение является обычным явлением в повседневной жизни и присутствует всякий раз, когда испытываются два конфликтующих желания ( например, желание съесть обильный десерт по сравнению с желанием похудеть).

    Подробнее по этой теме

    память: Помехи

    Известная теория забывания на поведенческом уровне основана на феномене вмешательства или торможения, которым может быть и то, и другое…

    Психоаналитическая теория рассматривает торможение как в значительной степени бессознательный механизм, который является посредником между суперэго (совестью) и ид (примитивными желаниями). Табу, например, против инцеста или убийства, — это те социально навязанные запреты, которые возведены до уровня неписаных законов.

    Крайнее отсутствие торможения может быть антисоциальным и быть симптомом некоторых психических расстройств, особенно расстройств поведения, социопатических расстройств личности и шизофренических расстройств.И наоборот, слишком сильное торможение может быть разрушительным для личности, приводя к невротической неспособности чувствовать или выражать определенные эмоции, или к сексуальной фригидности или импотенции.

    Употребление алкоголя и некоторых наркотиков, в частности седативных транквилизаторов (, например, хлордиазепоксид и диазепам), снотворных (, например, флуразепам) и некоторых наркотиков, может снизить ингибирование. Эффекты будут отличаться от человека к человеку.

    Получите подписку Britannica Premium и получите доступ к эксклюзивному контенту.Подпишитесь сейчас

    Торможение также играет важную роль в формировании условий и обучении, потому что организм должен научиться сдерживать определенные инстинктивные поведения или ранее усвоенные шаблоны, чтобы овладеть новыми шаблонами.

    В физиологической психологии термин торможение относится к подавлению нервной электрической активности.

    Баланс возбуждения / торможения неокортекса при обработке информации и социальная дисфункция

  • 1

    Пардо, К. А. и Эберхарт, К.G. Нейробиология аутизма. Brain Pathol. 17 , 434–447 (2007)

    CAS Статья Google Scholar

  • 2

    О’Донован, М. К., Крэддок, Н. Дж. И Оуэн, М. Дж. Генетика психоза; понимание взглядов на геном. Хум. Genet. 126 , 3–12 (2009)

    Артикул Google Scholar

  • 3

    Südhof, T. C.Нейролигины и нейрексины связывают синаптическую функцию с когнитивными заболеваниями. Природа 455 , 903–911 (2008)

    ADS Статья Google Scholar

  • 4

    Паттерсон, П. Х. Моделирование аутичных особенностей у животных. Pediatr. Res. 69 , 34R – 40R (2011)

    Артикул Google Scholar

  • 5

    Walsh, T. et al. Редкие структурные варианты нарушают множественные гены в путях развития нервной системы при шизофрении. Наука 320 , 539–543 (2008)

    ADS CAS Статья Google Scholar

  • 6

    Маркрам К. и Маркрам Х. Теория интенсивного мира — объединяющая теория нейробиологии аутизма. Фронт. Гм. Neurosci. 4 , 224 (2010)

    Артикул Google Scholar

  • 7

    Ваттикути, С. и Чоу, К. С. Вычислительная модель дисфункции коры головного мозга при расстройствах аутистического спектра. Biol. Психиатрия 67 , 672–678 (2010)

    Статья Google Scholar

  • 8

    Керер, К., Мазиашвили, Н., Дугладзе, Т. и Гловели, Т. Изменение возбуждающе-тормозного баланса в модели шизофрении с гипофункцией NMDA. Фронт. Мол. Neurosci. 1 , 6 (2008)

    Артикул Google Scholar

  • 9

    Рубинштейн, Дж.L. Три гипотезы дефектов развития, которые могут лежать в основе некоторых форм расстройства аутистического спектра. Curr. Opin. Neurol. 23 , 118–123 (2010)

    Артикул Google Scholar

  • 10

    Рубенштейн, Дж. Л. и Мерзенич, М. М. Модель аутизма: повышенное соотношение возбуждения / торможения в ключевых нервных системах. Genes Brain Behav. 2 , 255–267 (2003)

    CAS Статья Google Scholar

  • 11

    Гоголла, Н.и другие. Дефект общей цепи возбудительно-тормозного баланса в мышиных моделях аутизма. J. Neurodevelop. Disord. 1 , 172–181 (2009)

    Артикул Google Scholar

  • 12

    Hashimoto, T. et al. Консервативные региональные паттерны экспрессии связанных с ГАМК транскриптов в неокортексе субъектов с шизофренией. Am. J. Психиатрия 165 , 479–489 (2008)

    Статья Google Scholar

  • 13

    Хашимото, Т.и другие. Дефицит экспрессии генов в подклассе нейронов ГАМК в префронтальной коре головного мозга субъектов с шизофренией. J. Neurosci. 23 , 6315–6326 (2003)

    CAS Статья Google Scholar

  • 14

    Belforte, J. E. et al. Постнатальная абляция рецептора NMDA в кортиколимбических интернейронах придает фенотип, подобный шизофрении. Nature Neurosci. 13 , 76–83 (2010)

    CAS Статья Google Scholar

  • 15

    Блатт, Г.J. et al. Плотность и распределение рецепторов нейротрансмиттеров гиппокампа при аутизме: авторадиографическое исследование. J. Autism Dev. Disord. 31 , 537–543 (2001)

    CAS Статья Google Scholar

  • 16

    Буржерон Т. Синаптический путь к аутизму. Curr. Opin. Neurobiol. 19 , 231–234 (2009)

    CAS Статья Google Scholar

  • 17

    Бельмонте, М.К., Гомот, М. и Барон-Коэн, С. Визуальное внимание в семьях с аутизмом: у «здоровых» братьев и сестер наблюдается атипичная лобная активация. J. Child Psychol. Психиатрия 51 , 259–276 (2010)

    Статья Google Scholar

  • 18

    Гомот М., Бельмонте М. К., Баллмор Э. Т., Бернард Ф. А. и Барон-Коэн С. Гиперреактивность мозга к новым слуховым целям у детей с высокофункциональным аутизмом. Мозг 131 , 2479–2488 (2008)

    Статья Google Scholar

  • 19

    Дихтер, Г.С., Фелдер, Дж. Н. и Бодфиш, Дж. У. Аутизм характеризуется гиперактивацией дорсальной передней части поясной извилины во время обнаружения социальных целей. Soc. Cogn. Оказывать воздействие. Neurosci. 4 , 215–226 (2009)

    Артикул Google Scholar

  • 20

    Орехова Е.В. и др. Избыток высокочастотных колебаний электроэнцефалограммы у мальчиков с аутизмом. Biol. Психиатрия 62 , 1022–1029 (2007)

    Статья Google Scholar

  • 21

    Рохас, Д.К., Махарадж, К., Тил, П. и Роджерс, С. Дж. Снижение нейронной синхронизации гамма-колебаний МЭГ у родственников первой степени родства детей с аутизмом. BMC Psychiatry 8 , 66 (2008)

    Статья Google Scholar

  • 22

    Гиллберг, К. и Билстедт, Э. Аутизм и синдром Аспергера: сосуществование с другими клиническими расстройствами. Acta Psychiatr. Сканд. 102 , 321–330 (2000)

    CAS Статья Google Scholar

  • 23

    Канитано, Р.Эпилепсия при расстройствах аутистического спектра. Eur. Ребенок-подростокc. Психиатрия 16 , 61–66 (2007)

    Статья Google Scholar

  • 24

    Риппон, Дж., Брок, Дж., Браун, К. и Баучер, Дж. Нарушение связи в мозгу аутистов: вызовы для «новой психофизиологии». Внутр. J. Psychophysiol. 63 , 164–172 (2007)

    Артикул Google Scholar

  • 25

    Дани, В.S. et al. Снижение активности коры из-за сдвига баланса между возбуждением и торможением на мышиной модели синдрома Ретта. Proc. Natl Acad. Sci. США 102 , 12560–12565 (2005)

    ADS CAS Статья Google Scholar

  • 26

    Этертон, М. Р., Блейсс, К. А., Пауэлл, К. М. и Судхоф, Т. С. Делеция нейрексина-1α мыши вызывает коррелированные электрофизиологические и поведенческие изменения, соответствующие когнитивным нарушениям. Proc. Natl Acad. Sci. США 106 , 17998–18003 (2009)

    ADS CAS Статья Google Scholar

  • 27

    Tabuchi, K. et al. Мутация нейролигина-3, связанная с аутизмом, увеличивает ингибирующую синаптическую передачу у мышей. Наука 318 , 71–76 (2007)

    ADS CAS Статья Google Scholar

  • 28

    Чао, Х.T. et al. Дисфункция передачи сигналов ГАМК опосредует аутистические стереотипы и фенотипы синдрома Ретта. Природа 468 , 263–269 (2010)

    ADS CAS Статья Google Scholar

  • 29

    Moretti, P. et al. Обучение, память и синаптическая пластичность нарушены в мышиной модели синдрома Ретта. J. Neurosci. 26 , 319–327 (2006)

    CAS Статья Google Scholar

  • 30

    Ринальди Т., Perrodin, C. & Markram, H. Гипер-связность и гиперпластичность в медиальной префронтальной коре в животной модели аутизма с вальпроевой кислотой. Фронт. Нейронные схемы 2 , 4 (2008)

    Артикул Google Scholar

  • 31

    Adamantidis, A. R., Zhang, F., Aravanis, A. M., Deisseroth, K. & de Lecea, L. Исследование нервных субстратов пробуждения с оптогенетическим контролем гипокретиновых нейронов. Природа 450 , 420–424 (2007)

    ADS CAS Статья Google Scholar

  • 32

    Сохал, В.S., Zhang, F., Yizhar, O. & Deisseroth, K. Парвальбуминовые нейроны и гамма-ритмы улучшают работу коркового контура. Природа 459 , 698–702 (2009)

    ADS CAS Статья Google Scholar

  • 33

    Берндт А., Ижар О., Гунайдин Л. А., Хегеманн П. и Дейссерот К. Бистабильные переключатели состояния нейронов. Nature Neurosci. 12 , 229–234 (2009)

    CAS Статья Google Scholar

  • 34

    Дистер, И.и другие. Набор оптогенетических инструментов, разработанный для приматов. Nature Neurosci. 14 , 387–397 (2011)

    CAS Статья Google Scholar

  • 35

    Bamann, C., Gueta, R., Kleinlogel, S., Nagel, G. & Bamberg, E. Структурное управление фотоциклом канального родопсина-2 с помощью межспиральной водородной связи. Биохимия 49 , 267–278 (2010)

    CAS Статья Google Scholar

  • 36

    Ижар, О., Фенно, Л., Дэвидсон, Т. Дж., Могри, М., Дейссерот, К. Оптогенетика в нейронных системах. Нейрон 71 , 9–34 (2011)

    CAS Статья Google Scholar

  • 37

    Гунайдин, Л.А. и др. Сверхбыстрый оптогенетический контроль. Nature Neurosci. 13 , 387–392 (2010)

    CAS Статья Google Scholar

  • 38

    Вэнь, Л.и другие. Активация нейронов коры головного мозга с помощью опто-токового зажима с использованием стратегически разработанного канала родопсина. PLoS ONE 5 , e12893 (2010)

    ADS Статья Google Scholar

  • 39

    Zhang, F. et al. Оптогенетическое возбуждение с красным смещением: инструмент для быстрого нейронного контроля, полученный из Volvox carteri . Nature Neurosci. 11 , 631–633 (2008)

    Артикул Google Scholar

  • 40

    Нагель, Г.и другие. Каналродопсин-1: светозависимый протонный канал в зеленых водорослях. Наука 296 , 2395–2398 (2002)

    ADS CAS Статья Google Scholar

  • 41

    Gradinaru, V. et al. Стратегии нацеливания и считывания для быстрого оптического нейронного контроля in vitro и in vivo . J. Neurosci. 27 , 14231–14238 (2007)

    CAS Статья Google Scholar

  • 42

    Линд, С.Э. и Боулер, Д. М. Эпизодическая память и эпизодическое мышление о будущем у взрослых с аутизмом. J. Abnorm. Psychol. 119 , 896–905 (2010)

    Артикул Google Scholar

  • 43

    Д’Аргембо А., Раффард С. и Ван дер Линден М. Вспоминая прошлое и представляя будущее при шизофрении. J. Abnorm. Psychol. 117 , 247–251 (2008)

    Артикул Google Scholar

  • 44

    Ni, A.М. и Маунселл, Дж. Х. Микростимуляция выявляет ограничения в обнаружении различных сигналов от локальной области коры. Curr. Биол. 20 , 824–828 (2010)

    CAS Статья Google Scholar

  • 45

    Moy, S. S. et al. Коммуникабельность и предпочтение социальной новизны в пяти инбредных линиях: подход к оценке аутичного поведения у мышей. Genes Brain Behav. 3 , 287–302 (2004)

    CAS Статья Google Scholar

  • 46

    Уилсон, Т.W., Rojas, D.C., Reite, M.L., Teale, P.D. и Rogers, S.J. Дети и подростки с аутизмом демонстрируют пониженные устойчивые гамма-ответы МЭГ. Biol. Психиатрия 62 , 192–197 (2007)

    Статья Google Scholar

  • 47

    Gradinaru, V. et al. Молекулярные и клеточные подходы для диверсификации и расширения оптогенетики. Ячейка 141 , 154–165 (2010)

    CAS Статья Google Scholar

  • 48

    Льюис, Д.А., Хашимото, Т. и Волк, Д. В. Корковые тормозные нейроны и шизофрения. Nature Rev. Neurosci. 6 , 312–324 (2005)

    CAS Статья Google Scholar

  • 49

    Льюис, Д. А., Волк, Д. В. и Хашимото, Т. Избирательные изменения префронтальной кортикальной нейротрансмиссии ГАМК при шизофрении: новая цель для лечения дисфункции рабочей памяти. Психофармакология (Berl.) 174 , 143–150 (2004)

    CAS Статья Google Scholar

  • 50

    Лисман, Дж.E. et al. Схема на основе схем для понимания взаимодействий нейротрансмиттеров и генов риска при шизофрении. Trends Neurosci. 31 , 234–242 (2008)

    CAS Статья Google Scholar

    • Торможение или тормозящий контроль — когнитивные способности

    Подавление или подавляющий контроль — это способность подавлять или контролировать импульсивные (или автоматические) реакции и создавать ответы, используя внимание и рассуждение .Эта когнитивная способность является одной из наших исполнительных функций и способствует предвидению, планированию и постановке целей. Тормозящий или тормозящий контроль блокирует поведение и останавливает неуместные автоматические реакции, изменяя один ответ на лучший, более продуманный ответ, адаптированный к ситуации.

    Доктор Рассел Баркли предложил модель поведенческой саморегуляции, в которой тормозящий контроль является основой правильного функционирования остальных исполнительных функций. Тормозящий контроль необходим для переключения, контроля импульсивности или помех, рабочей памяти, регулирования аффектации или эмоций и т. Д.Плохое торможение — одна из основных проблем СДВГ. Недостаточное торможение может проявляться на трех разных уровнях :

    • Уровень двигателя : Плохой контроль двигательного поведения, проявляющийся в гиперактивности. Например, когда ребенок находится в классе, он может не справиться с подъемом, когда ему скучно сидеть.
    • Уровень внимания : проявляется в отвлекаемости и затруднении внимания.Например, если ребенок читает книгу, и его отвлекает звук снаружи.
    • Поведенческий уровень : проявляется в импульсивном поведении, которое невозможно подавить. Например, гудок, когда вы разочарованы водителем перед вами.

    Фронтальные структуры мозга созревают в последнюю очередь в процессе развития, поэтому часто можно увидеть, как маленькие дети не могут контролировать свое поведение и справляться с неожиданными изменениями или событиями.Детям, как правило, трудно сдерживать действия, когда они уже были начаты. Если нет особых проблем, препятствующих естественному развитию сдерживания, оно будет усиливаться и развиваться с возрастом.

    Торможение — одна из наиболее часто используемых когнитивных функций. Так мозг исправляет поведение . Торможение — это то, что позволяет нам сохранять молчание, когда вы хотите что-то сказать, но знайте, что вам не следует этого делать, это то, что помогает вам оставаться тихим и сидеть, когда вы в классе, это то, что помогает вам оставаться в безопасности, когда кто-то объединяется в свою полосу движения, не используя поворотник, и это то, что помогает вам учиться или работать, даже когда вам скучно или вы хотите встать.Торможение позволяет быстро и безопасно реагировать на непредвиденные или опасные ситуации. Хорошо развитое торможение или тормозящий контроль могут помочь улучшить поведение и дать возможность лучше учиться, на работе, в дороге и с друзьями.

    • Если вы учитесь и проверяете свой телефон, болтаете с друзьями или идете на кухню, чтобы перекусить, ваши уровни торможения ниже, чем они могли бы быть в те моменты, когда вы усердно учитесь и избегаете отвлекающих факторов. Успешный ученик сможет воспрепятствовать этим действиям и, вероятно, будет лучше учиться.
    • Подобные ситуации часто можно увидеть в офисе. Многие сотрудники автоматически обнаруживают, что делают то, что отвлекает их от работы, например, смотрят в свой телефон, разговаривают с коллегами или тратят время на беспокойство о личной деятельности. Если у служащего есть хороший тормозной контроль, они будут более эффективными работниками.
    • Также нередко случаются неожиданные изменения или аварии во время вождения. Возможно, вы готовитесь к выезду на шоссе и вам придется свернуть, чтобы пропустить машину, которая сменила полосу движения, не используя поворотник.Ваша способность реагировать, останавливаться и подавлять действие возможна из-за вашего запрета.
    • Некоторые люди склонны зацикливаться на негативных мыслях и проблемах. Это также может быть связано с проблемами с тормозящим контролем, поскольку они не могут «выключить» и контролировать эти негативные мысли.
    • Если вас укусил комар, это нормально — почесаться, чтобы облегчить зуд. Люди с хорошим подавляющим контролем смогут не поцарапать укус насекомого, даже если он чешется.Плохой подавляющий контроль может затруднить сопротивление расчесыванию зуда, в результате чего укус насекомого будет кровоточить и образовывать корку.
    • Если вы ужинаете со своей семьей, и ваш шурин (который вам не очень нравится) говорит одну неприятную вещь за другой, вам может быть трудно удержаться от того, чтобы что-то ему сказать. Однако, если у вас есть хороший сдерживающий контроль, вы сможете контролировать себя и сохранять спокойствие. Если у вас плохой тормозящий контроль, вы рискуете испортить ужин.
    • Люди с плохим сдерживающим контролем склонны прерывать беседу, что затрудняет поддержание плавной беседы. Часто люди с плохой сдержанностью могут говорить или отвечать на вопрос, не задумываясь над этим полностью, что приводит к частым ошибкам.

    Растормаживание и другие нарушения, связанные с плохим подавлением или подавляющим контролем

    Поведенческое подавление (BI) — проблема, которая возникает в детстве и характеризуется чрезмерным подавлением.Ребенок с поведенческим торможением, скорее всего, будет иметь проблемы при изучении новых мест, людей или предметов и будет испытывать сильную тревогу перед неизвестным, что обычно приводит к тому, что ребенок избегает социальных ситуаций. Это похоже на застенчивость, но может проявляться в несоциальных ситуациях.

    Люди с поражением префронтальной доли головного мозга в результате инсульта, хронической травматической энцефалопатии или опухолей часто страдают растормаживанием. Иногда это выражается в простом и непрекращающемся разговоре или в тенденции дотронуться до всего, до чего они могут дотянуться, потому что отсутствие торможения не позволяет им препятствовать тому, что они говорят или делают.Однако растормаживание может иногда вызывать поведенческих проблем, приводя к агрессивности, проклятиям или несоответствующему сексуальному поведению.

    Также есть случаи, когда люди с повреждением головного мозга страдают от обратного воздействия на язык и поведение. В отличие от людей с проблемами растормаживания, есть также люди, чья речь чрезмерно заторможена, из-за чего они не часто разговаривают. Однако когда они говорят, они говорят плавно и исчерпывающе.

    В дополнение к проблемам, указанным выше, плохое торможение также является основной проблемой при таких расстройствах, как Гиперактивное расстройство с дефицитом внимания (СДВГ) или Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР).СДВГ может вызывать как поведенческое, так и когнитивное растормаживание. Поведенческое растормаживание обычно заставляет ребенка быть импульсивным и отвергать действие или представление о том, что ему не нравится, или заставляет его вставать и ходить, когда им скучно. Растормаживание на когнитивном уровне, как правило, очень затрудняет или даже делает невозможным подавление отвлекающих стимулов, затрудняющих концентрацию внимания. Люди с ОКР не могут сдерживать или контролировать свои катастрофические мысли, которые вызывают у них тревогу, сосредотачивая свое внимание на том, о чем они беспокоятся.

    Алкоголь и наркотики могут существенно повлиять на торможение. В целом, алкогольная интоксикация вызывает изменения в подавляющем контроле и является одной из причин, почему запрещено водить машину с определенным уровнем алкоголя в крови. Алкоголизм может навсегда повлиять на торможение. Недавние исследования показывают, что пьянство (употребление большого количества алкоголя за короткий период в сочетании с периодами воздержания) может повредить торможение аналогично алкоголизму.

    Как можно измерить и оценить торможение?

    Тормозной контроль основан на многих повседневных привычках.Наша способность вписываться в окружающую среду и справляться с отвлекающими факторами и неожиданными изменениями напрямую зависит от сдерживания. Вот почему для оценки подавляющего контроля может быть полезным в различных средах. Академические области : Узнайте, может ли ребенок больше отвлекаться или у него могут быть проблемы с поведением или гневом. Медицинские области : Знайте, есть ли у пациента суицидальные наклонности и плохое сдерживание, которые могут привести к более высокому риску суицидального поведения. Профессиональные области : Полиция, солдаты или другие профессионалы, которые обращаются с оружием или опасными инструментами, должны обладать отличным подавлением, чтобы избежать несчастных случаев.

    Команда CogniFit использовала тест переменных внимания (TOVA) и тест Струпа (Stroop, 1935) в качестве справочных данных для оценки ингибирования. Помимо запрета, эти тесты также измеряют время отклика, скорость обработки, переключение, зрительно-моторную координацию и обновление.

    • Тест обработки REST-INH: на экране появятся блоки чисел и различных форм. Сначала пользователю нужно будет обратить внимание на размер фигуры и указать, какая из них больше. Затем пользователю нужно будет указать, какой блок имеет больший номер.
      • Тест эквивалентности
    • INH-REST: названия цветов появятся на экране, и пользователь должен будет дать ответ как можно быстрее, когда слово соответствует цвету, которым оно написано. Если они не совпадают, пользователь не ответит.
    • Тест на невнимательность FOCU-SHIF: в каждом углу экрана появится световой сигнал. Пользователь должен будет нажимать желтые огни как можно быстрее и избегать нажатия на красные огни.

    Как можно улучшить торможение?

    Как и другие наши когнитивные навыки, торможение можно изучить, тренировать и улучшать.CogniFit может помочь в этом.

    Нейропластичность — это основа реабилитации и улучшения заторможенных и других когнитивных навыков. CogniFit разработал серию упражнений, помогающих восстановить дефицит торможения и других когнитивных функций. Как и наши мышцы, мозг и его связи необходимо задействовать и задействовать, чтобы стать сильнее и лучше работать. Если вы часто практикуете торможение, связи мозга и его структуры также станут сильнее.

    В CogniFit работает команда профессионалов, специализирующихся на процессах синаптической пластичности и нейрогенеза, что позволило создать персонализированную программу когнитивной стимуляции , соответствующую потребностям каждого отдельного пользователя. Эта программа начинается с оценки торможения и других основных когнитивных способностей. На основе результатов этой оценки программа когнитивной стимуляции от CogniFit автоматически создаст персонализированную программу тренировок для тренировки управляющих функций пользователя и других когнитивных навыков, которые получили оценку ниже среднего при первоначальной оценке.

    Последовательная и стимулирующая когнитивная стимуляция — лучший способ улучшить торможение. CogniFit предлагает инструменты для профессиональной оценки и реабилитации, которые помогают оптимизировать эти когнитивные функции. CogniFit рекомендует тренироваться по 15 минут в день два-три раза в неделю.

    Оценка и тренировка мозга CogniFit доступны в Интернете и на мобильном устройстве. Существует ряд интерактивных игр и занятий, в которые можно играть на компьютере, планшете или мобильном телефоне.После каждого сеанса CogniFit будет создавать подробный график когнитивного прогресса пользователя.

    Разработка лекарств и взаимодействия с ними | Таблица субстратов, ингибиторов и индукторов

    • Ферменты CYP
      • In vitro
      • Препараты с клиническим индексом
      • Примеры клинических субстратов, ингибиторов и индукторов
    • Транспортеры
      • In vitro
      • Примеры клинических субстратов, ингибиторов и индукторов

    Таблица 1-1: Примеры маркерных реакций in vitro на метаболизм, опосредованный P450 (26.09.2016)

    Фермент Маркер реакции
    CYP1A2 О-деэтилирование фенацетина, О-деэтилирование 7-этоксирезоруфин
    CYP2B6 Гидроксилирование эфавиренца, гидроксилирование бупропиона
    CYP2C8 6α-гидроксилирование паклитаксела, N-деэтилирование амодиахина
    CYP2C9 7-гидроксилирование S-варфарина, 4′-гидроксилирование диклофенака
    CYP2C19 4′-гидроксилирование S-мефенитоина
    CYP2D6 Буфуралол 1′-гидроксилирование, О-деметилирование декстрометорфана
    CYP3A4 / 5 * 1′-гидроксилирование мидазолама, 6-гидроксилирование тестостерона

    * Рекомендуют использовать 2 структурно неродственных субстрата CYP3A4 / 5 для оценки ингибирования CYP3A4 / 5 in vitro.

    Таблица 1-2: Примеры селективных ингибиторов in vitro для метаболизма, опосредованного P450 (26.09.2016)

    Фермент Ингибитор
    CYP1A2 α-Нафтофлавон, Фурафиллин *
    CYP2B6 ** Сертралин, Фенциклидин *, Тиотепа *, Тиклопидин *
    CYP2C8 Монтелукаст, кверцетин, фенелзин *
    CYP2C9 Сульфафеназол, тиениловая кислота *
    CYP2C19 ** S — (+) — N-3-бензил-нирванол, нооткатон, тиклопидин *
    CYP2D6 Хинидин, Пароксетин *
    CYP3A4 / 5 Итраконазол, кетоконазол, азамулин *, тролеандомицин *, верапамил *

    Большинство химических ингибиторов неспецифичны для отдельного фермента CYP.Селективность и эффективность ингибиторов следует проверять в тех же экспериментальных условиях с использованием зондов-субстратов для каждого фермента CYP.

    * Ингибиторы, зависящие от времени. ** Селективный ингибитор in vitro недоступен для метаболизма, опосредованного CYP2C19 и CYP2B6. Перечисленные здесь ингибиторы можно использовать вместе с другой информацией, такой как метаболические профили, полученные из систем экспрессии одного фермента.

    Таблица 1-3. Примеры индукторов in vitro метаболизма, опосредованного P450 (26.09.2016)

    Фермент Индуктор *
    CYP1A2 Омепразол, Лансопразол
    CYP2B6 Фенобарбитал
    CYP2C8 Рифампицин
    CYP2C9 Рифампицин
    CYP2C19 Рифампицин
    CYP3A4 / 5 Рифампицин

    Таблица 2-1: Примеры субстратов клинического индекса для P450-опосредованного метаболизма (для использования в индексных клинических исследованиях DDI) (26.09.2016)

    Основы с чувствительным индексом, если не указано иное
    CYP1A2 кофеин, тизанидин
    CYP2B6 (а) –
    CYP2C8 репаглинид (б)
    CYP2C9 толбутамид (в) , S-варфарин (в)
    CYP2C19 лансопразол (c, d), омепразол
    CYP2D6 дезипрамин, декстрометорфан, небиволол
    CYP3A мидазолам, триазолам

    * Примечание. Индексные субстраты предсказуемо демонстрируют увеличение воздействия из-за ингибирования или индукции данного метаболического пути и обычно используются в проспективных клинических исследованиях DDI.См. Раздел IV.A.2. основного клинического руководства DDI. Субстраты с чувствительным индексом представляют собой индексные препараты, которые демонстрируют увеличение AUC в ≥5 раз с сильными индексными ингибиторами данного метаболического пути в клинических исследованиях DDI. Субстраты с умеренной чувствительностью — это лекарственные препараты, которые демонстрируют увеличение AUC от ≥2 до <5 раз с сильными ингибиторами индекса данного метаболического пути в клинических исследованиях DDI.

    Эта таблица подготовлена ​​для предоставления примеров клинически чувствительных или умеренно чувствительных индексных подложек и не является исчерпывающим списком.Индексные субстраты, перечисленные в этой таблице, были выбраны с учетом их чувствительности, специфичности, профилей безопасности и достаточного количества зарегистрированных клинических исследований DDI с различными ингибиторами in vivo (≥ 3 для CYP3A или ≥ 2 для CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2D6) . Данные DDI были собраны на основе поиска в базе данных по метаболизму и транспорту лекарственных средств Вашингтонского университета [Hachad et al. (2010), Hum Genomics, 5 (1): 61], а список литературы доступен здесь.

    (a) В настоящее время у нас нет чувствительных индексных субстратов для CYP2B6.
    (b) Также субстрат OATP1B1.
    (c) Умеренно чувствительные подложки.
    (d) S-лансопразол является чувствительным субстратом у пациентов с ЭМ CYP2C19.

    Сокращения:
    AUC: площадь под кривой зависимости концентрации от времени; CYP: цитохром P450; DDI: лекарственное взаимодействие; EM: экстенсивный метаболизатор; OATP1B1: полипептид 1B1, переносящий органический анион.

    Таблица 2-2: Примеры клинических ингибиторов индекса P450-опосредованного метаболизма (для использования в индексных клинических исследованиях DDI) (26.09.2016)

    Сильные ингибиторы индекса Ингибиторы умеренного индекса
    CYP1A2 флувоксамин (а) –
    CYP2B6 (б) ––
    CYP2C8 клопидогрель (в) , гемфиброзил (г) –
    CYP2C9– флуконазол (e)
    CYP2C19 флувоксамин (а) –
    CYP2D6 флуоксетин (ф) , пароксетин мирабегрон
    CYP3A кларитромицин (г) , итраконазол (г) эритромицин, флуконазол (е) , верапамил (г)

    Примечание. Ингибиторы индекса предсказуемо подавляют метаболизм заданным путем и обычно используются в проспективных клинических исследованиях DDI.См. Раздел IV.A.2. основных руководящих документов. Сильные и умеренные ингибиторы — это препараты, которые увеличивают AUC субстратов чувствительного индекса данного метаболического пути в ≥5 раз и от ≥2 до <5 раз, соответственно.

    Эта таблица подготовлена ​​для предоставления примеров ингибиторов клинического индекса и не является исчерпывающим списком. Ингибиторы индекса, перечисленные в этой таблице, были выбраны на основе эффективности и селективности ингибирования, профилей безопасности и достаточного количества зарегистрированных клинических исследований DDI с различными субстратами in vivo [≥ 3 для CYP3A, ≥ 2 для CYP1A2, 2C9, 2C19 и 2D6, или ≥ 1 для CYP2C8 (сильные ингибиторы)].Данные DDI были собраны на основе поиска в базе данных по метаболизму и транспорту лекарственных средств Вашингтонского университета [Hachad et al. (2010), Hum Genomics, 5 (1): 61)], а список литературы доступен здесь.

    (a) Сильный ингибитор CYP1A2 и CYP2C19 и умеренный ингибитор CYP2D6 и CYP3A.
    (b) В настоящее время у нас нет ингибиторов индекса CYP2B6.
    (c) Сильный ингибитор CYP2C8, слабый ингибитор CYP2B6 и ингибитор OATP1B1.Метаболит глюкуронида также является ингибитором CYP2C8 и OATP1B1.
    (d) Сильный ингибитор CYP2C8 и ингибитор OATP1B1 и OAT3. Метаболит глюкуронида также является ингибитором CYP2C8 и OATP1B1.
    (e) Сильный ингибитор CYP2C19 и умеренный ингибитор CYP2C9 и CYP3A.
    (f) Сильные ингибиторы CYP2C19 и CYP2D6. (g) Ингибитор P-gp (определяется как те, которые увеличивают AUC дигоксина до ≥1,25 раза).

    Сокращения:
    AUC: площадь под кривой зависимости концентрации от времени; CYP: цитохром P450; DDI: лекарственное взаимодействие; OATP1B1: полипептид 1B1, переносящий органический анион; OAT3: переносчик органических анионов 3; P-gp: P-гликопротеин.

    Таблица 2-3: Примеры индукторов клинического индекса для P450-опосредованного метаболизма (для использования в индексных клинических исследованиях DDI) (26.09.2016)

    Индукторы сильные Индукторы умеренные
    CYP1A2––
    CYP2B6– рифампицин (а)
    CYP2C8– рифампицин (а)
    CYP2C9– рифампицин (а)
    CYP2C19 рифампицин (а) –
    CYP3A фенитоин (б) , рифампицин (а) –

    Примечание. Индукторы индекса предсказуемо вызывают метаболизм заданным путем и обычно используются в проспективных клинических исследованиях DDI.См. Раздел IV.A.2. основных руководящих документов. Индукторы сильного и умеренного индекса — это препараты, которые снижают AUC субстратов чувствительного индекса данного метаболического пути на ≥80% и от ≥50% до <80%, соответственно.

    Эта таблица подготовлена ​​для предоставления примеров индукторов клинического индекса и не является исчерпывающим списком. Индукторы индекса, перечисленные в этой таблице, были выбраны на основе эффективности индукции, профилей безопасности и количества опубликованных клинических исследований DDI с различными субстратами in vivo (≥ 2 субстратов).Данные DDI были собраны на основе поиска в базе данных по метаболизму и транспорту лекарственных средств Вашингтонского университета [Hachad et al. (2010), Hum Genomics, 5 (1): 61], а список литературы доступен здесь.

    (a) Сильный индуктор CYP1A2, CYP2C19, CYP3A и умеренный индуктор CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9.
    (b) Сильный индуктор CYP3A и умеренный индуктор CYP1A2, CYP2C19.

    Сокращения:
    AUC: площадь под кривой зависимости концентрации от времени; CYP: цитохром P450; DDI: лекарственное взаимодействие.

    Таблица 3-1: Примеры клинических субстратов для P450-опосредованного метаболизма (для клинических исследований DDI сопутствующего применения и / или маркировки лекарств) (12.03.2019)

    Чувствительные основы Умеренно чувствительные подложки
    CYP1A2 алосетрон, кофеин, дулоксетин, мелатонин, рамелтеон, тазимелтеон, тизанидин клозапин, пирфенидон, рамосетрон, теофиллин
    CYP2B6 бупропион (а) эфавиренц (а)
    CYP2C8 репаглинид (б) монтелукаст, пиоглитазон, розиглитазон
    CYP2C9 целекоксиб (с) глимепирид, фенитоин, толбутамид, варфарин
    CYP2C19 S-мефенитоин, омепразол диазепам, лансопразол (d) , рабепразол, вориконазол
    CYP2D6 атомоксетин, дезипрамин, декстрометорфан, элиглустат (e) , небиволол, нортриптилин, перфеназин, толтеродин, R-венлафаксин энкаинид, имипрамин, метопролол, пропафенон, пропранолол, трамадол, тримипрамин, S-венлафаксин
    CYP3A альфентанил, аванафил, буспирон, кониваптан, дарифенацин, дарунавир (f) , эбастин, эверолимус, ибрутиниб, ломитапид, ловастатин (g) , мидазолам, налоксавирон, (симолоксавипатин), саилдвапигол, (симолдвапин , саилоксавипатин, ) , сиролимус, такролимус, типранавир (f) , триазолам, варденафил алпразолам, апрепитант, аторвастатин (c) , колхицин, элиглустат (e) , пимозид, рилпивирин, ривароксабан, тадалафил
    будесонид, дазатиниб, дронедарон, элетриптан, эплеренон, фелодипин, индинавир (f) , луразидон, маравирок, кветиапин, силденафил, тикагрелор, толваптан

    Примечание. Чувствительные субстраты — это препараты, которые демонстрируют увеличение AUC в ≥5 раз с сильными ингибиторами индекса данного метаболического пути в клинических исследованиях DDI.Умеренно чувствительные субстраты — это препараты, которые демонстрируют увеличение AUC от ≥2 до <5 раз с сильными ингибиторами индекса данного метаболического пути в клинических исследованиях DDI. Чувствительные субстраты CYP3A с ≥10-кратным увеличением AUC при совместном введении сильных ингибиторов индекса показаны над пунктирной линией. Другие пути выведения также могут способствовать удалению субстратов, перечисленных в таблице выше, и их следует учитывать при оценке потенциала взаимодействия с лекарственными средствами.

    Эта таблица подготовлена ​​для предоставления примеров клинических субстратов и не является исчерпывающим списком. Данные DDI были собраны на основе поиска в базе данных по метаболизму и транспорту лекарственных средств Вашингтонского университета [Hachad et al. (2010), Hum Genomics, 5 (1): 61].

    (a) Включено в список на основании исследования индукции in vivo, и наблюдаемый эффект может быть частично связан с индукцией другого пути (путей).
    (б) Субстрат OATP1B1.
    (c) Включено в список на основании фармакогенетических исследований.
    (d) S-лансопразол является чувствительным субстратом у пациентов с ЭМ CYP2C19.
    (e) Чувствительный субстрат CYP2D6 и умеренно чувствительный субстрат CYP3A.
    (f) Обычно назначают пациентам в комбинации с ритонавиром, сильным ингибитором CYP3A.
    (г) Кислотная форма представляет собой субстрат OATP1B1

    Сокращения:
    AUC: площадь под кривой зависимости концентрации от времени; CYP: цитохром P450; DDI: лекарственное взаимодействие; EM: экстенсивный метаболизатор; OATP1B1: полипептид 1B1, переносящий органический анион.

    Таблица 3-2: Примеры клинических ингибиторов P450-опосредованного метаболизма (для клинических исследований DDI сопутствующего применения и / или маркировки лекарств) (06.03.2020)

    (h) (h) (h)
    Сильные ингибиторы Умеренные ингибиторы Слабые ингибиторы
    CYP1A2 ципрофлоксацин, эноксацин, флувоксамин (а) метоксален, мексилетин, пероральные контрацептивы ацикловир, аллопуринол, циметидин, пегинтерферон альфа-2а, пиперин, зилеутон
    CYP2B6–– клопидогрель (б) , тенофовир, тиклопидин (в) , вориконазол (г)
    CYP2C8 гемфиброзил (е) клопидогрель (б) , деферазирокс, терифлуномид триметоприм
    CYP2C9– амиодарон, флуконазол (f) , миконазол, пиперин диосмин, дисульфирам, флувастатин, флувоксамин (а) , вориконазол
    CYP2C19 флуконазол (е) , флуоксетин (г) , флувоксамин (а) , тиклопидин фелбамат омепразол, вориконазол
    CYP2D6 бупропион, флуоксетин (г) , пароксетин, хинидин (h) , тербинафин абиратерон, цинакальцет, дулоксетин, лорказерин, мирабегрон амиодарон, целекоксиб, циметидин, клобазам, кобицистат, эсциталопрам, флувоксамин (a) , лабеталол, ритонавир (h, i, j) , сертралин, вемурафениб
    CYP3A4 боцепревир, кобицистат (h) , данопревир и ритонавир (j) , элвитегравир и ритонавир (j) , грейпфрутовый сок (k) , индинавир и ритонавир (итонавир) (итонавир) (итонавир) (итонавир) (итонавир) (итонавир) , кетоконазол, лопинавир и ритонавир (h, j) , паритапревир и ритонавир и (омбитасвир и / или дасабувир) (j) , позаконазол, ритонавир (h, j), саквинавир (h, j), саквинавир и ритонавир , телапревир (h) , типранавир и ритонавир (h, j) , телитромицин, тролеандомицин, вориконазол апрепитант, ципрофлоксацин, кониваптан (l) , кризотиниб, циклоспорин, дилтиазем (m) , дронедарон (h) , эритромицин, флуконазол (ф) тупин , флувоксамин , флувоксамин верапамил (ч) хлорзоксазон, цилостазол, циметидин, клотримазол, фосапрепитант, истрадефиллин, ивакафтор (h) , ломитапид, ранитидин, ранолазин (h) , тикагрелор
    кларитромицин (h) , иделалисиб, нефазодон, нелфинавир (h) ––

    Примечание. Сильные, умеренные и слабые ингибиторы — это препараты, которые увеличивают AUC субстратов чувствительного индекса данного метаболического пути в ≥5 раз, от ≥2 до <5 раз и ≥1.От 25 до <2 раз соответственно. Сильные ингибиторы CYP3A, вызывающие ≥10-кратное увеличение AUC субстрата (ов) чувствительного индекса, показаны над пунктирной линией.

    Эта таблица подготовлена ​​для предоставления примеров клинических ингибиторов и не является исчерпывающим списком. Данные DDI были собраны на основе поиска в базе данных по метаболизму и транспорту лекарственных средств Вашингтонского университета [Hachad et al. (2010), Hum Genomics, 5 (1): 61].

    (a) Сильный ингибитор CYP1A2 и CYP2C19.Умеренный ингибитор CYP3A и слабый ингибитор CYP2D6.
    (b) Умеренный ингибитор CYP2C8 и слабый ингибитор CYP2B6.
    (c) Сильный ингибитор CYP2C19 и слабый ингибитор CYP2B6.
    (d) Сильный ингибитор CYP2C19 и CYP3A и слабый ингибитор CYP2B6.
    (e) Сильный ингибитор CYP2C8 и ингибитор OATP1B1 и OAT3.
    (f) Сильный ингибитор CYP2C19 и умеренный ингибитор CYP2C9 и CYP3A. (g) Сильные ингибиторы CYP2C19 и CYP2D6.
    (h) Ингибитор P-gp (определяется как те, которые увеличивают AUC дигоксина до ≥1,25 раза).
    (i) Сильные ингибиторы CYP3A и слабые ингибиторы CYP2D6.
    (j) Ритонавир в клинической практике обычно назначается в комбинации с другими лекарственными средствами против ВИЧ или вируса гепатита C. Следует проявлять осторожность при экстраполяции наблюдаемого эффекта одного ритонавира на влияние комбинированных схем на активность CYP3A.
    (k) Действие грейпфрутового сока широко варьируется в зависимости от марки и зависит от концентрации, дозы и препарата.Исследования показали, что его можно классифицировать как «сильный ингибитор CYP3A», когда использовался определенный препарат (например, высокая доза, двойная сила), или как «умеренный ингибитор CYP3A», когда использовался другой препарат (например, низкая доза, однократная сила).
    (l) Классификация основана на исследованиях, проведенных с внутривенным введением кониваптана.
    (m) Дилтиазем увеличивал AUC некоторых чувствительных субстратов CYP3A (например, буспирона) более чем в 5 раз.

    Сокращения:
    AUC: площадь под кривой зависимости концентрации от времени; CYP: цитохром P450; DDI: лекарственное взаимодействие; ВИЧ: вирус иммунодефицита человека; ВГС: вирус гепатита С; OATP1B1: полипептид 1B1, переносящий органический анион; OAT3: переносчик органических анионов 3; P-gp: P-гликопротеин.

    Таблица 3-3: Примеры клинических индукторов P450-опосредованного метаболизма (для клинических исследований DDI сопутствующего применения и / или маркировки лекарств) (12.03.2019)

    Индукторы сильные Индукторы умеренные Индукторы слабые
    CYP1A2 фенитоин (a) рифампин (b), ритонавир (c, d) , курение, терифлуномид–
    CYP2B6 карбамазепин (е) эфавиренц (е) , рифампицин (а) невирапин, ритонавир (c, d)
    CYP2C8– рифампицин (а) –
    CYP2C9– энзалутамид (г) , рифампицин (а) апалутамид, апрепитант, карбамазепин (e) , ритонавир (c, d)
    CYP2C19 рифампицин (а) апалутамид, эфавиренз (e, f) , энзалутамид (g) , фенитоин (b) ритонавир (c, d)
    CYP3A апалутамид, карбамазепин (д) , энзалутамид (г) , митотан, фенитоин (б) , рифампин (а) , St.Зверобой (h) бозентан, эфавиренз (f) , этравирин, фенобарбитал, примидон армодафинил, модафинил (i) , руфинамид

    Примечание. Сильные, умеренные и слабые индукторы — это препараты, которые снижают AUC субстратов чувствительного индекса данного метаболического пути на ≥80%, ≥50% до <80% и ≥20% до <50%, соответственно.

    Эта таблица подготовлена ​​для предоставления примеров индукторов клинического индекса и не является исчерпывающим списком.Данные DDI были собраны на основе поиска в базе данных по метаболизму и транспорту лекарственных средств Вашингтонского университета [Hachad et al. (2010), Hum Genomics, 5 (1): 61].

    (a) Сильный индуктор CYP3A и умеренный индуктор CYP1A2, CYP2C19.
    (b) Сильный индуктор CYP2C19, CYP3A и умеренный индуктор CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9.
    (c) Умеренный индуктор CYP1A2 с дозой ритонавира 800 мг / день (не с другими препаратами против ВИЧ).Влияние на CYP1A2 более низких доз ритонавира неизвестно.
    (d) Слабый индуктор CYP2B6, CYP2C9 и CYP2C19. Классификация основана на исследованиях, проведенных с самим ритонавиром (не с другими препаратами против ВИЧ) в дозах 100-200 мг / день, хотя в литературе сообщалось о более значительных эффектах для высоких доз ритонавира.
    (e) Сильный индуктор CYP2B6, CYP3A и слабый индуктор CYP2C9.
    (f) Умеренный индуктор CYP2B6, CYP2C19 и CYP3A.
    (g) Сильный индуктор CYP3A и умеренный индуктор CYP2C9 и CYP2C19.
    (h) Эффект зверобоя сильно различается и зависит от препарата.
    (i) На основе эффекта модафинила 200 мг / день. Более высокая доза (400 мг / день) модафинила оказывала большее индукционное действие на CYP3A.

    Сокращения:
    AUC: площадь под кривой зависимости концентрации от времени; CYP: цитохром P450; DDI: лекарственное взаимодействие.

    Таблица 4-1: Примеры субстратов in vitro для транспортеров (26.09.2016)

    Транспортер Джин Подложка
    P-gp ABCB1 Дигоксин (а)
    Фексофенадин (б, в, г)
    Лоперамид
    Хинидин
    Талинолол (в)
    Винбластин (в)
    BCRP ABCG2 2-амино-1-метил-6-фенилимидазо [4,5-b] пиридин (PhIP) (c, e)
    Coumestrol
    Daidzein
    Дантролен
    Эстрон-3-сульфат (б, е)
    Геништейн
    Prazosin (e)
    Сульфасалазин
    OATP1B1,
    OATP1B3    		 SLCO1B1,
    SLCO1B3     		Октапептид холецистокинина (CCK-8) (г)
    Эстрадиол-17β-глюкуронид (h)
    Эстрон-3-сульфат (i)
    Питавастатин (c, e, f, j)
    Правастатин (c, f, k)
    Телмисартан (л)
    Розувастатин (c, f, j, k)
    OAT1 SLC22A6 Адефовир
    p -аминогиппурат
    Цидофовир
    Тенофовир
    OAT3 SLC22A8 Бензилпенициллин (б)
    Эстрон-3-сульфат (j, m)
    Метотрексат (b, c, j, n)
    Правастатин (б, в)
    МАТЕ1, МАТЕ-2К SLC47A1, SLC47A2 Метформин (о)
    1-метил-4-фенилпиридиний (MPP +) (o)
    Тетраэтиламмоний (TEA) (o)
    окт2 SLC22A2 Метформин (о)
    1-метил-4-фенилпиридиний (MPP +) (o)
    Тетраэтиламмоний (TEA) (o)

    Примечание:
    (a) Также является подложкой OATP1B3.
    (b) Также субстрат OATP.
    (c) Также подложка из MRP2.
    (d) Также подложка из MRP3.
    (e) Также подложка P-gp.
    (f) Также субстрат NTCP.
    (ж) Селективный субстрат OATP1B3 (по сравнению с OATP1B1).
    (h) Согласно исследованиям ингибирования, значение Ki ниже. Это вещество имеет соответствующие характеристики лекарственного препарата-маркера.
    (i) Селективный субстрат OATP1B1 (vs.OATP1B3). Сообщается, что расчетное значение Ki в исследованиях ингибирования имеет тенденцию быть ниже.
    (j) Также субстрат BCRP.
    (k) Также подложка из OAT3.
    (l) Селективный субстрат OATP1B3 (по сравнению с OATP1B1). Следует рассмотреть возможность добавления альбумина в исследуемую систему для уменьшения эффектов неспецифической абсорбции.
    (м) Также подложка OATP1B1.
    (n) Также субстрат OAT1.
    (o) Субстрат OCT и MATE.

    Эта таблица подготовлена ​​для предоставления примеров субстратов in vitro для различных транспортеров и не является исчерпывающим списком.

    Таблица 4-2: Примеры ингибиторов in vitro для транспортеров (26.09.2016)

    Транспортер Джин Ингибитор
    P-gp ABCB1 Циклоспорин (а)
    Элакридар (GF120918) (б)
    Кетоконазол (с)
    Хинидин (d)
    Резерпин (e)
    Ритонавир (ж)
    Такролимус (ж)
    Валсподар (PSC833) e)
    Верапамил (г)
    Зосукидар (LY335979)
    BCRP ABCG2 Элакридар (GF120918) (г)
    Фумитреморгин С
    Ko134
    Ko143
    Новобиоцин
    Сульфасалазин
    OATP1B1,
    OATP1B3    		 SLCO1B1,
    SLCO1B3     		Циклоспорин (c, e, g, h)
    Эстрадиол-17β-глюкуронид (b, e)
    Эстрон-3-сульфат (б, в)
    Рифампицин
    Рифамицин SV
    OAT1, OAT3 SLC22A6, SLC22A8 Бензилпенициллин
    Пробенецид (ж)
    МАТЕ1, МАТЕ-2К SLC47A1, SLC47A2 Циметидин (d, i)
    Пириметамин
    окт2 SLC22A2 Циметидин (h)

    Примечание:
    (a) Ингибитор MRP2, BCRP, NTCP и OATP.
    (b) Также ингибитор BCRP.
    (c) Также ингибитор NTCP.
    (d) Также ингибитор ОКТ.
    (e) Также ингибитор MRP2.
    (f) Также ингибитор ОАТФ.
    (g) Также ингибитор P-gp.
    (h) Предварительная инкубация с ингибиторами перед исследованиями ингибирования вызывает снижение значения Ki.
    (i) Также ингибитор OAT3.

    Эта таблица подготовлена ​​для предоставления примеров ингибиторов in vitro для различных переносчиков и не является исчерпывающим списком.

    Таблица 5-1: Примеры клинических субстратов для транспортеров (для использования в клинических исследованиях DDI и / или маркировке лекарств) (12.03.2019)

    Транспортер Джин Подложка
    P-gp ABCB1 дабигатрана этексилат, дигоксин, фексофенадин (e)
    BCRP ABCG2 розувастатин, сульфасалазин
    OATP1B1
    OATP1B3    		 SLCO1B1,
    SLCO1B3     		асунапревир, аторвастатин, бозентан, данопревир, доцетаксел (a) , фексофенадин (e) , глибурид, натеглинид, паклитаксел, питавастатин (b) , правастатин , баластатин 9070 (симвастатин)
    OAT1
    OAT3    		 SLC22A6,
    SLC22A8     		адефовир (c) , цефаклор, цефтизоксим, фамотидин (d) , фуросемид, ганцикловир (c) , метотрексат, осельтамивир карбоксилат (d) , пенициллин
    MATE1,
    MATE-2K, OCT2    		 SLC47A1, SLC47A2, SLC22A2 метформин

    Примечание:
    Критерии выбора клинических субстратов следующие:

    • P-gp: (1) кратное увеличение AUC ≥2 при совместном введении верапамила или хинидина и (2) транспорт in vitro системами экспрессии P-gp, но не подвергается экстенсивному метаболизму.
    • BCRP: (1) кратное увеличение AUC ≥2 с фармакогенетическим изменением ABCG2 (421C> A) и (2) транспорт in vitro системами экспрессии BCRP.
    • OATP1B1 / OATP1B3: (1) кратное увеличение AUC ≥2 при совместном применении рифампицина (однократная доза) или циклоспорина A, или фармакогенетическое изменение SLCO1B1 (521T> C) и (2) транспорт in vitro с помощью систем экспрессии OATP1B1 или OATP1B3 .
    • OAT1 / OAT3: (1) кратное увеличение AUC ≥1,5 при совместном введении пробенецида, (2) фракция, выводимая в неизмененном виде с мочой в неизмененном виде ≥0.5 и (3) транспорт in vitro системами экспрессии OAT1 или OAT3.
    • OCT2 / MATE: хорошо зарекомендовавший себя субстрат катионной транспортной системы (метформин).

    Эта таблица подготовлена ​​для предоставления примеров клинических субстратов для различных транспортеров и не является исчерпывающим списком. Данные DDI были собраны на основе поиска в базе данных по метаболизму и транспорту лекарственных средств Вашингтонского университета [Hachad et al. (2010), Hum Genomics, 5 (1): 61].

    (a) Данные in vitro предполагают более высокий вклад OATP1B3, чем OATP1B1.
    (b) Данные in vitro и фармакогенетики предполагают более высокий вклад OATP1B1, чем OATP1B3.
    (c) Данные in vitro предполагают более высокий вклад ОАТ1, чем ОАТ3.
    (d) Данные in vitro предполагают более высокий вклад ОАТ3, чем ОАТ1.
    (e) Фексофенадин является субстратом как для P-gp, так и для OATP1B.

    Сокращения:
    AUC: площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени.

    Таблица 5-2: Примеры клинических ингибиторов для транспортеров (для использования в клинических исследованиях DDI и маркировке лекарств) (26.09.2016)

    Транспортер Джин Ингибитор
    P-gp (a) ABCB1 амиодарон, карведилол, кларитромицин, дронедарон, итраконазол, лапатиниб, лопинавир и ритонавир, пропафенон, хинидин, ранолазин, ритонавир, саквинавир и ритонавир, телапревир, типранавир 70 и ритонавир 705
    BCRP ABCG2 куркумин, циклоспорин А, элтромбопаг
    OATP1B1, OATP1B3 SLCO1B1, SLCO1B3 атазанавир и ритонавир, кларитромицин, циклоспорин, эритромицин, гемфиброзил, лопинавир и ритонавир, рифампицин (разовая доза), симепревир
    OAT1, OAT3 SLC22A6, SLC22A8 пара-аминогиппуровая кислота (ПАУ) (b) , пробенецид, терифлуномид
    MATE1, MATE2-K SLC47A1, SLC47A2 циметидин, долутегравир, изавуконазол, ранолазин, триметоприм, вандетаниб

    Примечание:
    Критерии выбора ингибиторов in vivo следующие:

    • P-gp: (1) кратное увеличение AUC дигоксина ≥2 при совместном применении и (2) ингибитор in vitro.
    • BCRP: (1) кратное увеличение AUC сульфасалазина ≥1,5 при совместном применении и (2) ингибитор in vitro. Циклоспорин А и элтромбопаг также были включены, хотя доступная информация о DDI относилась к розувастатину, где ингибирование как BCRP, так и OATP могло способствовать наблюдаемому взаимодействию.
    • OATP1B1 / OATP1B3: (1) кратное увеличение AUC ≥2 для по крайней мере одного из клинических субстратов в таблице 2-3 при совместном введении и (2) ингибитора in vitro.
    • OAT1 / OAT3: (1) кратное увеличение AUC ≥1.5 по крайней мере для одного из клинических субстратов в Таблице 2-3 при совместном введении и (2) ингибитор in vitro. я = «»>
    • OCT2 / MATE: (1) кратное увеличение AUC метформина ≥ 1,5 при совместном применении и (2) ингибитор in vitro.

    Эта таблица подготовлена ​​для предоставления примеров клинических ингибиторов для различных переносчиков и не является исчерпывающим списком. Данные DDI были собраны на основе поиска в базе данных по метаболизму и транспорту лекарственных средств Вашингтонского университета [Hachad et al.(2010), Hum Genomics, 5 (1): 61].

    (a) Большинство ингибиторов P-gp также ингибируют CYP3A. (b) Данные in vivo свидетельствуют о специфическом ингибировании OAT1.

    Сокращения:
    AUC: площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени.

    Ссылки

    Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения (MHLW), Япония (2014). Руководство по взаимодействию с лекарствами для рекомендаций по разработке и маркировке лекарств (проект, на японском языке)

    Европейское агентство по лекарственным средствам (2013 г.).Руководство по исследованию лекарственных взаимодействий.

    без ингибирования — z-oneconceptusa

    БЕЗ ЗАПРЕЩЕНИЙ: ЛИНИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ УКЛАДКИ ДЛЯ ЛЮБОЙ УКЛАДКИ ДЛЯ ВОЛОС

    Тщательные научные исследования проводились в каждом продукте для укладки NO INHIBITION , который с легкостью и изысканностью определяет и совершенствует любую прическу.

    ИНФОРМАЦИЯ ОБ ЭКОЛОГИИ

    NO INHIBITION средства для укладки созданы с использованием активных ингредиентов и органических элементов высочайшего качества, тщательно отобранных для минимального воздействия на окружающую среду.

    ГУАРАНА

    В Амазонии рубиново-красный плод гуараны считается мощным эликсиром, охраняемым богиней красоты и жизни. Уникальные характеристики экстрактов гуараны, включая кофеин, стимулируют, освежают и бодрят волосы.

    ВОЗРАСТНОЕ ОБНОВЛЕНИЕ: ЭЛИКСИР МОЛОДОСТИ

    Старение приносит не только опыт, мудрость и зрелость, но и новые проблемы. Одна из них — это изменение структуры и внешнего вида наших волос. Инновационные продукты NO INHIBITION AGE RENEW тщательно созданы в исследовательских лабораториях z.one concept, предлагая полную программу ухода за волосами по мере их старения. AGE RENEW помогает вернуть волосам жизненную силу, полноту и блеск.

    Передовые технологии и органические ингредиенты, лежащие в основе NO INHIBITION AGE RENEW , не только борются с признаками старения волос, но и обращают их вспять. Каждый из трех ключевых ингредиентов в AGE RENEW сам по себе очень эффективен. Вместе они создают электростанцию, достаточно сильную, чтобы устранить повреждения растрепанных локонов и восстановить вид здоровых волос.

    Гиалуроновая кислота

    В сочетании с гидролизованными белками риса этот мощный антиоксидант оказывает антивозрастное действие, улучшая внешний вид волос, придавая им блеск, яркий цвет и послушность.

    Мелитан

    Обращает вспять процесс старения, стимулируя меланогенез, процесс пигментации, увеличивая процент сильно пигментированных клеток в волосяной луковице. Он также действует на кожу головы и помогает отсрочить появление седых волос.

    Органический ройбуш

    Сильный природный антиоксидант, который помогает защитить и продлить цвет волос.Помогает придать волосам блеск и усилить естественный или косметический цвет волос, придавая им необычайный блеск.

    В САЛОНЕ ЛЕЧЕНИЯ

    Линия NO INHIBITION AGE RENEW начинается с мощного косметического средства Revitalizing Treatment , инновационного, концентрированного и целенаправленного профессионального ухода с гиалуроновой кислотой в сочетании с мелитаном и органическим ройбушем. Эта процедура помогает противодействовать признакам старения волос, обеспечивая исключительно блестящий и омолаживающий результат.

    Эта профессиональная услуга предоставляет элементы, необходимые для замедления процесса старения. Волосы немедленно подтягиваются, наполняются, защищаются и укрепляются.

    ПОДРОБНЕЕ…

    УХОД ЗА РОСКОШНЫМ ДОМОМ

    NO INHIBITION AGE RENEW гарантирует, что эффект обратимости повреждений сохраняется от профессионального лечения до домашнего ухода, по:

    • укрепление и питание волос для максимального блеска;
    • поддерживает баланс влажности кожи головы и волос;
    • защищает натуральный и салонный цвет волос;
    • уменьшение пористости волос, а;
    • защищает волосы от загрязнений и УФ-лучей.

    ПОДРОБНЕЕ…

    ХОТИТЕ ПРЕДЛОЖИТЬ В ВАШЕМ САЛОНЕ РОСКОШНЫЕ ПРОДУКТЫ БЕЗ ИНГИБИРОВАНИЯ?

    Свяжитесь с нами:

    [email protected]
    973 396 2654
    facebook / noinhibusa

    ЦВЕТ ВОЛОС / ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ РЕСУРСЫ

    Стабилизация торможения — широко распространенное свойство корковых сетей

    В этой работе рассматривается вопрос о том, стабилизируется ли возбуждающая корковая активность за счет быстрой тормозящей обратной связи через корковые области.Одним из важных предсказаний такой модели является так называемое парадоксальное подавление тормозящих нейронов в ответ на тормозную стимуляцию. Этот прогноз подтвержден экспериментально и проанализирован с помощью математического моделирования.

    Рецензенты в целом согласны с тем, что исследование было тщательным, хорошо выполнено и хорошо представлено. Было поднято несколько вопросов, в том числе необходимость показать / количественно оценить больше необработанных данных и данных о населении. Есть также некоторые потенциальные экспериментальные затруднения, подробно объясненные ниже, которые следует устранить либо путем соответствующей корректировки выводов, либо, если возможно, путем повторного анализа или моделирования.Наконец, для широкого круга читателей, которых обслуживает eLife, авторам следует приложить больше усилий, чтобы объяснить важность и соответствующие функциональные последствия режима ISN.

    Рецензент № 1:

    Это хорошо написанная статья без каких-либо серьезных недостатков. Авторы обращаются к вопросу, стабилизируется ли активность возбуждающих нейронов быстрой тормозной обратной связью и насколько распространена эта особенность в областях коры. Гипотеза о том, что такие сети, стабилизированные ингибированием (ISN), будут демонстрировать так называемое «парадоксальное подавление», интуитивна и хорошо подтверждается моделью Уилсона-Коуэна.Данные действительно демонстрируют парадоксальное подавление, хорошо подтверждая гипотезу ISN.

    Спасибо за положительные комментарии.

    Авторы также обращаются к другому возможному объяснению парадоксального подавления, а именно к подавлению связи ингибирования с ингибированием, и объясняют, почему это менее убедительно, опять же, подтвержденное данными. Они также углубляются в вопрос о силе сцепления, которая кажется скорее умеренной, чем очень сильной.

    Да, наши результаты подтверждают умеренное, не очень надежное, повторяющееся подключение. Мы отредактировали раздел «Обсуждение», чтобы выделить этот момент (см. Также Ахмадиан и Миллер, 2019).

    Было бы полезно более широким кругам читателей, если бы авторы могли более подробно остановиться на том, почему этот вопрос важен. Кажется само собой разумеющимся, что корковые сети стабилизируются посредством торможения: немногие другие механизмы работают достаточно быстро, а умеренная потеря торможения обычно приводит к припадкам.

    Мы согласны с рецензентом в том, что наличие эпилептических припадков при блокаде торможения, на первый взгляд, означает, что кора головного мозга стабилизирована торможением. Однако это не исключает, что кора головного мозга в одних состояниях стабилизируется ингибированием, но не в других — в частности, она может быть стабилизирована ингибированием при наличии сенсорных входов, но не во время спонтанной активности. Фактически, насколько нам известно, хотя уже были убедительные доказательства стабилизации ингибирования во время сенсорной обработки, вопрос о том, стабилизируется ли торможение коры на исходном уровне, оставался открытым до нашего исследования.Теперь мы более четко проясним этот момент во Введении.

    Например, каковы вычислительные преимущества ISN? На данный момент это лишь кратко затронуто в конце раздела «Обсуждение», и более подробно о нем можно было бы рассказать во Введении.

    Мы добавили к первому абзацу введения, чтобы обсудить вычислительные преимущества ISN, в том числе теперь цитируем работу по «сбалансированному усилению» (недавние данные сенсорной коры позволяют предположить, что некоторые входные паттерны могут быть усилены; e.грамм. Маршель и др., 2019; см. также Sanzeni and Histed, 2020 для краткого обсуждения) и исследуйте, как сильно связанные повторяющиеся сети могут генерировать сложные пространственно-временные паттерны активности (например, Hennequin et al., 2014).

    Спасибо за эти предложения; мы думаем, что рукопись была значительно улучшена.

    Рецензент № 2:

    В статье Sanzeni et al. Показано, что скорость активации ингибирующих клеток, экспрессирующих ChR2, подавляется при низкой интенсивности света, но по мере увеличения интенсивности скорость активации возвращается, а затем становится еще выше.Это парадоксальное поведение, поскольку мы ожидаем, что скорость стрельбы будет монотонно увеличиваться с увеличением интенсивности света. Результаты хорошо согласуются с прогнозами, сделанными с помощью моделей сети, стабилизированной ингибированием (ISN). Такое поведение было обнаружено в поверхностных и глубоких слоях различных областей коры бодрствующих мышей, а также у мышей под наркозом.

    Методы экспериментов просты и проведены в соответствии с высокими стандартами. Представление результатов ясное и красивое.Например, убедительно разделение клеток на тормозные и возбуждающие на основе разных методов. Эксперименты с вирусами и трансгенными также ясны и важны. Сравнение эффекта света до и после добавления синаптических блокаторов важно и помогает прояснить эксперименты. Наконец, демонстрация эффекта в глубоких слоях и под наркозом имеет решающее значение. Таким образом, экспериментальная работа, независимо от модели, интересна и важна.

    Спасибо за положительные комментарии и тщательный обзор.

    Однако это исследование не является достаточно новым, поскольку аналогичные выводы были сделаны в предыдущих исследованиях и, в частности, в исследовании 2018 г., проведенном Муром и др. Из лаборатории Вера, которое продемонстрировало парадоксальное увеличение частоты возбуждения ЛВ, когда эти клетки были оптогенетически подавлены ( авторы цитируют это исследование). Поскольку статья Мура включает в себя существенное моделирование сети ISN, я не уверен, вводит ли это рассматриваемое исследование новые концепции (основное отличие состоит в том, что в этом исследовании ингибирующие клетки были активированы, а в статье 2018 года клетки были инактивированы).

    Хотя верно, что эффекты ISN наблюдались и раньше (кошка V1, Ozeki et al., 2009; мышь A1, Kato et al., 2017), остается открытым вопрос о том, всегда ли корковые сети работают как ISN. Теоретическая работа показала, что сети могут выходить из режима ISN при снижении сетевой активности, и теоретики активно предполагали, что по мере роста интенсивности сенсорных стимулов даже кошка V1 может переходить из состояния, не являющегося ISN, в состояние ISN (для обзора, см. Ahmadian and Miller, 2019).Кроме того, ставился под сомнение даже вопрос о том, распространяется ли режим ISN за пределы кошки V1 (см. Обсуждение в Rubin et al., 2015 и обсуждение открытых вопросов ISN у мыши в Litwin-Kumar et al., 2016). Фактически, в недавней статье Дэвида Ханселя и группы Нуо Ли (Mahrach et al., 2020) утверждается, что стимуляция PV-клеток, выполняемая Като и др., И т. Д., Не подразумевает работу ISN.

    Наша настоящая работа демонстрирует четкие доказательства состояния ISN, опираясь на экспериментальную стимуляцию всех классов тормозных нейронов вместе.

    Мур и др. работа интересна, так как они обнаружили парадоксальные изменения в скорости стрельбы у мыши A1, но эта работа не доказывает и не опровергает, стабилизируется ли подавление слухового L2 / 3 мыши. Подавляя только нейроны L2 / 3 PV, они обнаруживают, что экспрессирующие Arch клетки уменьшают их частоту возбуждения (как и ожидалось для подавления, индуцированного Arch), а Arch-отрицательные клетки увеличивают скорость возбуждения (как можно было ожидать от растормаживания из-за подавления Arch других I клетки). Эти наблюдения не предоставляют доказательств для интерпретации ISN, потому что при некоторых предположениях в ISN клетки, стимулированные опсином, будут производить парадоксальные эффекты.Фактически, авторы приводят доводы в пользу единовременного объяснения. Они обнаружили, что их данные объясняет схема растормаживания с прямой связью (называемая в статье каскадной сетью с прямой связью), где ингибирующие клетки L4 подавляют ингибирующие клетки L2 / 3. Это растормаживание с прямой связью может быть реализовано в слабосвязанных сетях и не требует стабилизации сети посредством запрета.

    Между статьей Мура и нашей есть несколько отличий. Во-первых, они использовали вирусную экспрессию опсина, которая, как мы показываем, может изменить проявление парадоксальных эффектов (также см. Sadeh et al., 2017, для получения дополнительной теоретической работы по этому вопросу). Во-вторых, мы показали, используя синаптические блокаторы, что клетки, которые стимулируются лазером, реагируют парадоксально, и мы предоставили несколько линий доказательств (динамика, двухфазные тормозные реакции, самосогласованная модель и т. Д., Изложенные в разделе «Обсуждение») для механизм ISN, и против этого эффекта, производимого растормаживающими цепями. Наш результат, демонстрирующий сильную рекуррентную связь, в сочетании с результатом Мура, предполагает, что в будущей работе будет интересно изучить как по областям мозга, так и внутри них, могут ли эти два механизма использоваться для разных типов вычислений.

    Мы добавили текст, чтобы лучше объяснить вышеуказанные проблемы. Во Введении мы пересмотрели обсуждение темы перехода от не-ISN к ISN, а во Введении и Обсуждении мы пересмотрели для ясности обсуждение результата Мура.

    Как экспериментатор, у меня есть некоторые опасения, связанные с некоторыми экспериментальными аспектами. В отличие от предыдущих исследований, в этом исследовании не проводилось никаких прямых измерений возбуждающих и тормозных токов, поэтому мой энтузиазм снизился.Тем не менее, исследование может извлечь выгоду из фармакологии, которой можно доверять больше, чем оптогенетике.

    Да. Мы бы добавили, что фармакологическая работа позволила получить результаты моделирования (рис. 4), которые были бы недостижимы без дополнительных фармакологических измерений.

    Существенные изменения:

    1) В отличие от световой инактивации ингибирующих клеток с использованием Arch, освещение коры мышей VGAT-ChR2 может напрямую вызывать синаптическое высвобождение из терминалов, независимо от активации клеток.Я упоминаю об этом вопросе, хотя не думаю, что он полностью понят. Другими словами, неясно, сообщает ли срабатывание клеток непосредственно эффект света в сети (который можно было бы лучше оценить с помощью патч-записей). В идеале это можно решить, ограничив экспрессию ChR2 телами клеток. Поскольку ни один из предложенных мной экспериментов не является реалистичным для доработки, я предлагаю подробно обсудить этот вопрос или даже попытаться смоделировать его.

    Спасибо, что подняли этот вопрос.Для некоторых потенциальных эффектов, таких как те, которые зависят от стимуляции только тех клеток, которые измеряются, оптогенетически индуцированное синаптическое высвобождение из терминалов (Zhao et al., 2011; Babl et al., 2019) вполне может изменить интерпретацию экспериментов. Однако для сетевых эффектов, производимых в ISN, парадоксальный эффект создается I-клетками, влияющими на популяцию E-клеток, которые затем отбирают входные данные от популяции I. Поскольку феномены ISN являются популяционными эффектами (в зависимости от затрагиваемых синаптических мишеней I-клеток, без конкретного измерения каждой стимулированной клетки), влияние на нейроны-мишени прямым синаптическим высвобождением или возникновением спайков на соматах тормозящих нейронов не должно изменять выводы .В частности, как для индуцированного всплеска, так и для индуцированного синаптического высвобождения, если сеть представляет собой ISN, мы ожидаем, что частота возбуждения будет снижаться при I-стимуляции (демонстрируя парадоксальное подавление), как мы обнаружили. Кроме того, наши данные фармакологии подтверждают идею о том, что многие клетки были вызваны непосредственно стимуляцией. Когда мы добавили блокаторы E и I, мы по-прежнему обнаружили, что многие клетки активируются в ответ на оптогенетическую стимуляцию. Мы добавили в раздел «Обсуждение», чтобы обсудить это.

    2) Фармакология: действие блокаторов ГАМК следует проверить до блокирования возбуждающей передачи.Добавление таких блокаторов в низкой концентрации для частичного уменьшения эффекта ингибирования, возможно, приведет к аналогичному (но противоположному) эффекту оптогенетическому, и перфузия 3 или 4 концентраций в возрастающей степени может работать.

    Да, мы также пытались проверить предсказание ISN таким способом. Добавление блокаторов ГАМК в ISN может в принципе привести к парадоксальному эффекту увеличения скорости ингибирования по мере увеличения скорости возбуждения. Чтобы найти это, мы действительно провели пилотные эксперименты, в которых сначала добавили блокаторы ГАМК.Хотя это действительно увеличивало частоту спонтанных возбуждающих импульсов, было трудно найти полезную концентрацию, которая не приводила бы к эпилептиформной активности, поэтому мы остановились на последовательности, показанной на рисунке 4. Из-за этой трудности с точным контролем мы не смогли определить приводили ли изменения в скорости подавления импульсов посредством фармакологической блокады к парадоксальным эффектам. Что сделало такие измерения возможными с помощью оптогенетики, так это возможность более точно контролировать интенсивность стимуляции и время стимуляции.

    3) Непонятно, представлено ли в статье популяционное распределение парадоксального снижения скорости активации тормозных клеток и где именно. Возможно, что скорость возбуждения возбуждающих клеток подавлена ​​из-за небольшой доли тормозных клеток, для которых частота возбуждения монотонно увеличивается с интенсивностью света.

    Мы добавили в документ данные о населении. Мы построили график ответов для каждой клетки, ингибирующей V1 в добавке (новый рисунок 2 — рисунок в приложении 7).Ранее мы показали распределение парадоксального эффекта по всем ячейкам (начальный наклон, например, рис. 2JK, 5D, H, 6KL и т. Д.) В виде необработанных и нормализованных ответов, и мы решили сохранить их. Мы также добавили набор необработанных примеров ячеек на рис. 2 (новая панель I).

    Также рецензент упоминает возможность того, что редкие, непарадоксальные ингибирующие клетки могут подавлять все другие I-клетки. Наши данные делают такую ​​возможность маловероятной. Во-первых, наблюдаемая динамика (начальное усиление ингибирования с последующим подавлением, рис. 3) несовместима с этим сценарием.Во-вторых, мы наблюдали, что подавленные ингибирующие клетки отвечают непарадоксальным образом на большую интенсивность лазерного излучения, что также несовместимо со сценарием с редкими I-клетками. Если небольшое количество I-клеток контролирует эффект, I-клетки должны показывать одинаковые ответы при низкой и высокой интенсивности стимуляции (большинство: подавляется лазером, редко: возбуждено), а не I-клетки переходят от подавления к возбуждению, как мы. наблюдаемый. (Подтверждая это, мы обнаружили, что у трансгенных животных почти все I-клетки проявляют парадоксальные эффекты; e.грамм. см. кривые начального отклика на рис. 2JK, новые доп. рисунок.) Более того, переход (от парадоксального к непарадоксальному ответу с увеличением стимуляции) происходит в точке, в которой E-клетки становятся подавленными, как предсказывают модели ISN. Мы добавили параграф, чтобы отметить эти моменты в разделе «Обсуждение».

    4) Насколько я понимаю, модель не основана на проводимости. Я думаю, что предоставление прогнозов для токов может очень помочь в иллюстрации механизмов (просто введите данные о скоростях срабатывания ячеек в одну модель ячейки).

    Мы добавили текст в раздел «Обсуждение», чтобы сказать, что модели ISN делают аналогичные предсказания парадоксальных эффектов в зарегистрированных внутриклеточных токах и в зарегистрированной нами скорости возбуждения, и чтобы связать эту работу с предыдущими внутриклеточными исследованиями Като и др., Муром и др. др. и др.

    5) Роль краткосрочной синаптической пластичности не обсуждалась и не проверялась ни в модели, ни в экспериментах. И депрессия, и фасилитация могут внести свой вклад. Этому эффекту могут способствовать различные уровни депрессии / облегчения тормозящих синапсов из-за их активации.Без их моделирования трудно предсказать их вклад.

    Это очень хороший вопрос. Насколько нам известно, влияние краткосрочной пластичности на взаимосвязь между парадоксальным подавлением и работой ISN не изучалось (что удивительно). Поэтому мы подробно исследовали это аналитически. Мы добавили к рукописи приложение (Приложение А) с рисунком. Наши результаты показывают, что когда в сети с синаптической пластичностью наблюдается парадоксальная тормозная реакция, это означает, что возбуждающая сеть нестабильна и, таким образом, сеть является ISN.Теперь мы объясним эти результаты в основном тексте (подраздел «Первичная зрительная кора мыши имеет стабилизацию торможения»).

    6) Вместо того, чтобы изменять интенсивность света, авторам следует рассмотреть возможность увеличения площади освещаемой поверхности. Я думаю, что модель предсказывает, что это приведет к эффекту, аналогичному эффекту увеличения интенсивности света. Я считаю, что такой подход лучше.

    Площадь освещения и сила стимуляции частично взаимосвязаны, а частично ортогональны.Стимуляция небольшого количества тормозящих клеток (что может происходить с небольшими участками освещения) аналогична стимуляции небольшой части тормозящих клеток в сети. Следовательно, для небольших областей освещения парадоксальные эффекты и работа ISN больше не связаны (аналогично тому, что мы обнаружили с ингибирующей вирусной экспрессией), Sadeh et al., (2017) охарактеризовали в модели влияние изменения области освещения и подтвердили что для небольших участков (100 мкм с их параметрами) сеть больше не проявляет парадоксальных эффектов.Таким образом, в некотором смысле увеличение площади действительно приводит к изменениям знака тормозной реакции, как и изменение мощности лазера, хотя механизмы не те же: увеличение мощности лазера переводит сеть в состояние, отличное от ISN, в то время как уменьшение площади освещения оставляет сеть в нерабочем состоянии. состояние ISN, но скрывает парадоксальный эффект. Спасибо за этот комментарий; Чтобы прояснить это для читателей, мы добавили текст в раздел «Обсуждение», чтобы объяснить этот эффект площади, со ссылкой на Sadeh et al., там.

    Рецензент № 3:

    Sanzeni et al., представляют новый убедительный набор данных, подтверждающих идею о том, что неокортикальные области работают в режиме стабилизации торможения, в котором периодическое торможение необходимо для уравновешивания повторяющегося возбуждения для стабилизации сети. Это было теоретически предложено более 20 лет назад Цодыксом и его коллегами, а экспериментальные данные в поддержку этого были первоначально выдвинуты Ферстером, Миллером и коллегами в 2009 году с использованием записи целых клеток на анестезированных кошках. Впоследствии дополнительные записи целых клеток у бодрствующих мышей в A1 и V1 подтвердили эту модель.Чего не хватало, так это прямой проверки основного предсказания модели ISN: прямое возбуждение тормозных нейронов (I-клетки) парадоксальным образом привело бы к общему подавлению I-клеток в устойчивом состоянии (с последующим временным увеличением I-клеток. Мероприятия). Должно быть ясно, что этот результат был косвенно продемонстрирован измерением синаптического торможения в работе Ферстера и Миллера. В текущем исследовании элегантно и строго использовалась прямая оптогенетическая стимуляция I-клеток у трансгенных мышей, чтобы показать, что «парадоксальное» предсказание подтверждается для мыши V1.Затем авторы повторяют этот основной результат в S1 и M1 и в более глубоких корковых слоях этих областей. В целом, я считаю, что исследование выполнено хорошо, а аргументы — разумными. Ранее я уже подписывался на это мнение на основе имеющихся данных, но данные в этом исследовании действительно являются гвоздем в гроб. По этой причине данное исследование является своевременным и требует публикации в подходящем журнале eLife.

    Спасибо за положительные отзывы об экспериментах и ​​аргументах в статье.

    На основании имеющихся данных мы согласны с тем, что поддержка режима ISN у кошки V1 с сенсорной стимуляцией была продемонстрирована Ozeki et al. Однако наша работа выходит за рамки этого и других существующих результатов по нескольким направлениям. Нашим наиболее важным новым открытием, выходящим за рамки Ферстера и Миллера, является новое свидетельство работы ISN в исходном состоянии (в состоянии покоя) — без дополнительных входных данных, связанных с сенсорной стимуляцией.

    Теоретическая работа по стабилизированной супралинейной сети (SSN; обзор Ahmadian and Miller, 2019) показывает, что сети могут находиться в состоянии, отличном от ISN, на исходном уровне, а затем с сенсорным драйвом переходить в состояние ISN.Вы показали соответствующие экспериментальные данные в своей статье Neuron 2017 года, свидетельствующие об усилении стабилизации ингибирования (посредством увеличения отношения I / E) по мере усиления сенсорной стимуляции. Но до нашей работы открытым был вопрос, на каком уровне активности произошла точка перехода ISN — выше или ниже уровня спонтанной активности, и, следовательно, обрабатывались ли слабые входные данные сетью, работающей в режиме ISN, или нет. . Это также отметили Ферстер и Миллер (Ozeki et al., 2009, раздел «Обсуждение»): «Наши данные [с визуальной стимуляцией] не определяют, работает ли сеть как ISN в состоянии покоя».

    Наши данные действительно показывают, что сеть работает как ISN в состоянии покоя. И наши эксперименты также могут дать представление о том, насколько спонтанная активность далека от перехода. Мы обнаружили, что переход из состояния ISN значительно ниже уровня спонтанной активности (как показано на Рисунке 2L и аналогичных графиках).

    Мы значительно переработали Введение, чтобы лучше объяснить вышеупомянутую тему, включая добавление дополнительных обсуждений перехода от не-ISN к ISN, предсказанного Миллером и его коллегами (Введение).Мы ценим комментарии и возможность улучшить обсуждение этих вопросов.

    У меня есть вопросы к авторам (как концептуальные, так и методологические). Хотя я согласен почти со всеми выводами авторов, я хотел бы, чтобы они затронули несколько моментов, в которых я буду действовать как адвокат дьявола. Я бы хотел, чтобы они концептуально, экспериментально или теоретически исключили альтернативные объяснения данных, какими бы менее вероятными они ни казались, чем модель ISN.

    1) Может случиться так, что очень небольшое подмножество интернейронов PV + чрезвычайно фотовозбудимыми (возможно, это подтип, который подавляет все другие типы клеток во всех слоях коры головного мозга), и что эти клетки фактически ответственны за подавление большинства других I клетки? Эти клетки могут быть настолько редкими (тормозящие «узловые» клетки), что их будет очень трудно уловить внеклеточной записью (или у них могут быть небольшие всплески, которые ниже порога шума). Возможно, у них есть немного задержанная реакция на оптогенетическую стимуляцию, которая объясняет временное повышение активности I-клеток до ее подавления?

    Спасибо за эти возможные альтернативные объяснения.

    Наши данные свидетельствуют против возможности редких, непарадоксальных интернейронов PV +, которые увеличивают свою скорость, чтобы подавить все другие тормозные клетки. Мы наблюдали, что тормозящие клетки отвечают непарадоксальным образом на большую интенсивность лазерного излучения, что несовместимо со сценарием редких I-клеток. Если небольшое количество I-ячеек контролирует эффект, будет предсказано, что каждая I-ячейка будет либо подавлена, либо возбуждена лазером, а не переходить так, как мы наблюдали.

    В то время как этот переход скорости активации (предсказанный моделью ISN) является наиболее ярким доказательством, несколько других наблюдений также свидетельствуют против редких ингибирующих клеток, обеспечивающих ингибирование с прямой связью.Во-первых, мы обнаружили, что почти все I-клетки проявляют парадоксальные эффекты у трансгенных животных; например см. начальные наклоны отклика на рисунке 2JK и новый рисунок 2 — приложение к рисунку 7.) Во-вторых, наблюдаемая динамика, с начальным увеличением скорости стрельбы с последующим подавлением в тех же тормозных клетках (рисунок 3), налагает жесткие ограничения на такой потенциальный редкий I клетки. Как вы упомянули, для того, чтобы стимулированные тормозные клетки демонстрировали возбуждение с короткой задержкой, за которым следует ингибирование с прямой связью с более длительной задержкой, по-видимому, потребовалось бы, чтобы большинство тормозных клеток быстро реагировали на стимуляцию, но для редких ингибирующих клеток, как ни странно, обе были очень световозбуждаемыми, но также медленно отвечать.(Или потребовалось бы полисинаптическое растормаживание возбуждающих клеток, что означало бы нереально короткие синаптические задержки.) Более того, переход (от парадоксального к непарадоксальному ответу с усилением стимуляции) происходит в точке, в которой E-клетки становятся подавленными, как предсказывает ISN. модели. Хотя можно было бы достичь такого согласования путем тщательного выбора сетевых параметров, это кажется маловероятным, особенно в свете того факта, что наша модель ISN описывает эти точки перехода и одновременно хорошо описывает данные фармакологии.

    Мы добавили в Обсуждение, чтобы отметить эти моменты.

    2) Может ли чистая модель прямой связи объяснить их результаты в сочетании с возможностью того, что интернейроны L4 могут быть более фотовозбудимыми, чем интернейроны L2 / 3, несмотря на то, что они находятся глубже в мозге? В этом сценарии «парадоксальное» подавление I-ячеек в L2 / 3 может быть полностью объяснено потерей прямого возбуждения от L4. Похоже, что в наборе данных некоторые ячейки I не показали парадоксальных эффектов (и большинство данных авторов взято из вышеупомянутого L4), так что, может быть, это так?

    Этот сценарий, который был исследован Муром и др., (2018), также маловероятно в нашем случае по тем же причинам, что и выше, включая наше наблюдение, что I-клетки переходят от отрицательного изменения скорости активации (парадоксально) к положительному изменению (непарадоксально) с увеличением стимуляции. Если бы основной эффект стимуляции заключался в возбуждении ингибирующих клеток L4, которые подавляли возбуждающие клетки, вызывая потерю возбуждения с прямой связью в слое 2/3, мы не ожидали бы крутого перехода (как в предыдущем пункте выше) или неизменного наклона в фармакологии. как мы наблюдали.Кроме того, в этом сценарии трудно объяснить наблюдаемую нами динамику реакции. Кроме того, мы не увидели доказательств увеличения возбудимости в L4 в глубинных записях (Рисунок 7, Рисунок 7 — приложение к рисунку 1), и только небольшая часть I-клеток демонстрирует непарадоксальные эффекты при трансгенном подходе (Рисунок 2J-K ).

    В дополнение к исправлениям, указанным выше для ваших предыдущих комментариев, мы изменили Введение к данным Мура и др.

    3) В любом случае, авторы должны показать гораздо больше сырых данных (а не просто средних данных) в основных цифрах.Я согласен с тем, что для тестирования модели ISN имеет значение среднее значение, но читателю было бы полезно увидеть распределение по единицам для различных эффектов: переходная активация, форма «парадоксальной реакции» и т. Д. Часть этого есть в приложении , но не много.

    Мы добавили в документ данные о населении. Мы показали распределение переходного отклика по единицам в дополнении, и теперь мы перешли к основным рисункам (рис. 3, панель C) — диаграмме рассеяния, показывающей размер переходного процесса в зависимости отпарадоксальная величина эффекта подавления. Мы также добавили набор необработанных примеров ячеек на рисунок 2 (новая панель I) и построили графики ответов для каждой ингибирующей ячейки V1 в добавке (новый рисунок 2 — рисунок в приложении 7). Ранее мы показали распределение парадоксального эффекта по всем ячейкам (начальный наклон, например, рис. 2JK, 5D, H, 6KL и т. Д.) В виде необработанных и нормализованных ответов, и мы решили сохранить их. Однако их явно нельзя было сразу интерпретировать, и мы думаем, что объединение их с примерами отдельных ячеек, переходными распределениями и новым дополнительным рисунком улучшает представление.

    https://doi.org/10.7554/eLife.54875.sa2 .