Презентация день толерантности в начальной школе: «ТОЛЕРАНТНОСТЬ БЕСЕДА ДЛЯ УЧАЩИХСЯ НАЧАЛЬНОЙ ШКОЛЫ.». Скачать бесплатно и без регистрации.

Поделиться

Толерантность — это уважение, принятие и оценка богатого разнообразия культур нашего мира, наших форм самовыражения и способов быть человеком.Расскажите своим ученикам о важности Международного дня толерантности. Оживите классы с помощью мультимедийных ресурсов и плана уроков MY HERO для учителей. Включает руководство для обсуждения и результаты обучения.

План урока по случаю Международного дня толерантности

Предоставлено: Фаузия Миналлах.

«Толерантность — это уважение, принятие и признание богатого разнообразия культур нашего мира, наших форм самовыражения и способов быть человеком.”

Декларация принципов толерантности ЮНЕСКО 1995 г.

Студенты смотрят следующие фильмы и обдумывают вопросы для обсуждения и задания.

Upstanders: Мечеть через улицу

Что происходит, когда мечеть движется через улицу от церкви в Библейском поясе? (5:09 минут)

История повторится

Посмотрите, как режиссер и художник устной речи Трей Карлайл исполнил свое оригинальное стихотворение, пропагандирующее толерантность.(1:59 минут)

Азим Хамиса: Инструмент прощения

Скорбящий отец преодолевает трагедию, создавая что-то прекрасное во имя своего сына. (7:45 минут)

Us and Us

Взгляд на дегуманизацию глазами чернокожего подростка и историю геноцидов. (5:18 минут)

Вопросы для обсуждения и задания

2. Фильм « Инструменты прощения » рассказывает об отце, который основал фонд в память о своем сыне, чтобы повысить осведомленность о сопротивлении насилию и жизни в гармонии друг с другом. Вы знаете кого-нибудь, кто преодолел невзгоды и стремится к более терпимому миру? Поделись своей историей с МОЕМ ГЕРОЕМ.

3.В фильме « Нас и Нас » подчеркивается, почему важно понимать людей, принадлежащих к другой культуре или другому происхождению. Есть ли в вашем сообществе организации, объединяющие людей из разных слоев общества? Поделитесь историей с MY HERO .

4. В фильме « Upstanders: Мечеть через улицу » собрались две группы, которые иначе могли бы не знать друг друга. Как общение с людьми из разных культур или религий объединяет нас и делает мир более мирным? Есть ли в вашем сообществе группы разного происхождения, которые помогали друг другу или работали для достижения общей цели? Поделитесь историей с MY HERO .

5. История повторится — это устное стихотворение, написанное и исполненное Треем Карлайлом. Подумайте о создании собственного устного стихотворения о том, что, по вашему мнению, важно. Снимите и поделитесь своим стихотворением с МОЕМ ГЕРОЕМ.

Толерантность

Красивое изображение темы Толерантность словами Далай-ламы

Учащиеся читают следующие истории о героях, посвятивших свою жизнь терпимости и пониманию, а затем рассматривают вопросы для обсуждения и задания.

Один рассказ в тексте и аудио, чтобы учащиеся могли слушать, пока они читают.

Отлично подходит для студентов ESL / EFF.

Герда Вайсманн Кляйн

Герда Вайсманн Кляйн — жертва Холокоста и герой своей пра-пра-племянницы.

Питер Копен

Питер Копен — основатель iEARN (Международная сеть образования и ресурсов).

Гуру Нанак

Гуру Нанак был основателем сикхизма.

Джецун Джампел Нгаванг Лобсанг Еше Тензин Гьяцо

14-й Далай-лама Тибета

Джудит Энн Майотта

Джудит Энн Майотт — бывшая католическая монахиня, телевизионный продюсер и гуманитарный деятель, написавшая в 1992 году книгу «Одноразовые люди? Бедственное положение беженцев». Доступно в тексте со звуком.

Вопросы для обсуждения и задания

2. Чем эти герои похожи и чем они отличаются?

3. Питер Коупленд верит в силу разнообразного глобального сообщества, которое учится вместе ради общей цели: культурный обмен способствует развитию толерантности. Была ли у вас возможность общаться со студентами из другой культуры? Поделитесь с MY HERO историей о том, что вы узнали из этого опыта.

4. Гуру Нанак, основатель сикхизма, работал над разрушением кастовых барьеров. Далай-лама верит в сострадание, терпимость и принятие всех людей. Есть ли в вашей религии кто-то, кто работает над тем, чтобы сломать преграды и способствовать терпимости и принятию? Поделись его историей с МОЕМ ГЕРОЕМ.

Студенты анализируют иллюстрации, представленные ниже, прежде чем создавать свои собственные оригинальные работы, представляющие мир и терпимость, и отправлять их в галерею MY HERO.

‘Многорелигиозная гармония’

Предоставлено: Настенная роспись была разработана пакистанской художницей и борцом за мир Фаузией Миналлах.

МОЖЕТ ПРЕДОТВРАТИТЬ МИР НА ЗЕМЛЕ

Результаты обучения

Студенты узнают, как важно ценить и уважать людей других культур и религий как способ развития терпимости. Учащиеся разовьют навыки критического мышления при анализе текста, фильмов и произведений искусства на предмет толерантности.Студенты будут определять людей, стремящихся к терпимости и миру во всем мире и в своем собственном сообществе.

Международный день мира План урока для учителей

Мультимедийные ресурсы и план урока для учеников начальной, средней и старшей школы.Включает руководство для обсуждения и результаты обучения.

Официальный сайт | Международный день толерантности Организации Объединенных Наций — 16 ноября

Организация Объединенных Наций привержена укреплению терпимости путем содействия взаимопониманию между культурами и народами. Этот императив лежит в основе Устава Организации Объединенных Наций, а также Всеобщей декларации прав человека и имеет как никогда важное значение в эту эпоху растущего насильственного экстремизма и расширения конфликтов, характеризующихся фундаментальным пренебрежением к человеческой жизни.

Узнавайте о новом герое каждый день в году: посетите календарь MY HERO

Студенты могут делиться своими сочинениями о героях, фильмами и произведениями искусства с помощью нашей программы Create

Организатор создан 30.09.2019 16:50:33 Anthony Pouw

Последний раз редактировалось 08.11.2021 15:08:30 , автор — Laura Nietzer

Поделиться

Зов терпимости | Немецкий | Иммиграция и переезд в U.С. История | Учебные материалы в Библиотеке Конгресса | Библиотека Конгресса

немецких иммигранта были одними из первых европейцев, ступивших на землю Северной Америки. Они помогли основать английское поселение Джеймстаун в 1608 году и голландскую колонию Новый Амстердам — ​​ныне Нью-Йорк — в 1620 году. Немецких авантюристов можно было найти много лет спустя бродящими по самым дальним уголкам Нового Света. Однако именно религиозная терпимость впервые привела большое количество немцев в Северную Америку.

В 17-18 веках многие европейские державы заставляли своих подданных исповедовать официальную государственную религию. Поэтому, когда Уильям Пенн совершил поездку по Германии в 1677 году, распространяя информацию о новом виде религиозной свободы в американских колониях, он нашел восприимчивую аудиторию. Многие немцы, особенно протестанты, были убеждены присоединиться к нему в его колонии в Пенсильвании. Члены более мелких сект, которые часто преследовались в Европе, особенно стремились избежать преследований, и немецкие меннониты, квакеры и амиши эмигрировали в значительном количестве.Джермантаун в Пенсильвании — ныне часть Филадельфии — был основан 13 семьями меннонитов в 1683 году, и тысячи их товарищей-вольнодумцев и религиозных инакомыслящих вскоре последовали его примеру.

Однако путешествие в колонии было непростым. Многие из первых немецких иммигрантов прибыли из небольшого региона Пфальц на юго-западе Германии. Они начали свое путешествие на речном судне по Рейну, а затем направились в Голландию. Чтобы добраться до морского порта на Атлантическом океане, потребовалось несколько недель и еще восемь-десять недель трудного и опасного океанского путешествия, прежде чем они достигли берегов Северной Америки.Чтобы заплатить за свое путешествие, многие обнищавшие иммигранты прибегали к продаже себя или членов своей семьи в подневольное состояние, соглашаясь быть юридически связанными с работодателем в Америке в течение нескольких лет, пока их долг не будет выплачен. Условия кабального рабства могли быть очень суровыми; например, если контрактный ребенок умер до того, как контракт был завершен, родители или братья и сестры ребенка могут быть вынуждены работать оставшиеся годы этого контракта в дополнение к их собственным. Поручительство, в отличие от рабства, было введено добровольно, но все же легко понять, почему немецкие иммигранты могли внести значительный вклад в движение против рабства в Соединенных Штатах.

Немецкие иммигранты, привлеченные перспективой получения недорогой земли, быстро поселились на окраинах новых колоний. Вскоре долины рек Нью-Йорка и Огайо были усеяны новыми немецкими городами, и немецкие поселения возникли в Мэриленде, Каролине и Джорджии. Однако их оплотом все еще была Пенсильвания. К 1745 году более 40 000 немцев жили в колонии, основав города и деревни с такими отчетливо немецкими названиями, как Манхейм, Дункер и Берлин.Многие из этих ранних сообществ по сей день сохраняют свой немецкий характер, особенно в голландских регионах Пенсильвании. (Термин « Пенсильванский голландский » возник в результате неправильного произношения англоязычным немецким словом « Deutsch », что означает «немецкий»). Амиши, которые являются членами особо замкнутой религиозной конфессии, по-прежнему говорят по-немецки, отвергают современные удобства и сохранили одежду и образ жизни немецких фермеров из Пенсильвании много веков назад.

Ресурсный справочник Месяца истории чернокожих для педагогов и семей — Центр расовой справедливости в образовании

В Центре расовой справедливости в образовании мы считаем, что истории, истории и голоса чернокожих людей должны быть сосредоточены, почитаемы и возвышены в школе учебные планы каждый день.Мы также признаем важность, актуальность и истоки Месяца черной истории. В 1926 году Картер Д. Вудсон и ASALH (Ассоциация по изучению жизни и истории афроамериканцев) начали «Неделю истории негров», чтобы продвигать изучение истории афроамериканцев как дисциплины и отмечать достижения афроамериканцев. Сегодня мы все еще видим отсутствие истории и опыта чернокожих в наших учебниках, обязательной литературе, STEM и общей учебной программе нашей образовательной системы.В начале февраля Border Crossers предоставляет ресурсы, которые будут использоваться за пределами этого месячного срока. Если история чернокожих не преподается в течение всего года, она увековечивает «разделение» черных жизней и чернокожих студентов, а также является проявлением анти-черноты. Обеспечение постоянной интеграции истории и опыта чернокожих во все учебные программы является обязательным условием, поскольку преподаватели продолжают поддерживать каждого ученика и укреплять тот факт, что Black Lives Matter имеют значение каждый день.

Как мы отмечаем месяц афроамериканской истории? Месяц преподавания истории афроамериканцев в школах:

Что мы можем делать в наших классах? Планы уроков и учебные материалы для преподавателей:

Нужен ли нам месяц афроамериканской истории? Недостаточное представление и неправильное воспитание черных историй, переживаний и историй в школах:

Какие способы сделать жизнь черных важнее в классе? (Ресурсы учебной программы):

Почему в школах учат, что жизнь черных имеет значение? (Подумайте):

Где афро-латиноамериканцы представлены в школьной программе?

Как мы концентрируем чернокожих женщин и темнокожих девочек в наших школах?

Как мы концентрируем опыт чернокожих ЛГБТК?

Как родитель, я могу вовлечь свою семью в Месяц истории чернокожих ?:

Границы | Толерантность через образование: как толерогенные дендритные клетки формируют иммунитет

Введение

Антиген-специфическая индукция иммунологической толерантности в контексте аутоиммунных и аллергических заболеваний, которые вызваны нежелательными иммунными ответами против собственных или чужеродных антигенов организма, долгое время описывалась как окончательное решение для лечения чрезмерной иммунной активации. В настоящее время распространенными вариантами лечения являются пожизненное системное подавление иммунитета, которое, однако, может привести к серьезным побочным эффектам, таким как хронические инфекции или злокачественная трансформация.Таким образом, были исследованы различные типы клеток для установления постоянной антиген-специфической иммунной толерантности по отношению к причинным триггерам. Дендритные клетки (ДК) как ключевые игроки в контроле иммунных ответов путем индукции иммунитета или установления толерантности посредством взаимодействия с множественными иммунными клетками, по-видимому, являются отличными кандидатами для восстановления постоянной антиген-специфической толерантности. С момента их открытия в 1973 году Ральфом М. Штайнманом было создано несколько протоколов in vitro для создания мощных, стабильных толерогенных ДК, некоторые из которых недавно были использованы для лечения отторжения трансплантации, аутоиммунных и аллергических расстройств in vivo .Кроме того, чтобы избежать образования и модуляции DC ex vivo, , DC-специфическое нацеливание in vivo , например, с помощью подходов на основе антител или наночастиц, которые могут напрямую доставлять иммуномодулирующие препараты к DC, стало многообещающим инструментом. В этом обзоре мы опишем различные протоколы генерации толерогенных ДК, их механизмы индукции толерантности и резюмируем их использование в доклинических и клинических условиях.

Роль DC в иммунитете и толерантности

Признание ДК как профессиональных антигенпредставляющих клеток прошло долгий путь.Антонио Ланзавеккья однажды заявил, что DC кажется «слишком редким, чтобы иметь отношение к делу» (1). Когда в 1980-х годах лаборатория Штейнмана стала пионером в иммунологии DC, эта область начала быстро расширяться, и помимо их функции в индукции и поддержании иммунитета, они также стали перспективными кандидатами для иммунотерапии в отношении индукции толерантности.

Некоторые называют ДК «природными адъювантами», подчеркивая их центральную роль в индукции иммунных ответов. ДК населяют почти все поверхности тела, чтобы служить в качестве дозорных, выявляющих патогены либо с помощью мембраносвязанных толл-подобных рецепторов (TLR), либо внутри цитозоля через нуклеотид-связывающие доменные рецепторы олигомеризации (NLR) (2, 3).Они не убивают патоген напрямую, а используют еще более изощренный подход, который вызывает длительные антигенспецифические ответы, в достаточной степени соединяющие врожденный и адаптивный иммунитет. Используя протеолитический механизм (эндолизосомный и протеосомный), они частично разлагают антигены до пептидов, чтобы впоследствии отобразить комплексы пептид / основная гистосовместимость (MHC) на своей поверхности (4). Хотя другие клетки, такие как макрофаги и B-клетки, также способны представлять антигены через MHC, DC являются единственным типом клеток, который активирует наивные Т-клетки и индуцирует антиген-специфические иммунные ответы во всех адаптивных иммунных клетках (4).Например, они могут напрямую индуцировать продукцию антител, представляя интактный антиген антигенспецифическим В-клеткам без взаимодействия с Т-клетками (5). ДК играют направляющую роль в иммунных ответах, поскольку они опрашивают, интерпретируют и передают природу антигенного стимула, тем самым формируя даже поляризацию Т-клеток посредством различных внутриклеточных сигнальных путей (6).

Незрелые ДК (НДК) преимущественно обнаруживаются в периферических тканях, где они патрулируют, и активно поглощают большие количества мембраносвязанного или растворимого антигена за счет макропиноцитоза и фагоцитоза.Однако в незрелом состоянии DC неэффективны в отображении комплексов MHC / пептид на своей поверхности, поскольку, например, их лизосомальная активность ослаблена (3). Способность направлять комплексы MHC / пептид на поверхность увеличивается при задействовании рецепторов распознавания патогенов, таких как TLR или NLR, которые управляют созреванием DC (7). ДК изменяют свою способность от накопления антигена до активации Т-клеток всего за 1 день. Экспрессия хемокиновых рецепторов [C – C хемокиновый рецептор (CCR) 1, CCR2, CCR5, CCR6 и C – X – C хемокиновый рецептор (CXCR) 1] способствует привлечению незрелых DC к месту воспаления.Активация DCs приводит к подавлению CCR6 и усилению CCR7 и CXCR4, направляя DC к лимфатическому узлу (8, 9).

Созревание дендритных клеток, однако, имеет высокую степень пластичности, что означает, что дифференцированные зрелые DCs (mDCs) могут легко превращаться в толерогенные DCs. Это было показано, например, группой, которая стимулировала активированные DC провоспалительным интерфероном-γ (IFN-γ), который способствовал экспрессии индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), приводя к тому, что соответствующие DC приобретали толерогенный потенциал ( 10).

Первоначальная концепция индукции толерантности с помощью DC связана с низким содержанием поверхностных MHC и костимулирующих молекул, таких как кластер дифференцировки (CD) 80 и CD86, обнаруженных на iDC. Напротив, аналог зрелого DC, экспрессирующий CD80 / CD86 ^high , скорее активирует эффекторные Т-клетки. Однако у неинфицированного индивидуума поддержание собственной толерантности обеспечивается постоянным поступлением короткоживущих ДК, которые обеспечивают аутоантигены в лимфатических тканях. Примечательно, что ДК, выделенные на холоде от мышей, лишенных микробов, демонстрируют экспрессию костимулирующих молекул и активируют Т-клетки для вступления в клеточный цикл (11).Это указывает на то, что исходный взгляд на индукцию толерантности сильно зависит от взаимного состояния развития и активации ДК, а также от окружающего микроокружения цитокинов и факторов роста.

Дендритные клетки в тимусе устанавливают (центральную) самотолерантность путем демонстрации аутоантигенов развивающимся Т-клеткам, вызывая отрицательный отбор Т-клеток или дифференцировку Treg (12). Индукция анергии и апоптоза периферических Т-клеток, ослабление эффекторных ответов и ответов Т-клеток памяти, а также генерация и активация субпопуляций регуляторных Т-клеток (Treg) приписываются множеству подтипов толерогенных ДК (13–16).

Подтипы дендритных клеток человека могут характеризоваться анатомической локализацией и соответствующей функцией. В устойчивом состоянии ДК крови являются незрелыми предшественниками ДК тканей или лимфоидных органов. Эпителиальные ткани содержат нелимфоидные или мигрирующие подтипы ДК (17). В лимфоидных тканях обитают популяции резидентных ДК, которые не обладают миграционной способностью и играют роль в извлечении антигена и поддержании антиген-специфических иммунных ответов (например, фолликулярные ДК, которые рециркулируют и «хранят» антиген для длительной активации В-клеток в зародышевых центрах лимфатических узлов) (18).При контакте с патогеном и последующем воспалительном состоянии содержание ДК в тканях и лимфоидных органах изменяется. DC в устойчивом состоянии разбавлены классическими моноцитами CD14 ⁺ и предшественниками воспалительных DC. DC крови могут также проникать в ткани через лиганд CD62 (L) и экспрессию CXCR3, что делает возможной экстравазацию (19).

Сайт-специфический внешний вид, загрязняющий моноциты / макрофаги, и различные воспалительные стимулы препятствуют четкой фенотипической характеристике подмножеств DC.Однако DC изначально определялись их характерной дендритной морфологией и необычайной способностью к презентации антигена и праймированию Т-клеток (20, 21). Эти классические или обычные DC (кДК) теперь подразделяются на две основные подгруппы: CD11b ⁺ и CD8 ⁺ / CD103 ⁺ кДК у мышей и соответствующий антиген дендритных клеток крови (BDCA) -1 ⁺ ( CD1c ⁺ ) и BDCA-3 ⁺ (CD141 ⁺ ) кДК у человека. Однако, помимо этих подмножеств, недавно было оценено значительное функциональное, генетическое и фенотипическое разнообразие DCs.В последнее время научное сообщество предприняло огромные усилия по определению стратегий для выравнивания фенотипов DC тканевоспецифичным и межвидовым образом с помощью проточной цитометрии . Набор маркеров с отпечатанной линией, недавно опубликованный Guilliams et al. достаточно для дифференциации плазмоцитоидных DC человека [pDC: CD45 ⁺ CD11c ^низкий человеческий лейкоцитарный антиген-D связанный (HLADR) ^{высокий} фактор ответа на интерферон (IRF) 8 ^{высокий} IRF4 ^{средний} ], обычный тип 1 (cDC1s) и обычные DC типа 2 (cDC2s) (рисунок 1).Авторы предлагают умную стратегию для идентификации человеческих cDC1 внутри (за исключением моноцитов / макрофагов) клеток CD14 ^— CD16 ^— как молекулы клеточной адгезии (CADM) 1 ^{высокий} CD172a ^низкий CD11c ^{средний / высокий} CD26 ^{высокий} клеток и cDC2 как CADM1 ^низкий CD172a ^{высокий} CD1c ^{высокий} CD11c ^{высокий} клеток, подтвержденных с помощью масс-спектрометрии и даже на уровне фактора транскрипции. Эта стратегия надежна даже при воспалительных условиях в разных тканях и позволяет идентифицировать одну и ту же подгруппу DC у макак, людей и мышей (22).

Рисунок 1 . Проточно-цитометрическое фенотипирование дендритных клеток (ДК), выровненных по тканям. Экспрессия поверхностных маркеров DC человека и мыши в различных тканях была определена ранее Guilliams et al. (22) для cDC1 и обычных DC типа 2 (cDC2). Чтобы идентифицировать субпопуляции DC, необходимо выполнить многоцветное FACS-окрашивание, предварительное гейтирование FSC / SSC и линирование (лимфоциты и NK-клетки), а также исключение макрофагов. Если это применимо для желаемой ткани, после этого иммунные клетки CD45 блокируются для CD1αhighCD11cint клеток Лангерганса (LC).Затем исключенные из LC клетки идентифицируются по экспрессии либо CADM1 ^high C172a ^low CD141 ^high CD26 ^high CD11c ^mid-high как cDC1s или CADM1 ^high C172a ^{high c high CD1c высокий cDC2s. У людей и мышей судьба DC-клеток может быть дополнительно идентифицирована на уровне факторов транскрипции: DC в целом зависят от flt-3. Развитие cDC1 зависит от BTAF3 и высоких уровней IRF8, тогда как развитие cDC2 зависит от IRF4, но не зависит от BATF3.}

Сложная стратегия идентификации позволит провести более глубокий анализ судеб DC у мышей и людей в отношении иммунологических функций DC в отношении иммунитета и толерантности.

Генерация и механизмы подавления толерогенных ДК

Во время классических иммунных ответов, после встречи с антигеном в сочетании с сигналом опасности, DC активируют экспрессию костимулирующих молекул, рецепторов нахождения в лимфатических узлах плюс молекулы MHC и запускают секрецию провоспалительных цитокинов (21).Эти процессы позволяют DC мигрировать в лимфатические узлы и инициировать активацию наивных Т-клеток. Полная активация Т-клеток требует трехэтапного сигнального процесса. Во-первых, связывание Т-клеточного рецептора (TCR) с его родственным антигеном, которое представлено на молекулах MHC, во-вторых, взаимодействие CD28 с костимулирующими молекулами, такими как члены семейства белков B7 CD80 и CD86, и в-третьих, взаимодействие цитокинов, секретируемых DC, с соответствующими рецепторами цитокинов (23).

Напротив, толерогенные DCs используют несколько иммуносупрессивных механизмов для индукции толерантности (Figure 2).Толерогенные ДК часто демонстрируют незрелый или полузрелый фенотип, который характеризуется низкой экспрессией костимулирующих молекул и молекул MHC и измененной продукцией цитокинов. Презентация низких уровней антигена без костимуляции приводит к анергии Т-клеток (24) и стимулированию дифференцировки регуляторных Т-клеток in vitro и in vivo (25–27). Передача сигналов TCR в сочетании с костимуляцией приводит к активации ядерного фактора факторов транскрипции активированных Т-клеток (NFAT), белка-активатора (AP) -1 и ядерного фактора «каппа-легкая цепь-энхансер» активированных B-клеток. (NF-κB), которые впоследствии вызывают программу транскрипции, приводящую к активации Т-клеток (28).Пока не совсем ясно, как отсутствие костимуляции приводит к профилю транскрипции, который способствует индукции Treg, но нарушает индуцированную CD28 активацию пути крысиной саркомы / митоген-активируемой протеинкиназы (Ras / MAPK), что приводит к недостаточной активации AP-1. В отсутствие AP-1 белки NFAT, возможно, в комбинации с другими факторами транскрипции или путем образования димеров, могут впоследствии инициировать программу транскрипции, которая кумулируется при анергии Т-клеток и индукции Treg (29). Однако недавние исследования продемонстрировали, что фенотипически mDC также способны индуцировать Treg, что указывает на то, что фенотип не обязательно определяет иммуногенную или регуляторную функцию DC (13, 30, 31).Кроме того, секреция противовоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (IL) -10 и трансформирующий фактор роста-β (TGF-β), и снижение экспрессии провоспалительных цитокинов с помощью DC критически влияют на индукцию толерантности. Продукция ИЛ-10 толерогенными ДК необходима для регуляторной функции в различных условиях (32–34), а высвобождаемый ДК TGF-β важен для индукции толерантности, поскольку в результате ДК-специфическое устранение активирующего TGF-β интегрина αvβ8 (Itgb8) при аутоиммунных заболеваниях и колите, как показано на трансгенных мышах CD11c-Cre / Itgb8 ^{fl / fl} (35).Более того, секреция TGF-β толерогенными DCs важна для регуляции ответов T _H 17 при нейровоспалении, как показано на мышах CD11c ^DNR , которые являются доминантно-отрицательной формой рецептора TGF-β II, что приводит к снижению Передача сигналов TGF-β (36). Кроме того, IL-10 и TGF-β, которые секретируются толерогенными DC в микросреде опухоли, облегчают и усиливают ускользание опухоли (37). Кроме того, некоторые иммуносупрессивные свойства толерогенных ДК основаны на индукции апоптоза в отвечающих Т-клетках, включая взаимодействия рецептора поверхностной смерти клеток Fas (FasL / Fas) (38) и взаимодействие лиганда, индуцирующего апоптоз, связанного с фактором некроза опухоли (TRAIL) / TRAILR ( 39).Толерогенные DC могут также экспрессировать различные ингибирующие рецепторы, такие как, например, лиганд запрограммированной гибели клеток (PDL) -1, PDL-2 (40, 41), ингибирующие Ig-подобные транскрипты (ILT) (42, 43) и цитотоксические Т-лимфоциты. ассоциированный белок 4 (CTLA-4) (44), который действует на Т-клетки, подавляя передачу сигналов TCR и конкурируя с CD28, соответственно. Толерогенные DC также изменяют ответы Т-клеток путем модуляции параметров метаболизма, например, путем высвобождения IDO и индукции гемоксигеназы-1 (HO-1) для контроля уровней триптофана и монооксида углерода.IDO способствует расщеплению триптофана до N-формилкинуренина, что приводит к снижению пролиферации Т-клеток (45, 46), тогда как HO-1 ингибирует гемоглобин, что приводит к образованию монооксида углерода, что приводит к снижению иммуногенности DC (47, 48). Кроме того, толерогенные ДК также способны продуцировать ретиноевую кислоту (RA) (49), вызывая дифференцировку Treg (50). Шедирование CD25 с помощью DC и последующая депривация IL-2 была недавно предложена в качестве дополнительного иммуносупрессивного механизма для подавления пролиферации эффекторных Т-клеток (13).

Рисунок 2 . Иммуносупрессивные механизмы толерогенных дендритных клеток (ДК). Иммуносупрессивные механизмы толерогенных ДК включают секрецию иммуномодулирующих медиаторов, таких как интерлейкин (ИЛ) -10 и TGF-β или ретиноевую кислоту, что приводит к индукции толерогенных ДК, ингибированию функции эффекторных Т-клеток и генерации Treg. Кроме того, отсутствие или снижение основных молекул гистосовместимости и костимулирующих молекул участвует в индукции анергических Т-клеток, обладающих регуляторной способностью.Кроме того, экспрессия иммуномодулирующих / ингибирующих молекул, таких как PDL-1 / -2, CTLA-4 и ILT-3/4, или экспрессия рецепторов смерти, таких как TRAIL или FAS, представляют собой механизмы ингибирования эффективных Т-клеточных ответов толерогенными DC. Кроме того, лишение факторов питания за счет экспрессии индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) и гемоксигеназы-1 (HO-1) приводит к снижению пролиферации Т-клеток и индукции Treg соответственно. Аналогичным образом, выделение растворимого CD25 приводит к депривации IL-2 и снижению пролиферации Т-клеток.

Некоторые подгруппы толерогенных DC человека были охарактеризованы in vitro на основании их толерогенных свойств. нДК демонстрируют минимальную экспрессию костимулирующих молекул и отсутствие секреции воспалительных цитокинов, демонстрируя вышеупомянутые оптимальные требования для индукции толерантности, что также было продемонстрировано in vitro (51). Однако нДК нестабильны и могут дифференцироваться в иммуногенные ДК при воспалительных условиях (13, 52).

Таким образом, было создано множество протоколов для создания стабильных человеческих DCs с толерогенными способностями in vitro (рис. 3).Возможность генетической модификации человеческих DC была использована для непосредственного индукции толерогенных свойств за счет рекомбинантной экспрессии FasL (53), PD-L1 плюс TRAIL (54) или IDO (55), все из которых приводят к индукции апоптоза Т-клеток. и подавление функции эффекторных Т-клеток соответственно. Кроме того, DC могут быть генетически сконструированы для секреции повышенных уровней IL-10 (56) или TGF-β (57), что приводит к широкой иммуносупрессии.

Рисунок 3 . Человеческие толерогенные дендритные клетки (ДК) индуцируются различными иммуносупрессивными препаратами и медиаторами.Показаны иммуноактивирующие и ингибирующие поверхностные молекулы, а также секретируемые сигнальные молекулы. Стрелки указывают на повышающую / понижающую регуляцию или неизменную экспрессию или секрецию толерогенными ДК человека по сравнению со зрелыми ДК (активация поверхностных молекул + секреция) или незрелыми ДК (НДК) (ингибирующие поверхностные молекулы) соответственно. В виде исключения экспрессия молекул активации и секреция иммунных медиаторов, отмеченных *, сравниваются с нДК. Примечание: в некоторых протоколах агент, индуцирующий толерантность, добавляется в начале и в течение всего культивирования толерогенных ДК, тогда как другие добавляют в конце культивирования в течение 1–3 дней либо со стимулом созревания, либо без него.Протоколы, которые включают стимул созревания, отмечены оранжевой вспышкой. * По сравнению с iDC.

Кроме того, толерогенные ДК человека индуцируются различными иммуносупрессивными препаратами (рис. 3), которые часто системно используются для контроля избыточных иммунных ответов, такими как кортикостероиды, рапамицин, циклоспорин или ацетилсалициловая кислота (58). Например, кортикостероид дексаметазон способен индуцировать толерогенные ДК, которые проявляют низкую экспрессию костимулирующих молекул в сочетании с высоко экспрессируемыми ингибирующими рецепторами ILT-2 и ILT-3 и секретируют большие количества IL-10 и IDO, что приводит к индукции T клетки с регуляторными способностями (15, 59–61).Подобным образом иммуносупрессивный препарат рапамицин, который ингибирует механистическую мишень рапамицина, побуждает человеческие ДК выражать стабильный толерогенный фенотип со сниженной экспрессией MHC и костимулирующих молекул в сочетании с высокой экспрессией ILT-3 и ILT-4, что приводит к к Treg поколения in vitro и in vivo (15, 59, 62–64). Кроме того, в присутствии ацетилсалициловой кислоты DCs подавляют экспрессию костимулирующих молекул, тогда как ингибирующие молекулы, такие как ILT-3 и PD-L1, активируются, что приводит к индукции Treg (65).

Кроме того, инкубация с иммуносупрессивными цитокинами TGF-β и IL-10 по отдельности или в комбинации способствовала генерации толерогенного фенотипа DC (рис. 2–4) (48, 66). Например, TGF-β ослабляет антигенпредставляющие способности DC путем подавления MHC и костимулирующих молекул и активации PDL-1, что приводит к анергии Т-клеток (15, 36, 59, 67, 68). Комплексные толерогенные свойства толерогенных ДК, индуцированных IL-10, будут подробно обсуждены в следующей главе.Однако другие биопроизводные также способны индуцировать ДК с толерогенной функцией (рис. 3). В присутствии фактора роста гепатоцитов ДК экспрессируют различные индуцирующие толерантность молекулы, такие как IDO, IL-10, TGF-β и TRAIL, которые могут индуцировать Т-клетки с регуляторными функциями (48, 69). Кроме того, обработка человеческих DC витамином D3 (VitD3) запускает фенотип, индуцирующий толерантность, который характеризуется усиленной секрецией IL-10, увеличением продукции IDO и экспрессией PDL-1 и Trail.Полученные популяции DC способны индуцировать антиген-специфический апоптоз Т-клеток или экспансию Treg (59, 60, 70–72). Вазоактивный кишечный пептид иммунорегуляторного нейропептида предотвращает полное созревание ДК и индуцирует высокую секрецию ИЛ-10 (73). Кроме того, недавнее исследование Olivar et al. продемонстрировали толерогенные способности человеческих DC, которые генерируются в присутствии фактора комплемента H, что приводит к снижению экспрессии костимулирующих молекул на DC, усилению экспрессии генов IL-10 и TGF-β и индукции вилочного бокса P3 (FOXP3) ⁺ трэгов (74).

После сравнительного исследования Boks et al. в 2012 г. определили человеческие толерогенные ДК, модулируемые ИЛ-10 (ДК ИЛ-10), как наиболее эффективных кандидатов для антиген-специфической индукции толерантности in vivo (15), их генерация и механизмы подавления будут рассмотрены в следующей главе.

Механизм индукции толерантности толерогенными ДК человека, модулированными IL-10

ДК интерлейкина-10 играют ключевую и центральную роль в области исследований толерогенных ДК на протяжении более двух десятилетий.Однако существует множество протоколов in vitro для генерации DC IL-10, что приводит к огромному количеству данных, которые сложно сравнивать (рис. 4).

Рисунок 4 . Фенотип моноцитарных дендритных клеток (ДК) интерлейкина (ИЛ) -10, полученный по различным протоколам. Изображены иммуноактивирующие и ингибирующие поверхностные молекулы, а также секретируемые сигнальные молекулы и ответ Т-клеток. Стрелки указывают на повышенную / пониженную или неизменную экспрессию или секрецию толерогенными ДК человека, модулированными IL-10, по сравнению со зрелыми ДК.ДК IL-10 генерируются путем добавления иммунодепрессивного цитокина на стадии созревания в конце культивирования, тогда как DC10 получают путем инкубации с IL-10 в течение всего периода культивирования.

Модулированные интерлейкином-10 DC обычно генерируются из моноцитов при культивировании в присутствии IL-4 и GM-CSF для индукции iDC. Два наиболее известных протокола добавляют IL-10 либо во время всего культивирования (далее обозначаются как DC10), либо в более поздний момент времени вместе со стимулом созревания (обозначаются как DC IL-10) (13–15, 24, 75–79).

Грегори и его коллеги сгенерировали DC10 с использованием первого упомянутого протокола и охарактеризовали их как CD14 ⁺ CD16 ⁺ CD11c ⁺ CD11b ⁺ CD40 ⁺ HLA-DR ⁺ CD80 ⁺ CD8368 ⁺ CD83 ^{+ + CD163 + и CD1a — CD1c — CD68 — CD115 — MDC8 DC. Напротив, mDC представляют собой CD14 — и CD16 —, но экспрессируют сопоставимые количества CD80, CD83, CD86 и HLA-DR (77).Можно утверждать, что высокая экспрессия CD14 и CD16 указывает на макрофагоподобный фенотип (80). Однако отсутствие экспрессии маркера моноцитов CD115 и маркера макрофагов CD68 в сочетании с конститутивной экспрессией CD83, молекулы, ассоциированной с DC, идентифицировало DC10 как иммунные клетки линии DC. Более того, они демонстрируют DC-подобную морфологию и способны заставлять наивные Т-клетки развиваться в антиген-специфические клетки Tr1 (77). DC10 также экспрессируют совместно ингибирующие молекулы ILT-2, ILT-3, ILT-4 и HLA-G, и их способность индуцировать анергические клетки Tr1 зависит от ILT-4 (77).Амодио и др. заявили, что экспрессия HLA-G на DC10 зависит от донора и коррелирует с экспрессией ILT-4 и частотой индукции Tr1 (78). Эти клетки Tr1 представляют собой CD49b + и LAG3 + и секретируют высокие уровни IL-10, низкие уровни IL-2, отсутствие IL-4, отсутствие IL-17 и различные количества IFN-γ (81–83). После стимуляции LPS и IFNγ мДК и DC10 секретируют сопоставимые количества провоспалительного IL-6, но ни один из них не секретирует индуцирующий T _H 1 цитокин IL-12, тем не менее, DC10 продуцируют немного большее количество TNFα и значительно больше IL- 10 (77).Было обнаружено, что основная функция толерогенных DCs, индукция Treg, зависит от секреции IL-10 (77), что аналогично усилению HLA-G на CD4 + Т-клетках посредством стимуляции DC10 (78).}

Gregori et al. также идентифицировали in vivo аналог in vitro, созданный DC10, как встречающиеся в природе DC10 у людей. Они были отобраны из периферической крови здоровых добровольцев как CD14 ^— CD11c ⁺ CD83 ⁺ и проанализированы на предмет их постстимуляционного цитокинового профиля.В соответствии с данными, полученными на основе ДК, происходящих из моноцитов, их секреция IL-12 была незначительной, но они продуцируют соответствующие количества IL-6 и TNFα. Что наиболее важно, их уровни IL-10 были значительно увеличены по сравнению с нДК и мДК (77).

Немного другой фенотип можно наблюдать, когда ДК IL-10 генерируются с использованием последнего ранее упомянутого протокола, в котором IL-10 добавляется в течение последних 2 дней культивирования на этапе созревания (рис. 4). Здесь присутствие IL-10 предотвращает полное созревание DC, на что указывает промежуточная экспрессия костимулирующих молекул CD80 и CD86, а также маркера созревания DC CD83 (13, 75).Кроме того, толерогенный фенотип устанавливается за счет повышенной экспрессии коингибиторных молекул ILT-3 и ILT-4 (13, 15). Эта модуляция поверхностного маркера, запускаемая IL-10, зависит от индуцированной глюкокортикоидами лейциновой молнии, трансмембранной молекулы, которая блокирует NF-κB, MAPK и AP-1 (84). Результаты по экспрессии HLA-DR и CD14 на ДК IL-10 противоречивы. Наши исследования показали, что вся популяция DC IL-10 демонстрирует промежуточную экспрессию HLA-DR и что субпопуляция DC IL-10 — это CD14 ⁺ (24), тогда как другие группы обнаружили, что экспрессия HLA-DR сравнима с mDC и DC IL-10 — это исключительно CD14 ^— (85).По сравнению с мДК, ДК IL-10 стимулируют сниженную активацию Т-клеток и способны вызывать антиген-специфическую анергию у наивных Т-клеток CD4 ⁺ или CD8 ⁺ (24, 75, 76). Индукция анергии связана с повышенной экспрессией MAPK p38 и его эффекторных молекул MAPK-активированных протеинкиназ 2 и 3 (86), поскольку они усиливают экспрессию ингибитора циклин-зависимой киназы 1B (p27 ^Kip1 ), что приводит к к остановке клеточного цикла в фазе G1 (79).Индуцированные Treg, в свою очередь, обладают способностью эффективно подавлять сингенный эффекторный CD4 ⁺ и цитотоксические CD8 ⁺ Т-клетки зависимым от межклеточного контакта и антиген-специфическим образом (15, 24, 79).

ДК IL-10 были идентифицированы как наиболее подходящие кандидаты для DC-опосредованной терапии толерантной вакцинации, как показало всестороннее исследование Boks et al. Они сравнили пять протоколов для ex vivo индукции толерогенных DC человека (через VitD3, дексаметазон, TGF-β, рапамицин и IL-10) в отношении предпосылок для клинического применения у людей, таких как высокая миграционная способность, достаточная индукция Treg, и стабильность толерогенного фенотипа при воспалительных условиях, чтобы гарантировать безопасность терапии (13, 15).Было показано, что протокол с использованием IL-10 для генерации толерогенных DC превосходит другие протестированные протоколы в отношении стабильности толерогенного фенотипа и подавляющей способности индуцированных Treg (15). Boks et al. также выявили, что совместное созревание необходимо для стабильности фенотипа и миграционной способности во всех протестированных протоколах (15).

Однако в их исследовании DCs IL-10 обнаруживают ограниченную миграционную способность из-за пониженной экспрессии CCR7 (15).Это было подтверждено другим сравнительным исследованием Adnan et al., В котором аналогичным образом сравнивались протоколы толерогенных ДК. Однако они также показали, что ДК IL-10 индуцируют большее количество Treg IL-10 ⁺ CD4 ⁺ , чем толерогенные ДК, генерируемые с помощью других протоколов [с участием ингибитора протеинкиназы C (PKCI), VitD3, дексаметазона, TGF-β, рапамицин и рецептор, активируемый пролифератором пероксисом γ + all-trans RA] и что Tregs, индуцированные как IL-10, так и PKCI-обработанными толерогенными DC, обладают более высокой подавляющей способностью по сравнению с Tregs, индуцированными другими протоколами толерогенных DC (13, 15, 59, 84, 85).В соответствии с этим, среди всех протоколов, протестированных Boks et al., Только Treg, индуцированные IL-10 DC, проявляли значительно усиленную супрессивную функцию по сравнению с другими толерогенными DC. Таким образом, Boks et al. пришли к выводу, что ДК IL-10 являются наиболее подходящими кандидатами для терапии на основе толерогенных ДК аллергических и аутоиммунных заболеваний и отторжения трансплантации (15).

Недавние исследования нашей собственной лаборатории уточнили этот тезис, идентифицировав две субпопуляции толерогенных ДК IL-10 человека, различающиеся по экспрессии CCR7 и CD83 (CD83 ^{высокий} CCR7 ⁺ и CD83 ^низкий CCR7 ^— IL -10 DC) (13).Обе подгруппы IL-10 DC были способны индуцировать Treg, но Treg, индуцированные CD83 ^high IL-10 DC, проявляли значительно повышенную супрессивную способность. Из пролиферации, продукции цитокинов и поверхностных производителей очевидно, что Tregs, индуцированные CD83 ^high IL-10 DC, демонстрируют более активированный фенотип по сравнению с Tregs, индуцированными CD83 ^low IL-10 DC. Кроме того, толерогенный фенотип популяции CD83 ^high IL-10 DC оказался чрезвычайно стабильным в присутствии IL-1β, IL-6 и TNFα, имитируя воспалительную среду (13).В отличие от мДК, ДК IL-10 и преимущественно субпопуляция CD83 ^high экспрессируют повышенное количество мембраносвязанного и растворимого CD25, последний из которых, как было обнаружено, играет роль в подавлении пролиферации Т-клеток (13). Известно, что CD25 выполняет, казалось бы, противоречивые функции: мембраносвязанная молекула может участвовать в стимуляции Т-клеток, тогда как растворимая форма ослабляет пролиферацию Т-клеток, улавливая IL-2 (87, 88).

Однако, что наиболее важно, в зависимости от высокой экспрессии CCR7, CD83 ^high IL-10 DC демонстрируют выраженную миграционную способность, которая превосходит таковую CD83 ^low или несортированных IL-10 DC (13, 81, 89). ).Таким образом, в заключение следует отметить, что толерогенные характеристики наиболее многообещающей популяции толерогенных DC, IL-10, могут быть дополнительно улучшены путем сортировки по CD83 ^high IL-10 DC.

На основе наночастиц

Обсуждаемые выше протоколы значительно расширили знания о биологии толерогенных ДК и позволили ученым генерировать толерогенные ДК, которые стабильны при воспалительных условиях и могут использоваться для антиген-специфических клинических применений.Однако для этой цели прекурсоры DC необходимо выделить из крови пациента, модулировать ex vivo и повторно ввести пациенту, что является трудоемким и дорогостоящим процессом. Кроме того, недавние данные предполагают, что происходящие из моноцитов ДК, которые используются в таких иммунотерапевтических подходах, скорее могут быть отнесены к семейству моноцитов, которые обладают меньшей способностью стимулировать Т-клетки, чем ДК in vivo (90, 91). Таким образом, системы доставки лекарств на основе наночастиц, которые позволяют направленное специфическое нацеливание на клеточный тип in vivo в сочетании с доставкой нескольких лекарств в одном составе, стали еще одним многообещающим подходом в иммунотерапии на основе ДК.

Для нацеливания на тип клеток наночастицы могут быть химически конъюгированы с антителами, пептидами, углеводами или цитокинами, которые обращаются к рецепторам, которые преимущественно экспрессируются на DC (92–95). Например, нацеливание на человеческие DC in vivo с последующей презентацией антигена и устойчивыми гуморальными и клеточными ответами может быть достигнуто с помощью антител против рецептора лектина c-типа DEC205, как показано в недавнем клиническом испытании фазы 1 (96). Кроме того, другие возможные рецепторы, которые использовались для специфического нацеливания на DC, включают DC-SIGN, рецептор маннозы, рецепторы Fc, CD40 или CD11c (93, 97, 98).Несмотря на то, что большинство подходов сосредоточено на индукции иммунитета, например, в контексте иммунотерапии опухолей, доставка наночастиц, специфичных к типу клеток, также является многообещающей стратегией для предотвращения чрезмерных иммунных ответов и индукции ДК с толерогенной способностью. Например, полимерные синтетические наночастицы, нацеленные на ДК, были использованы для индукции OVA-специфической толерантности путем доставки рапамицина (99). При аналогичном подходе Zhang et al. смогли предотвратить образование антител против замещенного фактора VIII (100).Любопытно, что Clemente-Casares et al. генерировали наночастицы, которые нацелены на пептиды, относящиеся к заболеванию, по отношению к молекулам MHC II, которые впоследствии запускают экспансию антиген-специфических клеток Tr1 и регуляторных B-клеток в различных моделях аутоиммунных заболеваний, таких как диабет 1 типа, воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит и рассеянный склероз. в облегчении симптомов болезни (101).

Использование толерогенных ДК в клинической практике

За последние десятилетия было проведено множество исследований иммунотерапии на основе ДК с использованием активированных мДК для стимуляции противоопухолевого иммунного ответа, а некоторые показали объективные клинические преимущества у пациентов с различными типами рака, включая рак простаты или злокачественную меланому (102–2). 104).В настоящее время изучается несколько иммунотерапевтических подходов с использованием толерогенных ДК человека для лечения воспалительных, аутоиммунных и аллергических заболеваний, а также отторжения трансплантата (58, 105) (рисунок 5).

Рисунок 5 . Толерогенные дендритные клетки (ДК) в клинической практике. Для клинического применения моноциты CD14 ⁺ выделяют из продуктов афереза ​​для образования толерогенных ДК, которые загружены (ауто) антигенами или аллергенами. Затем пациентам повторно вводят антиген-специфические толерогенные ДК для воздействия на воспалительный иммунный ответ аутоиммунных или аллергических заболеваний.

В отличие от стандартных иммуносупрессивных методов лечения, которые часто не нацелены конкретно на причину заболевания и сопровождаются тяжелыми побочными эффектами, ex vivo генерируемые толерогенные ДК могут быть привлекательным терапевтическим подходом для индукции, усиления или восстановления (антиген-специфических ) толерантность. После нагрузки экзогенными или эндогенными антигенами одним из основных преимуществ толерогенной вакцинации DC является их способность действовать антиген-специфическим образом.

Данные, полученные на нескольких моделях грызунов, ясно показали эффективность толерогенных ДК в области воспалительных, аутоиммунных и аллергических расстройств и трансплантационной медицины (58, 105).Чтобы перевести результаты в человеческую систему, было проведено несколько исследований ex vivo в качестве доказательства принципиальных экспериментов, демонстрирующих, что толерогенные ДК человека эффективно ингибируют связанные с заболеванием иммунные ответы, например, путем индукции Treg или анергии и апоптоза Т-клеток. Что касается аллергических заболеваний, модели ex vivo показали, что толерогенные ДК IL-10 человека от атопических доноров подавляли иммунные ответы T _H 2 путем индукции FOXP3 ⁺ Treg и индуцированные дексаметазоном толерогенные ДК активировали продуцирование IL-10. Tregs, специфичные для латексного антигена Hev b 5, у пациентов с аллергией на латекс (106, 107).Поскольку толерогенные ДК также являются многообещающим инструментом для восстановления толерантности к специфическим тканевым аутоантигенам, было проведено несколько исследований ex vivo с толерогенными ДК, полученными от пациентов, страдающих аутоиммунными нарушениями (58). Толерогенные VitD3-обработанные DC, полученные из клеток-предшественников пациентов с рассеянным склерозом и нагруженные миелиновыми пептидами, индуцировали стабильную и антиген-специфичную гипореактивность аутологичных Т-клеток (58, 108), которая, как было показано, является TGF-β-зависимой (109).Исследования на пациентах с диабетом 1 типа показали, что толерогенные ДК, генерируемые либо в присутствии витамина D, либо IL-10 / TGF-β, и нагруженные декарбоксилазой 65 глутаминовой кислоты антигеном островков поджелудочной железы, делают антигенспецифические Т-клетки гипореактивными в течение секунды. заражение полностью компетентными, нагруженными антигеном DC (66, 110). Кроме того, полученные из моноцитов ДК были получены от пациентов с системной красной волчанкой (СКВ), получавших дексаметазон / розиглитазон и загруженных аутоантигенами.Эти толерогенные ДК могут модулировать активацию CD4 ⁺ Т-клеток и являются подходящим инструментом для антиген-специфической иммунотерапии при СКВ (111).

Несмотря на то, что безопасность и осуществимость исследований на основе постоянного тока в целом уже были продемонстрированы, все еще остается много открытых вопросов, касающихся протоколов производства контроллеров постоянного тока, способа применения, количества контроллеров домена, а также частоты и временных точек инъекций. Кроме того, характеристики толерогенных ДК, включая фенотип, миграционную способность, стабильность при воспалительных условиях и способ действия (индукция / активация регуляторных Т- и В-клеток, анергия Т-клеток и индукция апоптоза, взаимодействие с другими иммунными клетками) необходимо изучить и сравнить различные протоколы в отношении этих свойств.С целью совместных усилий по внедрению толерогенных ДК в клинику путем согласования протоколов и определения параметров функционального качества было начато международное сотрудничество в области науки и технологий (112, 113).

Одной из основных проблем в контексте иммунотерапии на основе толерогенных ДК является стабильность толерогенного фенотипа при воспалительных условиях, поскольку ДК экспрессируют несколько рецепторов распознавания образов и рецепторов факторов роста и цитокинов, которые могут стимулироваться в воспалительной среде.Следовательно, толерогенные ДК клинической степени необходимо интенсивно тестировать на предмет устойчивого, стабильного фенотипа, чтобы исключить потерю регуляторной функции и переключение на иммуностимулирующий фенотип дифференцированных ДК, что приводит к (антиген-специфической) иммунной активации, а не к иммунной активации. предполагаемая иммуносупрессивная реакция. Сравнительные исследования показали, что большинство толерогенных ex vivo генерировали популяции DC (например, при использовании IL-10, TGF-β, VitD3, рапамицина, дексаметазона, PKCI, как описано выше), проявляют вышеупомянутый стабильный фенотип (15, 59).Однако оба отчета продемонстрировали, что толерогенные ДК IL-10 проявляют самые сильные толерогенные свойства с точки зрения индукции Treg с сильной подавляющей способностью. Другой важной особенностью является направленная CCR7 миграционная способность толерогенных DCs к вторичным лимфатическим органам, что приводит к индукции и генерации опосредованной Т-клетками иммуносупрессии. Недавнее исследование (как упомянуто выше) показало, что DC IL-10 состоят из двух разных популяций: CD83 ^high CCR7 ⁺ IL-10 DC и CD83 ^low CCR7 ^— IL-10 DC субпопуляции, обе демонстрируют толерогенные свойства, приводящие к индукции Treg (13).Однако сортировка DC IL-10 на эти две подгруппы установила значительно улучшенную миграционную способность субпопуляции CD83 ^high CCR7 ⁺ IL-10 DC по сравнению с CD83 ^low CCR7 ^— IL-10 DCs, и неразделенная популяция DC IL-10 также. Стабильный фенотип, эффективная CCR7-направленная миграция и, в частности, выраженная толерогенная способность индуцировать Treg с высокой подавляющей активностью ДК IL-10 является предпосылкой для ДК клинической степени, рассматриваемых для исследований вакцинации на людях.

Что касается пути введения DC, то на людях использовались различные приложения. Толерогенные ДК вводили внутрибрюшинно пациентам, страдающим болезнью Крона (114), внутрикожно при диабете и пациентам с ревматоидным артритом (115, 116), подкожно пациентам с ревматоидным артритом (117) и посредством артроскопических инъекций в суставы пациентов с ревматоидным артритом. или воспалительный артрит (118). Во всех исследованиях путь введения хорошо переносился без каких-либо признаков токсичности.Аналогичным образом сообщения о внутривенных инъекциях толерогенных ДК нечеловеческим приматам показали их безопасность (119).

Первая попытка применить толерогенные ДК к человеку была предпринята группой Ральфа Штейнмана в 2001 году (120, 121). Они показали, что подкожные аппликации незрелых толерогенных ДК человека (2 × 10 ⁶ ), генерируемых в присутствии IL-4 и GM-CSF и пульсированных антигенами, здоровым субъектам хорошо переносятся и подавляют антиген-специфические CD8 ^+. Т-клеточных ответов до 6 месяцев.Таким образом, они первыми продемонстрировали толерогенный потенциал DCs у людей in vivo .

Несколько протоколов для толерогенных ДК были протестированы в фазе I испытаний с весьма обнадеживающими результатами с точки зрения безопасности и с точки зрения побочных эффектов, таких как аллергические реакции, обострения аутоиммунитета и провоспалительный иммунитет (114–118) (Таблица 1).

Таблица 1 . Использование толерогенных дендритных клеток в клинических применениях.

Первое клиническое испытание толерогенных ДК было проведено у 10 пациентов, страдающих диабетом 1 типа в 2011 году.Им вводили внутрикожно четыре раза с 2-недельными интервалами 1 × 10 ⁷ аутологичных DC, которые либо не подвергались манипуляции (контроль), либо были обработаны антисмысловыми олигонуклеотидами, нацеленными на CD40, CD80 и CD86, для подавления этих поверхностных молекул. Лечение DC хорошо переносилось без каких-либо побочных эффектов и не индуцировало продукцию аутоантител (115). Анализ иммунного ответа не выявил никаких изменений, за исключением повышенных уровней IL-4 / IL-10 и повышенных частот регуляторной популяции B220 ⁺ CD11c ⁺ B-клеток.Важно отметить, что пациенты не утратили способности вызывать Т-клеточные ответы, например, на патогены, что свидетельствует об отсутствии общего иммунного подавления.

Другое клиническое испытание было проведено для анализа влияния толерогенных ДК у девяти пациентов, страдающих болезнью Крона (114). Здесь, в соответствии с растущим толерогенным протоколом, DC (обработанные дексаметазоном и VitD3) вводили внутрибрюшинно с интервалом один или два раза в неделю, соответственно. Вакцинация DC хорошо переносилась и не вызывала побочных эффектов с 1 по 12 неделю и при последующем наблюдении до 12 месяцев.

На сегодняшний день опубликовано три исследования в области ревматоидного артрита. В одном исследовании 12 пациентам подкожно вводили низкую (0,5 × 10 ⁷ ) или высокую дозу (1,5 × 10 ⁷ ) аутологичных ДК пять раз с интервалами от 2 до 4 недель (117) (Таблица 1). В толерогенные DC вводили протеин аргининдезиминазу 4, гетерогенный ядерный рибонуклеопротеин A2 / B1 (RA33), цитруллинированный филаггрин и антигены виментина (= CreaVax-RA). Авторы наблюдали только несколько пациентов с побочными эффектами 1 или 2 степени, но комбинацию значительного снижения уровней аутоантител и хорошего или умеренного ответа EULAR через 14 дней после начала исследования, который был более выражен в DC. группа с высокими дозами.Bell et al. сообщили о результатах другого исследования повышения дозы (исследование AUTODEKRA) с пациентами с ревматоидным артритом, которым внутрисуставно вводили толерогенные ДК (1 × 10 ⁶ , 3 × 10 ⁶ или 10 × 10 ⁶ ), в присутствии дексаметазона и VitD3 и нагружены собственной синовиальной жидкостью в качестве источника аутоантигенов (118). Целевых обострений колена и других серьезных побочных эффектов не наблюдалось. Авторы не обнаружили каких-либо тенденций в показателях активности заболевания (DAS) или в постоянном изменении иммунных параметров в периферической крови; однако у пациентов с самой высокой дозой наблюдалось улучшение клинических симптомов.

В исследовании Benham et al. Толерогенные ДК генерировались в присутствии ингибитора NF-κB, что приводило к появлению толерогенных ДК с дефицитом CD40, но с высокой экспрессией CD86, которые вводили пациентам с ревматоидным артритом (116). Для антиген-специфического иммунного ответа в DC вводили четыре разных цитруллинированных пептидных антигена (Rheumavax). 18 пациентам внутрикожно вводили однократную дозу толерогенных ДК (либо 1 × 10 ⁶ , либо 5 × 10 ⁶ ).Обследование пациентов через 1, 3 и 6 месяцев показало, что вакцинация хорошо переносится и побочных эффектов в виде (ауто) воспалительных реакций не наблюдалось. Авторы обнаружили снижение количества эффекторных Т-клеток и некоторых медиаторов воспаления, а также увеличение соотношения регуляторных и эффекторных Т-клеток у пациентов. Кроме того, DAS был снижен в течение 1 месяца у вакцинированных пациентов с активным ревматоидным артритом, что указывает на биологическую и клиническую активность этой терапии.

Дальнейшие исследования фазы I / II продолжаются в области аллергических заболеваний (аллергическая астма), аутоиммунитета (болезнь Крона, диабет 1 типа, ревматоидный артрит и рассеянный склероз) и трансплантологии (трансплантация почки) (https: // Clinicaltrials.gov).

Было разработано множество протоколов для создания толерогенных ДК человека, которые могут быть адаптированы для индукции специфической толерантности. Эти инновационные и привлекательные инструменты представляют собой многообещающий терапевтический подход к лечению воспалительных, аутоиммунных и аллергических заболеваний, а также отторжения трансплантата.Однако существует острая необходимость в определении оптимальных протоколов вакцинации и более детальной идентификации основного иммунного механизма индукции толерантности человеческими ДК. В этом контексте высокопроизводительные подходы, например, в форме геномики и протеомики, будут большим подспорьем для анализа критических путей, способствующих программированию и функционированию толерогенных ДК человека (122). Кроме того, толерогенные вакцины DC следующего поколения должны быть интегрированы в будущие режимы комбинаторной иммунотерапии, включая биологические препараты, наночастицы и in vivo, нацеленные на DC.Так, было продемонстрировано, что сочетание толерогенных ДК с CTLA-4Ig усиливает их толерогенный эффект (123).

Заключение

Дендритные клетки являются наиболее мощными профессиональными антигенпредставляющими клетками иммунной системы и служат мостом между врожденным и адаптивным иммунитетом, взаимодействуя с большим количеством различных типов клеток, тем самым инициируя и регулируя адаптивные иммунные ответы. Следовательно, DC являются многообещающими мишенями для иммунотерапии либо для инициации иммунитета, что, например, желательно для очистки от патогенов или противоопухолевой иммунотерапии, либо для облегчения нежелательных и чрезмерных иммунных ответов при аллергических и аутоиммунных нарушениях.Было установлено множество протоколов ex vivo для индукции стабильных толерогенных ДК человека, проявляющих множество различных механизмов ослабления иммунных ответов. Эти DC можно использовать для антиген-специфической индукции толерантности in vivo , что было бы исключительно полезно для терапии аллергических и аутоиммунных заболеваний или в медицине трансплантации. Прогресс в областях улучшенных протоколов иммунизации, редактирования генома, экспрессии рекомбинантных белков и наноразмерной доставки лекарств может способствовать преодолению препятствий и открытию новых неожиданных подходов для улучшения многообещающего терапевтического варианта вакцинации DC в будущем.

Авторские взносы

Все авторы написали и критически прочитали рукопись.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Финансирование

Эта работа была поддержана Немецким исследовательским фондом (DFG): STE791 / 9-1, CRC 1066 / B6, TR156 A4 / C5, а также Немецкой онкологической службой (110631), а также внутренними грантами (все для KS).MD был поддержан стипендией Центра выпускников Макса Планка (MPGC) в Майнце.

Список литературы

2. Бенко С., Мадьярикс З., Сабо А., Раджнаволджи Э. Подтипы дендритных клеток как основные мишени вакцин: новая роль и перекрестный разговор рецепторов распознавания образов. Biol Chem (2008) 389: 469–85. DOI: 10.1515 / BC.2008.054

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Wilson NS, El-Sukkari D, Villadangos JA. Дендритные клетки конститутивно представляют аутоантигены в незрелом состоянии in vivo и регулируют презентацию антигена, контролируя скорость синтеза и эндоцитоза MHC класса II. Кровь (2004) 103: 2187–95. DOI: 10.1182 / кровь-2003-08-2729

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Wykes M, MacPherson G. Взаимодействие дендритных клеток с B-клетками: дендритные клетки обеспечивают B-клетки с CD40-независимыми сигналами пролиферации и CD40-зависимыми сигналами выживания. Иммунология (2000) 100: 1–3. DOI: 10.1046 / j.1365-2567.2000.00044.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Мерад М., Сате П., Хелфт Дж., Миллер Дж., Морта А.Линия дендритных клеток: онтогенез и функция дендритных клеток и их подмножеств в устойчивом состоянии и в условиях воспаления. Annu Rev Immunol (2013) 31: 563–604. DOI: 10.1146 / аннурев-иммунол-020711-074950

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Dieu MC, Vanbervliet B, Vicari A, Bridon JM, Oldham E, Ait-Yahia S, et al. Селективное привлечение незрелых и зрелых дендритных клеток различными хемокинами, экспрессируемыми в разных анатомических участках. J Exp Med (1998) 188: 373–86. DOI: 10.1084 / jem.188.2.373

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Sallusto F, Lanzavecchia A, Mackay CR. Хемокины и хемокиновые рецепторы при праймировании Т-клеток и ответах, опосредованных Th2 / Th3. Immunol Today (1998) 19: 568–74. DOI: 10.1016 / S0167-5699 (98) 01346-2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Манн Д.Х., Шарма М.Д., Ли Дж. Р., Джавер К. Г., Джонсон Т. С., Кескин Д. Б. и др. Возможная регуляторная функция дендритных клеток человека, экспрессирующих индоламин-2,3-диоксигеназу. Science (2002) 297: 1867–70. DOI: 10.1126 / science.1073514

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Шотмэн К., Хит В.Р. Иммунитет или толерантность? Это вопрос дендритных клеток. Nat Immunol (2001) 2: 988–9. DOI: 10.1038 / ni1101-988

CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Перри Дж. С., Лио К. В., Кау А. Л., Натч К., Янг З., Гордон Дж. И. и др. Отчетливый вклад субпопуляций Aire и антигенпрезентирующих клеток в формирование самотолерантности в тимусе. Иммунитет (2014) 41: 414–26. DOI: 10.1016 / j.immuni.2014.08.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Kryczanowsky F, Raker V, Graulich E, Domogalla MP, Steinbrink K. Модулированные IL-10 дендритные клетки человека для клинического использования: идентификация стабильной и мигрирующей субпопуляции с улучшенной толерогенной активностью. J Immunol (2016) 197: 3607-17. DOI: 10.4049 / jimmunol.1501769

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14.Ракер В.К., Домогалла М.П., ​​Стейнбринк К. Толерогенные дендритные клетки для индукции регуляторных Т-клеток у человека. Front Immunol (2015) 6: 569. DOI: 10.3389 / fimmu.2015.00569

CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Boks MA, Kager-Groenland JR, Haasjes MS, Zwaginga JJ, van Ham SM, ten Brinke A. Генерируемые IL-10 толерогенные дендритные клетки оптимальны для индукции функциональных регуляторных Т-клеток — сравнительное исследование клинического применения на людях ОКРУГ КОЛУМБИЯ. Clin Immunol (2012) 142: 332–42.DOI: 10.1016 / j.clim.2011.11.011

CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Ли Х., Ши Б. Толерогенные дендритные клетки и их применение в трансплантации. Cel Mol Immunol (2015) 12: 24–30. DOI: 10,1038 / cmi.2014.52

CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Heesters BA, Chatterjee P, Kim YA, Gonzalez SF, Kuligowski MP, Kirchhausen T., et al. Эндоцитоз и рециклинг иммунных комплексов фолликулярными дендритными клетками усиливают связывание и активацию антигена В-клеток. Иммунитет (2013) 38: 1164–75. DOI: 10.1016 / j.immuni.2013.02.023

CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Guilliams M, Dutertre CA, Scott CL, McGovern N, Sichien D, Chakarov S, et al. Неконтролируемый многомерный анализ выравнивает дендритные клетки по тканям и видам. Иммунитет (2016) 45: 669–84. DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.08.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Steinbrink K, Graulich E, Kubsch S, Knop J, Enk AH.CD4 (+) и CD8 (+) анергические Т-клетки, индуцированные обработанными интерлейкином-10 дендритными клетками человека, проявляют антиген-специфическую супрессорную активность. Кровь (2002) 99: 2468–76. DOI: 10.1182 / blood.V99.7.2468

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Кречмер К., Апостолоу И., Хавигер Д., Хазайе К., Нуссенцвейг М.С., фон Бёмер Х. Индуцирование и увеличение популяций регуляторных Т-клеток с помощью чужеродного антигена. Nat Immunol (2005) 6: 1219–27. DOI: 10.1038 / ni1265

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28.Хоган П.Г., Льюис Р.С., Рао А. Молекулярные основы передачи сигналов кальция в лимфоцитах: STIM и ORAI. Annu Rev Immunol (2010) 28: 491–533. DOI: 10.1146 / annurev.immunol.021908.132550

CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Baine I, Abe BT, Macian F. Регулирование толерантности Т-клеток с помощью передачи сигналов кальция / NFAT. Immunol Rev (2009) 231: 225–40. DOI: 10.1111 / j.1600-065X.2009.00817.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Ямадзаки С., Иода Т., Тарбелл К., Олсон К., Велинзон К., Инаба К. и др.Прямая экспансия функциональных CD25 (+) CD4 (+) регуляторных Т-клеток с помощью дендритных клеток, обрабатывающих антиген. J Invest Dermatol (2003) 198: 235–47. DOI: 10.1084 / jem.20030422

CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Wakkach A, Fournier N, Brun V, Breittmayer JP, Cottrez F, Groux H. Характеристика дендритных клеток, которые индуцируют толерантность и дифференцировку T-регуляторных 1 клеток in vivo. Иммунитет (2003) 18: 605–17. DOI: 10.1016 / S1074-7613 (03) 00113-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33.Акбари О., ДеКрюфф Р.Х., Умецу Д.Т. Легочные дендритные клетки, продуцирующие IL-10, опосредуют толерантность, индуцированную респираторным воздействием антигена. Nat Immunol (2001) 2: 725–31. DOI: 10.1038 /

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Сюй П., Сантнер-Нанан Б., Ху М., Скарратт К., Ли С.Х., Стормон М. и др. IL-10 усиливает дифференцировку индуцированных человеком регуляторных Т-клеток через STAT3 и Foxo1. J Immunol (2015) 195: 3665–74. DOI: 10.4049 / jimmunol.1402898

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Трэвис М.А., Рейзис Б., Мелтон А.С., Мастеллер Э., Тан К., Проктор Дж. М. и др. Потеря интегрина альфа (v) бета8 на дендритных клетках вызывает аутоиммунитет и колит у мышей. Nature (2007) 449: 361–5. DOI: 10.1038 / nature06110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Спек С., Лим Дж., Шелэйк С., Матка М., Стоддард Дж., Фарр А. и др. Передача сигналов TGF-бета, инициированная в дендритных клетках, оказывает подавляющее действие на дифференцировку Th27 в месте нейровоспаления. PLoS One (2014) 9: e102390. DOI: 10.1371 / journal.pone.0102390

CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Рабинович Г.А., Габрилович Д, Сотомайор Э.М. Иммуносупрессивные стратегии, опосредованные опухолевыми клетками. Annu Rev Immunol (2007) 25: 267–96. DOI: 10.1146 / annurev.immunol.25.022106.141609

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Куртс К., Хит В. Р., Косака Х., Миллер Дж. Ф., Карбон Фр. Периферическая делеция аутореактивных CD8 + Т-клеток, индуцированная перекрестной презентацией аутоантигенов, включает передачу сигналов через CD95 (Fas, Apo-1). J Exp Med (1998) 188: 415–20. DOI: 10.1084 / jem.188.2.415

CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Идзава Т., Кондо Т., Куросава М., Оура Р., Мацумото К., Танака Е. и др. Fas-независимый апоптоз Т-клеток дендритными клетками контролирует аутоиммунный артрит у мышей MRL / lpr. PLoS One (2012) 7: e48798. DOI: 10.1371 / journal.pone.0048798

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Кейр М.Э., Франсиско Л.М., Шарп А.Х. PD-1 и его лиганды в Т-клеточном иммунитете. Curr Opin Immunol (2007) 19: 309–14. DOI: 10.1016 / j.coi.2007.04.012

CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Nguyen LT, Ohashi PS. Клиническая блокада PD1 и LAG3 — потенциальные механизмы действия. Nat Rev Immunol (2015) 15: 45–56. DOI: 10.1038 / nri3790

CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Браун Д., Троусдейл Дж., Аллен Р. Семейство НИЛИ: модуляторы врожденных и адаптивных иммунных путей в здоровье и болезни. Тканевые антигены (2004) 64: 215–25.DOI: 10.1111 / j.0001-2815.2004.00290.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Лоран С., Каррега П., Саверино Д., Пиччоли П., Камориано М., Морабито А. и др. CTLA-4 экспрессируется дендритными клетками человека, происходящими из моноцитов, и регулирует их функции. Hum Immunol (2010) 71: 934–41. DOI: 10.1016 / j.humimm.2010.07.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Курти А., Трабанелли С., Сальвестрини В., Баккарани М., Лемоли Р.М.Роль индоламин-2,3-диоксигеназы в индукции иммунной толерантности: акцент на гематологии. Кровь (2009) 113: 2394–401. DOI: 10.1182 / кровь-2008-07-144485

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Chora AA, Fontoura P, Cunha A., Pais TF, Cardoso S, Ho PP, et al. Гемоксигеназа-1 и окись углерода подавляют аутоиммунное нейровоспаление. J Clin Invest (2007) 117: 438–47. DOI: 10.1172 / JCI28844

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49.Ивата М., Хиракияма А., Эшима Ю., Кагечика Х., Като С., Сон С. Ретиноевая кислота накладывает отпечаток специфичности на Т-лимфоциты. Иммунитет (2004) 21: 527–38. DOI: 10.1016 / j.immuni.2004.08.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Hill JA, Hall JA, Sun CM, Cai Q, Ghyselinck N, Chambon P, et al. Ретиноевая кислота косвенно усиливает индукцию Foxp3, снимая ингибирование со стороны клеток CD4 + CD44hi. Иммунитет (2008) 29: 758–70. DOI: 10.1016 / j.immuni.2008.09.018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Йейтс С.Ф., Патерсон А.М., Нолан К.Ф., Кобболд С.П., Сондерс Н.Дж., Вальдманн Х. и др. Индукция регуляторных Т-клеток и доминирующая толерантность дендритными клетками, неспособными к полной активации. J Immunol (2007) 179: 967–76. DOI: 10.4049 / jimmunol.179.2.967

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Туреси О., Биан Х., Нестле Ф.О., Раддриззани Л., Розински Я.А., Тассис А. и др.Каскады индукции транскрипции во время созревания дендритных клеток, выявленные с помощью полногеномного анализа экспрессии. FASEB J (2003) 17: 836–47. DOI: 10.1096 / fj.02-0724com

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Ким С.Х., Бьянко Н., Менон Р., Лехман Э.Р., Шуфески В.Дж., Морелли А.Е. и др. Экзосомы, полученные из генетически модифицированных DC, экспрессирующих FasL, обладают противовоспалительным и иммунодепрессивным действием. Mol Ther (2006) 13: 289–300. DOI: 10.1016 / j.ymthe.2005.09.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Hirata S, Senju S, Matsuyoshi H, Fukuma D, Uemura Y, Nishimura Y. Профилактика экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита путем переноса дендритных клеток, полученных из эмбриональных стволовых клеток, экспрессирующих пептид гликопротеина миелинолигодендроцитов вместе с TRAIL или запрограммированную смерть-1 . J Immunol (2005) 174: 1888–97. DOI: 10.4049 / jimmunol.174.4.1888

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55.Бьянко Н.Р., Ким С.Х., Раффнер М.А., Роббинс П.Д. Терапевтический эффект экзосом из индоламин-2,3-диоксигеназы-положительных дендритных клеток на моделях коллаген-индуцированного артрита и гиперчувствительности замедленного типа. Arthritis Rheum (2009) 60: 380–9. DOI: 10.1002 / art.24229

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Ли В. К., Циани С., Ван И, Ли В., Син З, Голди Дж. И др. Контрастные эффекты миелоидных дендритных клеток, трансдуцированных аденовирусным вектором, кодирующим интерлейкин-10, на аллотрансплантат органа и отторжение опухоли. Иммунология (2000) 101: 233–41. DOI: 10.1046 / j.1365-2567.2000.00096.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Ямадзаки С., Бонито А.Дж., Списек Р., Дходапкар М., Инаба К., Штайнман Р.М. Дендритные клетки являются специализированными вспомогательными клетками наряду с TGF- для дифференцировки Foxp3 + CD4 + регуляторных Т-клеток от периферических предшественников Foxp3. Кровь (2007) 110: 4293–302. DOI: 10.1182 / кровь-2007-05-088831

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58.Гарсия-Гонсалес П., Убилла-Ольгин Дж., Каталонский Д., Шиннерлинг К., Агийон Дж. К.. Толерогенные дендритные клетки для перепрограммирования ответов лимфоцитов при аутоиммунных заболеваниях. Autoimmun Rev (2016) 15: 1071–80. DOI: 10.1016 / j.autrev.2016.07.032

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Аднан Э., Мацумото Т., Ишизаки Дж., Ониши С., Суэмори К., Ясукава М. и др. Человеческие толерогенные дендритные клетки, созданные с помощью ингибитора протеинкиназы С, оптимальны для индукции функциональных регуляторных Т-клеток — сравнительное исследование. Clin Immunol (2016) 173: 96–108. DOI: 10.1016 / j.clim.2016.09.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Унгер В.В., Лабан С., Клейвегт Ф.С., ван дер Слик А.Р., Роеп Б.О. Индукция Treg производными моноцитов DC, модулированная витамином D3 или дексаметазоном: дифференциальная роль PD-L1. Eur J Immunol (2009) 39: 3147–59. DOI: 10.1002 / eji.200839103

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Громанн Ю., Вольпи С., Фалларино Ф., Бозза С., Бьянки Р., Вакка С. и др.Обратная передача сигналов через лиганд GITR позволяет дексаметазону активировать IDO при аллергии. Nat Med (2007) 13: 579–86. DOI: 10,1038 / нм1563

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Фишер Р., Тернквист Х. Р., Танер Т., Томсон А. В.. Использование рапамицина для индукции толерогенных дендритных клеток. Handb Exp Pharmacol (2009) 188: 215–32. DOI: 10.1007 / 978-3-540-71029-5_10

CrossRef Полный текст | Google Scholar

63.Сталлоне Г., Понтрелли П., Инфанте Б., Гиганте М., Нетти Г.С., Раньери Э. и др. Рапамицин индуцирует дендритные клетки ILT3 (высокий) ILT4 (высокий), способствуя новому иммунорегуляторному пути. Kidney Int (2014) 85: 888–97. DOI: 10.1038 / ki.2013.337

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Хорибе Е.К., Сакс Дж., Унадкат Дж., Раймонди Дж., Ван З., Икегучи Р. и др. Обусловленные рапамицином дендритные клетки с импульсным аллоантигеном способствуют неопределенному выживанию васкуляризированных кожных аллотрансплантатов в сочетании с экспансией Т-регуляторных клеток. Transpl Immunol (2008) 18: 307–18. DOI: 10.1016 / j.trim.2007.10.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Бакленд М., Джаго С.Б., Фазекасова Х., Скотт К., Тан П.Х., Джордж А.Дж. и др. Обработанные аспирином человеческие DC активируют ILT-3 и вызывают гипореактивность и регуляторную активность в отвечающих Т-клетках. Am J Transplant (2006) 6: 2046–59. DOI: 10.1111 / j.1600-6143.2006.01450.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66.Torres-Aguilar H, Sanchez-Torres C, Jara LJ, Blank M, Shoenfeld Y. Дендритные клетки, обработанные IL-10 / TGF-бета, обработанные инсулином, специфически снижают ответ на инсулин эффекторных Т-клеток CD4 + / Т-клеток памяти от типа 1 человек с диабетом. J Clin Immunol (2010) 30: 659–68. DOI: 10.1007 / s10875-010-9430-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Уортингтон Дж. Дж., Фентон Т. М., Чайковска Б. И., Клементович Ю. Е., Трэвис М. А.. Регуляция TGFbeta в иммунной системе: новая роль интегринов и дендритных клеток. Иммунобиология (2012) 217: 1259–65. DOI: 10.1016 / j.imbio.2012.06.009

CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Сонг С., Юань П., Ву Х, Чен Дж., Фу Дж., Ли П. и др. Дендритные клетки с увеличенным PD-L1 за счет TGF-бета индуцируют анергию Т-клеток в отношении цитотоксичности клеток гепатоцеллюлярной карциномы. Int Immunopharmacol (2014) 20: 117–23. DOI: 10.1016 / j.intimp.2014.02.027

CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Рутелла С., Бонанно Г., Проколи А., Мариотти А., де Ритис Д. Г., Курти А. и др.Фактор роста гепатоцитов способствует дифференцировке моноцитов в регуляторные интерлейкин (IL) -10 ++ IL-12low / neg дополнительные клетки с особенностями дендритных клеток. Кровь (2006) 108: 218–27. DOI: 10.1182 / кровь-2005-08-3141

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Селес Л., Керестес Г., Торочик Д., Балайти З., Кренач Л., Полиска С. и др. 1,25-дигидроксивитамин D3 является автономным регулятором транскрипционных изменений, ведущих к толерогенному фенотипу дендритных клеток. J Immunol (2009) 182: 2074–83. DOI: 10.4049 / jimmunol.0803345

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. van Halteren AGS, Tysma OM, van Etten E, Mathieu C, Roep BO. Дендритные клетки, обработанные 1 альфа, 25-дигидроксивитамином D-3 или аналогом, модулируют аутореактивные Т-клетки человека посредством селективной индукции апоптоза. J Autoimmun (2004) 23: 233–9. DOI: 10.1016 / j.jaut.2004.06.004

CrossRef Полный текст | Google Scholar

72.Феррейра Г.Б., Ванхервеген А.С., Элен Г., Гутьеррес А.С., Ван Ломмель Л., Маршал К. и др. Витамин D3 вызывает толерантность дендритных клеток человека за счет активации внутриклеточных метаболических путей. Cell Rep (2015) 10: 711–25. DOI: 10.1016 / j.celrep.2015.01.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Гонсалес-Рей Э., Черни А., Фернандес-Мартин А., Ганеа Д., Дельгадо М. Вазоактивный кишечный пептид генерирует толерогенные дендритные клетки человека, которые индуцируют CD4 и CD8 регуляторные Т-клетки. Кровь (2006) 107: 3632–8. DOI: 10.1182 / кровь-2005-11-4497

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Оливар Р., Луке А., Карденас-Брито С., Наранхо-Гомес М., Блом А. М., Боррас Ф. Е. и др. Фактор H-ингибитор комплемента вызывает противовоспалительное и толерогенное состояние в дендритных клетках, происходящих из моноцитов. J Immunol (2016) 196: 4274–90. DOI: 10.4049 / jimmunol.1500455

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75.Стейнбринк К., Вольфль М., Йонулейт Х., Кноп Дж., Энк А.Х. Индукция толерантности дендритными клетками, обработанными ИЛ-10. J Immunol (1997) 159: 4772–80.

PubMed Аннотация | Google Scholar

76. Штайнбринк К., Йонулейт Х., Мюллер Г., Шулер Г., Кноп Дж., Энк А.Х. Обработанные интерлейкином-10 дендритные клетки человека индуцируют антиген-специфическую анергию меланомы в CD8 (+) Т-клетках, что приводит к неспособности лизировать опухолевые клетки. Кровь (1999) 93: 1634–42.

PubMed Аннотация | Google Scholar

77.Грегори С., Томасони Д., Паччиани В., Скирполи М., Батталья М., Маньяни С.Ф. и др. Дифференциация регуляторных Т-клеток 1 типа (Tr1) толерогенным DC-10 требует наличия IL-10-зависимого пути ILT4 / HLA-G. Кровь (2010) 116: 935–44. DOI: 10.1182 / кровь-2009-07-234872

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78. Амодио Г., Коми М., Томасони Д., Джанолини М.Э., Риццо Р., Лемоулт Дж. И др. Уровни экспрессии HLA-G влияют на толерогенную активность человеческого DC-10. Haematologica (2015) 100: 548–57. DOI: 10.3324 / haematol.2014.113803

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. Kubsch S, Graulich E, Knop J, Steinbrink K. Супрессорная активность анергических Т-клеток, индуцированная обработанными IL-10 дендритными клетками человека: ассоциация с IL-2- и CTLA-4-зависимой остановкой клеточного цикла G1 регулируется p27Kip1. Eur J Immunol (2003) 33: 1988–97. DOI: 10.1002 / eji.200323600

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80.Аллавена П., Пьемонти Л., Лонгони Д., Бернаскони С., Стоппаччаро А., Руко Л. и др. IL-10 предотвращает дифференцировку моноцитов в дендритные клетки, но способствует их созреванию в макрофаги. Eur J Immunol (1998) 28: 359–69. DOI: 10.1002 / (SICI) 1521-4141 (199801) 28:01 <359 :: AID-IMMU359> 3.0.CO; 2-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81. Гальяни Н., Маньяни С.Ф., Хубер С., Джанолини М.Э., Пала М., Ликона-Лимон П. и др. Коэкспрессия CD49b и LAG-3 позволяет идентифицировать регуляторные Т-клетки 1 типа человека и мыши. Nat Med (2013) 19: 739–46. DOI: 10,1038 / нм. 3179

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82. Левингс М.К., Баккетта Р., Шульц Ю., Ронкароло М.Г. Роль IL-10 и TGF-бета в дифференцировке и эффекторной функции Т-регуляторных клеток. Int Arch Allergy Immunol (2002) 129: 263–76. DOI: 10.1159 / 000067596

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Пеллерин Л., Дженкс Дж. А., Чинтраджа С., Домингес Т., Блок В., Чжоу X и др.Специфические для арахиса регуляторные Т-клетки типа 1, индуцированные in vitro у субъектов, страдающих аллергией, функционально нарушены. J Allergy Clin Immunol (2017). DOI: 10.1016 / j.jaci.2017.05.045

CrossRef Полный текст | Google Scholar

84. Коэн Н., Мули Е., Хамди Х., Майо М.К., Палларди М., Годо В. и др. Экспрессия GILZ в дендритных клетках человека перенаправляет их созревание и предотвращает антиген-специфический ответ Т-лимфоцитов. Кровь (2006) 107: 2037–44. DOI: 10.1182 / кровь-2005-07-2760

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

85.Schwarz AM, Banning-Eichenseer U, Seidel K, Mauz-Korholz C, Korholz D, Staege MS. Влияние интерлейкина-10 на фенотип и экспрессию генов во время ранней дифференцировки моноцитов в дендритные клетки. Anticancer Res (2013) 33: 4791–8.

PubMed Аннотация | Google Scholar

86. Adler HS, Kubsch S, Graulich E, Ludwig S, Knop J, Steinbrink K. Активация MAP-киназы p38 имеет решающее значение для контролируемой клеточным циклом супрессорной функции регуляторных Т-клеток. Кровь (2007) 109: 4351–9.DOI: 10.1182 / кровь-2006-09-047563

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Вуэст С.К., Эдван Дж. Х., Мартин Дж. Ф., Хан С., Перри Дж. С., Картахена С. М. и др. Роль транс-презентации интерлейкина-2 в опосредованной дендритными клетками активации Т-клеток у людей, как показала терапия даклизумабом. Nat Med (2011) 17: 604–9. DOI: 10,1038 / нм.2365

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88. von Bergwelt-Baildon MS, Popov A, Saric T., Chemnitz J, Classen S, Stoffel MS, et al.CD25 и индоламин-2,3-диоксигеназа активируются простагландином E2 и экспрессируются ассоциированными с опухолью дендритными клетками in vivo: дополнительные механизмы ингибирования Т-клеток. Кровь (2006) 108: 228–37. DOI: 10.1182 / кровь-2005-08-3507

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

89. Boks MA, Kager-Groenland JR, van Ham SM, ten Brinke A. Коэкспрессирующие CD4 (+) Т-клетки IL-10 / IFNgamma, индуцированные IL-10 DC, демонстрируют профиль регуляторного гена и подавляют ответы Т-клеток. Clin Immunol (2016) 162: 91–9. DOI: 10.1016 / j.clim.2015.11.011

CrossRef Полный текст | Google Scholar

90. Guilliams M, Bruhns P, Saeys Y, Hammad H, Lambrecht BN. Функция рецепторов Fcgamma в дендритных клетках и макрофагах. Nat Rev Immunol (2014) 14: 94–108. DOI: 10.1038 / nri3582

CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Guilliams M, Ginhoux F, Jakubzick C, Naik SH, Onai N, Schraml BU, et al. Дендритные клетки, моноциты и макрофаги: единая номенклатура, основанная на онтогенезе. Nat Rev Immunol (2014) 14: 571–8. DOI: 10.1038 / nri3712

CrossRef Полный текст | Google Scholar

92. Леманн С.Х., Хегер Л., Хайдкамп Г.Ф., Баранска А., Лур Дж. Дж., Хоффманн А. и др. Прямая доставка антигенов к дендритным клеткам через антитела, специфичные для эндоцитарных рецепторов, как многообещающая стратегия для будущих методов лечения. Vaccines (Basel) (2016) 4: 8. DOI: 10.3390 / Vacines4020008

CrossRef Полный текст | Google Scholar

96. Dhodapkar MV, Sznol M, Zhao B., Wang D, Carvajal RD, Keohan ML, et al.Индукция антиген-специфического иммунитета вакциной, нацеленной на NY-ESO-1 на рецептор дендритных клеток DEC-205. Sci Transl Med (2014) 6: 232ra251. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3008068

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

97. Домингес А.Л., Люстгартен Дж. Нацеливание на микроокружение опухоли с помощью наночастиц, конъюгированных с анти-neu / анти-CD40, для индукции противоопухолевого иммунного ответа. Vaccine (2010) 28: 1383–90. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2009.10.153

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

98. Круз Л.Дж., Розалия Р.А., Кляйновинк Дж.В., Руэда Ф., Ловик К.В., Оссендорп Ф. Нацеливание наночастиц на молекулы CD40, DEC-205 или CD11c на дендритных клетках для эффективного ответа CD8 (+) Т-клеток: сравнительное исследование. J Control Release (2014) 192: 209–18. DOI: 10.1016 / j.jconrel.2014.07.040

CrossRef Полный текст | Google Scholar

99. Мальдонадо Р.А., ЛаМот Р.А., Феррари Д.Д., Чжан А.Х., Росси Р.Дж., Колте П.Н. и др.Полимерные синтетические наночастицы для индукции антиген-специфической иммунологической толерантности. Proc Natl Acad Sci U S A (2015) 112: E156–65. DOI: 10.1073 / pnas.1408686111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

100. Чжан А.Х., Росси Р.Дж., Юн Дж., Ван Х., Скотт Д.В. Толерогенные наночастицы для индукции иммунологической толерантности: предотвращение и отмена образования ингибитора FVIII. Cell Immunol (2016) 301: 74–81. DOI: 10.1016 / j.cellimm.2015.11.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

101. Клементе-Касарес X, Бланко Дж., Амбалаванан П., Яманучи Дж., Сингха С., Фандос С. и др. Расширение антиген-специфических регуляторных сетей для лечения аутоиммунитета. Nature (2016) 530: 434–40. DOI: 10.1038 / nature16962

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

102. Лопес М.Н., Переда С., Сегал Г., Муньос Л., Агилера Р., Гонсалес Ф.Э. и др. Длительная выживаемость пациентов с меланомой, вакцинированных дендритными клетками, коррелирует с опухолеспецифической реакцией гиперчувствительности замедленного типа IV и снижением Т-клеток, экспрессирующих бета-фактор роста опухоли. J Clin Oncol (2009) 27: 945–52. DOI: 10.1200 / JCO.2008.18.0794

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

103. Кантофф П.В., Хигано С.С., Шор Н.Д., Бергер Э.Р., Смолл Е.Дж., Пенсон Д.Ф. и др. Иммунотерапия Sipuleucel-T при устойчивом к кастрации раке простаты. N Engl J Med (2010) 363: 411–22. DOI: 10.1056 / NEJMoa1001294

CrossRef Полный текст | Google Scholar

104. Бол KF, Schreibelt G, Gerritsen WR, de Vries IJ, Figdor CG.Иммунотерапия на основе дендритных клеток: современное состояние и не только. Clin Cancer Res (2016) 22: 1897–906. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-15-1399

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

106. Ли Х, Ян А., Хуанг Х, Чжан Х, Таун Дж, Дэвис Б. и др. Индукция толерантности к аллергену Т-хелперных клеток 2-го типа с помощью дифференцированных по IL-10 регуляторных дендритных клеток. Am J Respir Cell Mol Biol (2010) 42: 190–9. DOI: 10.1165 / rcmb.2009-0023OC

CrossRef Полный текст | Google Scholar

107.Эскобар А., Агирре А., Гусман М.А., Гонсалес Р., Каталонский Д., Акуна-Кастильо С. и др. Толерогенные дендритные клетки, полученные от доноров с аллергией на латекс натурального каучука, модулируют аллерген-специфические Т-клеточные ответы и продукцию IgE. PLoS One (2014) 9: e85930. DOI: 10.1371 / journal.pone.0085930

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

108. Райотач-Регуэ Д., Грау-Лопес Л., Наранхо-Гомес М., Рамо-Телло С., Пухоль-Боррелл Р., Мартинес-Касерес Е. и др. Стабильная антиген-специфическая гипореактивность Т-клеток, индуцированная толерогенными дендритными клетками пациентов с рассеянным склерозом. Eur J Immunol (2012) 42: 771–82. DOI: 10.1002 / eji.201141835

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

109. Андерсон А. Е., Свон Д. Д., Вонг О. Ю., Бак М., Элтерингтон О., Гарри Р. А. и др. Толерогенные дендритные клетки, образованные с помощью дексаметазона и витамина D3, регулируют CD4 + Т-клетки ревматоидного артрита, частично через трансформирующий фактор роста-бета1. Clinc Exp Immunol (2017) 187: 113–23. DOI: 10.1111 / cei.12870

CrossRef Полный текст | Google Scholar

110.Сеговия-Гамбоа Н., Родригес-Арельяно М.Э., Рангель-Крус Р., Санчес-Диас М., Рамирес-Рейес Дж. К., Фараджи Р. и др. Толерогенные дендритные клетки вызывают антиген-специфическую гипореактивность в декарбоксилазе 65-аутореактивных Т-лимфоцитов с инсулином и глутаминовой кислотой у пациентов с диабетом 1 типа. Clin Immunol (2014) 154: 72–83. DOI: 10.1016 / j.clim.2014.06.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

111. Обрек Дж., Вега Ф, Торрес А., Куитино Л., Маккерн-Оберти Дж. П., Вивиани П. и др.Аутологичные толерогенные дендритные клетки, полученные из моноцитов пациентов с системной красной волчанкой и здоровых доноров, демонстрируют стабильный и иммунодепрессивный фенотип. Иммунология (2017) 152: 648–59. DOI: 10.1111 / imm.12806

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

112. Тен Бринке А., Хилкенс С.М., Коулс Н., Гейслер Е.К., Хатчинсон Дж. А., Ломбарди Г. и др. Клиническое использование подхода гармонизации толерогенных дендритных клеток в совместных европейских усилиях. Медиаторы Inflamm (2015) 2015: 471719. DOI: 10.1155 / 2015/471719

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

113. Лорд П., Спиринг Р., Агийон Дж. К., Андерсон А. Э., Аппель С., Бенитес-Рибас Д. и др. Минимум информации о толерогенных антигенпредставляющих клетках (MITAP): первый шаг к воспроизводимости и стандартизации клеточной терапии. PeerJ (2016) 4: e2300. DOI: 10.7717 / peerj.2300

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

114.Хауреги-Амезага А., Кабесон Р., Рамирес-Моррос А., Испания С., Римола Дж., Брю С. и др. Внутрибрюшинное введение аутологичных толерогенных дендритных клеток при рефрактерной болезни Крона: исследование фазы I. J Crohns Colitis (2015) 9: 1071–8. DOI: 10.1093 / ecco-jcc / jjv144

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

115. Giannoukakis N, Phillips B, Finegold D, Harnaha J, Trucco M. Фаза I (безопасность) исследование аутологичных толерогенных дендритных клеток у пациентов с диабетом 1 типа. Уход за диабетом (2011) 34: 2026–32. DOI: 10.2337 / dc11-0472

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

116. Бенхам Х., Нел Х.Дж., Ло С.К., Мехди А.М., Стрит С., Рамнорут Н. и др. Иммунотерапия дендритных клеток цитруллинированным пептидом у пациентов с ревматоидным артритом с положительным генотипом HLA. Sci Transl Med (2015) 7: 290ra287. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aaa9301

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

117.Joo YB, Park JE, Choir C-B, Choi J, Jang M, Heo M и др. Исследование фазы 1 иммунотерапии с использованием аутоантиген-нагруженных дендритных клеток у пациентов с ревматоидным артритом, положительным по анти-цитруллинированному пептиду и антигену. Протоколы ежегодного собрания ACR / ARHP, Аннотация 946 . Бостон, Массачусетс, США (2014).

Google Scholar

118. Белл Г.М., Андерсон А.Э., Диболл Дж., Рис Р., Эльзерингтон О., Гарри Р.А. и др. Аутологичные толерогенные дендритные клетки при ревматоидном и воспалительном артрите. Ann Rheum Dis (2017) 76: 227–34. DOI: 10.1136 / annrheumdis-2015-208456

CrossRef Полный текст | Google Scholar

119. Ezzelarab MB, Raich-Regue D, Lu L, Zahorchak AF, Perez-Gutierrez A, Humar A, et al. Выживание почечного аллотрансплантата у нечеловеческих приматов, которым вводили донорские антиген-импульсные аутологичные регуляторные дендритные клетки. Am J Transplant (2017) 17: 1476–89. DOI: 10.1111 / ajt.14182

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

120.Dhodapkar MV, Steinman RM, Krasovsky J, Munz C, Bhardwaj N. Антиген-специфическое ингибирование функции эффекторных Т-клеток у людей после инъекции незрелых дендритных клеток. J Exp Med (2001) 193: 233–8. DOI: 10.1084 / jem.193.2.233

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

121. Dhodapkar MV, Steinman RM. Несущие антиген незрелые дендритные клетки индуцируют пептид-специфические регуляторные Т-клетки CD8 (+) in vivo у человека. Кровь (2002) 100: 174–7.DOI: 10.1182 / blood.V100.1.174

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

122. Шиннерлинг К., Гарсия-Гонсалес П., Агийон Дж. Профилирование экспрессии генов дендритных клеток человека, происходящих из моноцитов — поиск молекулярных регуляторов толерогенности. Front Immunol (2015) 6: 528. DOI: 10.3389 / fimmu.2015.00528

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

123. Lan YY, Wang Z, Raimondi G, Wu W., Colvin BL, de Creus A, et al.«Альтернативно активированные» дендритные клетки предпочтительно секретируют IL-10, увеличивают Foxp3 + CD4 + Т-клетки и индуцируют долгосрочную выживаемость аллотрансплантата органа в комбинации с CTLA4-Ig. J Immunol (2006) 177: 5868–77. DOI: 10.4049 / jimmunol.177.9.5868

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Глобальное и международное образование в области социальных исследований

пересмотрено и одобрено Советом директоров NCSS 2016

Дескрипторы

Термины «глобальное образование» и «международное образование» используются для описания стратегий для:

• познание мировых культур;
• понимание исторических, географических, экономических, политических, культурных и экологических отношений между регионами и народами мира;
• изучение природы культурных различий и национальных или региональных конфликтов и проблем; и
• действует, чтобы влиять на государственную политику и частное поведение от имени международного понимания, терпимости и сочувствия.

Глобальное образование и международное образование — это взаимодополняющие подходы с разными акцентами. Интеграция обеих точек зрения необходима для развития навыков, знаний и отношений, необходимых для ответственного участия в демократическом обществе и глобальном сообществе в двадцать первом веке.

Глобальное образование фокусируется на взаимосвязанном характере условий, проблем, тенденций, процессов и событий, в то время как международное образование делает упор на конкретные регионы мира, проблемы и культуры.Международное образование включает в себя изучение конкретных областей или регионов мира, а также углубленное изучение отдельной культуры или какого-либо аспекта этой культуры, такого как ее история, язык, литература, религия, политическая организация, экономическая система или нынешнее состояние. вопросы. он также включает кросс-культурные исследования, в которых используется сравнительный подход к изучению характеристик двух или более культур. Мультикультурное образование — это тесно связанный подход, который исследует взаимодействие между различными культурами внутри политического региона.

Развитие концепций глобального образования

В классе социальных исследований международные исследования нацелены на углубленное изучение определенной области или региона мира для развития знаний и понимания другой культуры. В классе начальной или средней школы региональные исследования сосредоточены на конкретных культурах или нациях, таких как Андский регион или Зимбабве, как средство знакомства учащихся с географией, историей, экономическими отношениями и культурами других стран.Такие исследования должны также включать введение в национальную литературу, музыку, фольклор, изобразительное искусство и популярную культуру. Сравнительный подход помогает учащимся понять сходство культур, а также отличительные качества обществ. На уровне старшей школы глобальные и международные исследования интегрированы и объединены в конкретные дисциплины или области исследования, такие как география, экономика, история, политология и текущие события. На этом уровне причины и последствия международных проблем или конфликтов находятся в центре внимания исследования.

Концепция международного образования не ограничивается классом общественных наук. Возможность для учителя социальных наук применять междисциплинарный подход к международному образованию может быть найдена в классе иностранного языка. Здесь основным объектом изучения является язык как форма общения и как мощный проводник культуры и самобытности. Основная цель изучения второго языка — это развитие языковых навыков и культурного понимания, необходимого для функционирования и понимания другой культуры.В дополнение к изучению языковой структуры, второй языковой класс объединяет опыт, который фокусируется на образцах повседневной жизни, таких как социальные нравы, занятия и семейная жизнь, а также на истории, литературе и изобразительном искусстве. Студентам предлагается сравнить другую культуру со своей собственной, чтобы лучше понять обе. Также исследуются международные влияния изучаемого языка и культуры. Например, студенты могут определять и изучать области мира, в которых говорят на французском или испанском языках, изучать влияние японской культуры на изобразительное искусство или вклад Германии в науку, литературу и музыку.

Глобальное образование как концепцию было труднее реализовать на практике. Усилия в области социальных исследований потерпели неудачу из-за фрагментарного взгляда на мир. Глобальные исследования не рассматривают изолированно проблему, область мира или аспект конкретной культуры. Вместо этого необходимо изучить динамическое выражение и влияние этой культуры. Важной характеристикой глобальных исследований является анализ проблем, вопросов или идей с точки зрения природы изменений и взаимозависимости.Эта точка зрения относится к взаимосвязанным компонентам как человеческих, так и природных систем. Изменение в одной части системы может повлиять на другие элементы этой системы и связанных систем. Соответственно, глобальная перспектива учитывает взаимосвязь человека и окружающей среды и взаимосвязанный характер событий, проблем или идей. Студентам важно понимать, что действия или решения, принимаемые отдельными лицами или странами в одной части мира, могут иметь важное влияние как на местную, так и на мировую среду, а также на людей в других частях мира.Фактически, такое понимание должно занимать центральное место в глобальных исследованиях.

Например, глобальный взгляд на такую ​​тему, как изменение населения, может привести к изучению воздействия этого изменения на качество окружающей среды и управление ресурсами. В качестве тематического исследования эти вопросы будут проанализированы в контексте конкретной нации или культуры, и будет выявлено взаимодействие с другими регионами мира. Студенты изучат причинно-следственные связи, связанные с ростом и перемещением населения в определенной области, стране или сообществе.Также будет изучено влияние изменений на жизнь в близлежащих районах, и можно будет провести сравнения с моделями населения мира. Инструменты обучения, полученные в результате углубленного изучения этой темы, затем будут применены к другим темам или вопросам.

На этих примерах можно увидеть интегративный характер глобального и международного образования. Чтобы понимать проблемы или вопросы, которые носят глобальный характер, студент должен иметь прочную базу знаний по нескольким дисциплинам. Необходимо развивать навыки получения и анализа информации о конкретных культурах и регионах мира.Центральное место в этом процессе занимает наличие гражданской среды, которая позволяет ответственный обмен и обсуждение информации и идей.

Почему глобальное и образование и международное образование так важны?

Обсуждение

Глобальное образование и международное образование важны, потому что повседневная жизнь обычных граждан во всем мире находится под влиянием растущих международных связей. Товары, которые мы покупаем, работа, которую мы делаем, межкультурные связи, которые у нас есть в наших собственных сообществах и за их пределами, а также расширенные возможности общения во всем мире — все это способствует тому, чтобы ответственные граждане понимали глобальные и международные проблемы.

При изучении традиций, истории и текущих проблем других культур необходимо повышать перспективное сознание наших студентов и устранять этноцентрические барьеры. Учебная программа по общественным наукам должна служить форумом для обсуждения вопросов неравенства и несправедливости, расизма и власти в обществах и между ними.

Мультикультурализм является составной частью междисциплинарных учебных программ, но его следует отличать от глобального и международного образования. Мультикультурные проблемы сосредоточены на принятии людей из разных культур в рамках политического образования, в то время как глобальное и международное образование выходит далеко за пределы одной собственной страны.Изучение общих тем и тем повседневной жизни в других странах помогает учащимся увидеть состояние человека, проясняя их понимание того, что во всем мире люди разделяют общие проблемы, но находят решения по-разному.

Интернет — это один инструмент. среди широкого спектра технологических ресурсов, которые революционизируют доступ к последней информации, которую учителя социальных наук могут использовать при обучении глобальной перспективе.

Свидетельства глобализации

Таким образом, необходимость глобальных и международных исследований обнаруживается в следующих доказательствах глобализации, характерной для нашей планеты.

• технические разработки глобальных систем связи и транспорта;
• переход от местной, региональной и национальной экономики к глобальной экономике;
• усиление взаимодействия между обществами, приводящее к необходимости понимания самобытности, а также общности мировых культур, сосуществующих с множеством самобытных местных, национальных и региональных культур;
• всемирная политическая взаимозависимость, которая меняет традиционные границы между внутренней и международной политикой;
• влияние человеческой деятельности на экосистему планеты и ограничения на человеческую деятельность, налагаемые ограничениями системы;
• способность искусства и популярной культуры передавать общие эмоциональные и познавательные переживания по всему миру;
• перспективное сознание, расширяющее наше повседневное осознание того, что мы являемся членами глобального человеческого вида с миром как нашим сообществом;
• изменения в землепользовании

Концепции преподавания и обучения

Концепции преподавания и обучения в области социальных наук, вытекающие из императивов глобализации, включают:

• Быстрая смена оперативна и характерна;
• растет число корпораций и рабочих мест с международными связями;
• Век информации увеличивает взаимосвязь между всеми народами;
• политических изменений во всем мире и усиление взаимодействия между правительствами требуют понимания других ‚традиций и культур.Это центральное место в совместном решении проблем;
• взаимозависимая мировая экономика и интернационализация экономик — это реальность;
• есть проблемы, а также преимущества, связанные с глобализацией.

Как мы должны обучать глобальному образованию?

Рекомендации

В социальных исследованиях следует выделить:

• Что человеческий опыт становится все более глобализированным явлением, в котором люди постоянно подвергаются влиянию транснациональных, межкультурных, поликультурных и полиэтнических взаимодействий.Рассматривать человеческий опыт только по отношению к североамериканской или европейской системе координат нереально, учитывая глобализированный характер современного американского общества. Сегодня социальные исследования должны включать мировоззренческое отношение к человечеству. Например, преподавание истории можно улучшить за счет использования глобального подхода к изучению нашего прошлого и добавления в учебную программу большего содержания, ориентированного на развивающиеся страны и национальные меньшинства.
  • Разнообразие актеров мировой сцены.Резкое увеличение транснациональных взаимодействий в последние годы привело к росту числа лиц, групп и агентств с международными контактами и влиянием. Характер и влияние транснациональных корпораций, церковных групп, научных и культурных организаций, агентств Организации Объединенных Наций, а также местных, государственных и федеральных агентств, работающих с местным сообществом и обслуживающих его, заслуживают более полного рассмотрения в программе социальных исследований.
• Этот человеческий вид является неотъемлемой частью мировой окружающей среды.Окружающую среду человека и природы следует рассматривать как единую систему. Это требует акцента на (1) окончательной зависимости человечества от природных ресурсов; (2) тот факт, что природные ресурсы ограничены: (3) природа экосистемы планеты; и (4) влияние экологических законов на человеческую культуру.
• Связи между прошлыми действиями, нынешними социальными, политическими и экологическими реалиями и альтернативным будущим. Студенты должны понимать тесную взаимосвязь между прошлым, настоящим и будущим.Например, использование «исторических воспоминаний» может улучшить понимание учащимися отношения прошлого к настоящему. Большее внимание необходимо уделять исследованиям, направленным на улучшение способности учащихся рассматривать нынешний выбор как связь с возможными альтернативными вариантами будущего.
• Граждане ‚участвуют как в мировых, так и в местных делах. Мировые события рассматривались как зрелищный вид спорта, в котором может участвовать только «эксперт». Растущая глобализация условий жизни человека создала дополнительные возможности и обязанности для отдельных лиц и групп предпринимать личные, социальные и политические действия на международной арене.Учебная программа должна демонстрировать, что отдельные лица и группы могут влиять на мировые события и на них могут влиять. Кроме того, программа социальных исследований должна помочь развить понимание, навыки и отношения, необходимые для эффективного и ответственного реагирования на мировые события.

Чтобы стать более эффективным агентом просвещения граждан в глобальную эпоху, школе в целом и учителю социальных наук в частности необходимо продолжать расширять усилия по глобализации учебной программы и класса.

Чтобы вовлечь учащихся в глобальное образование, преподаватели должны:

• использовать междисциплинарный подход в рамках социальных исследований и за их пределами и устанавливать связи с поликультурным образованием;
• воспользоваться преимуществами технологий, включая Интернет и электронную почту;
• используют первоисточники из других стран, от конституций до литературы и артефактов;
• включают специалистов с международным опытом; студенты, учителя, родители и другие члены сообщества;
• делают упор на интерактивную методологию, такую ​​как модель Организации Объединенных Наций и кросс-культурные симуляции и ролевые игры;
• обращаются к глобальным проблемам, используя подход, который продвигает различные точки зрения, интеллектуальную честность и действия;
• поощряет новые возможности для исследований на международной арене и поощряет учителей к участию и / или использованию этого исследования в своих классах.

Марианна МакДжимси Преподаватель, среднее образование / обществознание, Колледж Колорадо, Колорадо-Спрингс, Колорадо, 1997–1998 годы Председатель комитета по международной деятельности

Becky Ross Teacher, школьный округ округа Харрисон, штат Миссисипи, 1998–1999 годы Председатель комитета по международной деятельности

Сандра Янг, заведующая отделом социальных исследований школ Камехамеха, Гонолулу, Гавайи, 1999–2000 годы Председатель комитета по международной деятельности

7 способов поддержать разнообразие в классе [с примерами]

Школьная культура, в которой люди принимают разнообразие в классе , может положительно повлиять на школьное сообщество.Когда это происходит, школьное сообщество создает безопасную, благоприятную и целеустремленную среду для учащихся и сотрудников, которая, в свою очередь, позволяет учащимся расти — академически и социально.

Во все более фрагментированном обществе неоценима возможность общаться со сверстниками, коллегами и соседями с разным опытом и способностями. Разнообразие улучшает навыки критического мышления, развивает сочувствие и побуждает студентов думать иначе.

Если вы хотите поддержать разнообразие, то этот пост для вас.

Разнообразие — это все, что отличает людей друг от друга. Сюда входит множество различных факторов: раса, этническая принадлежность, пол, сексуальная ориентация, социально-экономический статус, способности, возраст, религиозные или политические убеждения. Все эти факторы работают вместе, чтобы сообщить, как учащиеся (и учителя, и все остальные) встречаются с миром.

Университет Род-Айленда определяет разнообразие в классе как «понимание каждого студента привносит в наш класс уникальный опыт, сильные стороны и идеи… Разнообразие — это изучение и включение этих различий для обогащения обучения в нашем классе.

Для иллюстрированного определения разнообразия в этом видео показано, как бы США выглядели, если бы это была всего лишь группа из 100 человек:

Эти реалии уже отражены в вашей школе, и вам важно решить их. .

Если вы игнорируете вопрос разнообразия в классе и решаете не поощрять разнообразие в своей школе, вы не делаете свою работу.

Дети ходят в школу, чтобы подготовиться к работе, поэтому обучение должно эффективно учитывать и учитывать реалии жизни и работы в разных школах, общинах и странах.

Не только это, но есть и другие обоснованные исследованиями причины для поощрения разнообразия в классе:

«Десятилетия исследований ученых организаций, психологов, социологов, экономистов и других людей». демографы показывают, что социально разнородные группы (то есть с разнообразием расы, этнической принадлежности, пола и сексуальной ориентации) являются более инновационными, чем однородные группы ».

В той же статье говорится о том, что даже видимость разнообразия (а вместе с ним и предположение о существовании различных мнений) заставляет нас изменить наш подход к проблемам.

Студенты не являются исключением из этого правила. Разнообразие в классе помогает учащимся развивать социальную осведомленность, что помогает им ценить разные точки зрения и делать более убедительные выводы. Призывая учащихся к рассмотрению различных точек зрения, они также могут научиться взаимодействовать со своими сверстниками на социальном уровне и вооружить их навыками, которые они будут использовать всю оставшуюся жизнь.

Разнообразие в классе не только улучшает социальные навыки, но и может влиять на академические результаты. Он улучшает навыки критического мышления и способствует уверенности в себе.

Согласно тематическому исследованию, проведенному The Century Foundation, учащиеся, посещавшие магнитную школу в Хартфорде, штат Коннектикут, которая должна была соответствовать стандартам расовой интеграции через систему лотереи , превзошли учащихся пригородной школы, у которой был более высокий процент обеспеченных, белых студенты по стандартизированному тесту набрали баллов.

В том же отчете также было обнаружено, что в эффективно интегрированных школах было меньше плохого поведения, более низкий уровень отсева, и было отмечено, что учащиеся с большей вероятностью захотят продолжить высшее образование.

По словам профессора OISE Энн Лопес, разнообразие может «разрушить повествования и стереотипы в классе, которые позиционируют разных людей как людей, не обладающих бесценными знаниями или неквалифицированных».

Когда школы применяют инклюзивный и чуткий подход к разнообразию, учащиеся с большей вероятностью увидят свою идентичность, представленную в учебных материалах или других учащихся. Когда разнообразие не является приоритетом и эти учащиеся не чувствуют себя включенными, они с большей вероятностью не будут участвовать и будут чувствовать себя хуже своих сверстников.

Исследование, проведенное Калифорнийским университетом в Лос-Анджелесе, изучило различные классы, чтобы оценить эмоциональные достижения студентов, и обнаружило обнадеживающие результаты. Согласно исследованию, ученики в самых разных классах с большей вероятностью чувствовали себя в большей безопасности, менее одинокими и меньше подвергались издевательствам в школе.

Ричард Мессина, руководитель Института исследований детей доктора Эрика Джекмана в OISE, определяет эту практику как «разнообразие идей»:

«Понять идею — значит понять идеи, которые ее окружают, в том числе те, которые ей противопоставляются. .Разнообразие идей создает богатую среду для воплощения идей в новые и более совершенные формы. Такой педагогический подход может помочь учащимся ценить и ценить все формы разнообразия и то, как разнообразие обогащает обучение ».

Хорошо. Поэтому разнообразие важно развивать в классе из-за академических и социальных преимуществ. Это отличная вещь, но как проявляется разнообразие в классе в действии? И как вы можете продвигать это в своей школе?

Хорошие новости: есть много разных способов!

Какие голоса говорят в вашем классе?

То есть чьи истории вы рассказываете? Особенно в гуманитарных и социальных науках учебные материалы часто могут быть ограничены рассказами западных людей, белых, мужчин и представителей среднего класса.

Поработайте со своими учителями, чтобы увидеть, представляете ли вы в учебной программе широкий диапазон голосов. Если есть возможность, учите литературу у авторов цвета. Изучите исторические рассказы, чтобы увидеть, какие голоса отсутствуют. — например, обсуждение движения за гражданские права может исследовать, как оно пересекается с гендерным равенством, иммиграцией и историями латиноамериканцев, латиноамериканцев и коренных американцев.

Это именно то, что делают «Чартерные школы граждан мира» в Калифорнии, уделяя особое внимание модели обучения, основанной на проектах, учитывающей культурные особенности и основанной на данных.

Некоторые из проектов, над которыми они работают, чтобы способствовать разнообразию в классе, включают:

• Митинг первоклассников, чтобы положить конец бездомности : Чтобы узнать о бездомности и гражданской активности, студенты пишут письма мэру и используют свои творческие навыки для создания информационных материалов, таких как плакаты и песни.
• Практика второго языка во втором классе : Учащиеся, которые говорят дома по-испански, помогают научить своих одноклассников и учителей, как произносить и переводить испанские песни.
• История четвертого класса : Узнавая о золотой лихорадке, учащиеся пишут дневники от широкого круга исторических деятелей, таких как шахтеры и владельцы, а также с точки зрения женщин и иммигрантов, которые работали вместе с ними.

Если вам сложно изменить существующую учебную программу, воспользуйтесь возможностью, чтобы спросить учащихся, почему не включены различные точки зрения, и попросить их применить навыки критического мышления.

Все ученики вашей школы — уникальные личности, поэтому используйте этот факт для создания разнообразной и инклюзивной школьной культуры.

Найдите время, чтобы узнать о своих учениках: откуда они? В целом, в какой социально-экономической ситуации они живут? Соответствуют ли они стандартам успеваемости или испытывают трудности? Они ладят со своими сверстниками?

Имея все, что вам нужно отслеживать и над чем работать, может быть трудно найти время для намеренного построения отношений с учениками, особенно если вы новичок в школе или на руководящей должности.

Вот несколько способов начать:

• Запланируйте свободное время для посещения классов или прогулок по залам . Сообщите учащимся, что они могут подойти к вам с проблемами (или просто поздороваться), а затем довести до конца то, с чем они пришли к вам.
• Сообщите учителям свое видение и цели школы . Поощряйте их приходить к вам с любыми вопросами или проблемами и работайте с ними, чтобы способствовать разнообразию в классе.
• Покажи школьный дух . Участвуйте в школьных мероприятиях и посещайте разные клубы или внеклассные мероприятия. Если учащиеся увидят, что вы вкладываетесь в школьную культуру, они с большей вероятностью тоже будут участвовать.

Когда вы знаете своих учеников и понимаете их сильные и слабые стороны, вы лучше подготовлены, чтобы помочь создать безопасную и надежную среду обучения, в которой все они смогут успешно развиваться.

Частью поддержки разнообразия в классе является создание безопасного пространства для учащихся и преподавателей, чтобы они могли говорить о том, как проблемы дискриминации влияют на них на личном, классном и общешкольном уровне.

Чем больше разнообразия является темой для обсуждения в вашей школе, тем меньше учеников и учителей будут сомневаться в ее решении. . Как школьный руководитель, вы можете вести беседу и вдохновлять других в школе на действия.

Этот разговор не должен ограничиваться только словами — чтобы внести эффективные изменения, вам необходимо предпринять практические шаги по устранению неравенства, когда вы с ним столкнетесь, например:

• Используйте язык, который способствует позитивному, но не подкрепляет существующие стереотипы.Например, фразу «мальчики будут мальчиками» не следует использовать для оправдания сексизма или агрессии.
• Немедленно и эффективно реагируйте на неуместные комментарии или действия. Серьезно относитесь к нарушениям и информируйте семьи.
• Размещение и прием модели. Поощряйте учащихся включать всех своих сверстников, если вы видите разделение по расовому или экономическому признаку.
• Удалите существующие признаки неравенства в вашей школе. Например, убедитесь, что учащихся, которые имеют право на бесплатные или льготные обеды, не выделяют и не заставляют чувствовать себя иначе.

Справедливое — это не то же самое. Справедливость означает обеспечение того, чтобы каждый студент имел то, что ему нужно, чтобы добиться успеха как в личном, так и в академическом плане. Когда вы ведете беседу и завершаете ее действиями, вы сигнализируете, что дискриминация в вашей школе недопустима.

Школы являются центральной частью сообщества и должны отражать и отмечать его разнообразие.

Сообщите семьям о своих целях по обеспечению разнообразия в классе. Спросите, есть ли у них какие-либо вопросы или опасения, а затем выслушайте. Предложите им определить области учебной программы или школьной культуры, которые, по их мнению, могут выиграть от большего внимания к разнообразию.

Обратитесь к лидерам сообщества, которые могут предложить разные точки зрения, будь то эксперты в своей области, профессионалы, общественные работники или активисты. Вы можете попросить учителей разработать проекты обучения служению, которые объединят обучение в классе с общественными инициативами.

Когда ваши ученики встречаются с членами своего сообщества, они видят примеры людей из разных слоев общества, преуспевающих в своей области, и могут по-другому думать о своем будущем.

Другие возможности для поддержания связи и построения отношений с семьями и соседями:

• Проведите общественную благотворительную акцию . Попросите учащихся, семьи и соседей принести нескоропортящиеся продукты питания для пожертвования в местный продовольственный банк.
• Запустите информационный бюллетень в газете или по электронной почте, чтобы сообщить семьям школьные новости и события.
• Проведите родительский или семейный вечер как возможность рассказать о любых дополнениях к учебной программе или специальных мероприятиях, которые школа проводит для поощрения разнообразия

Единые стандарты не применимы к разным классам, поэтому начните работать со своими учителями, чтобы выработать разные подходы для учеников с разными образовательными потребностями. Некоторые предложения по обеспечению доступности и равноправия в классе:

• Внедрение адаптивных технологий . Адаптивные технологии делают обучение доступным для всех студентов. Это может быть что угодно, от программного обеспечения для преобразования речи в текст, говорящих калькуляторов для учащихся с дискалькулией или модифицированных компьютерных аксессуаров для учащихся с ограниченными физическими возможностями.
• Поощряйте учителей использовать различные типы обучения и стратегии обучения. Такие методы, как обучение на основе проектов, дифференцированное обучение и смешанное обучение, позволяют учителям помогать учащимся с разными потребностями. (Еще больше идей о стратегиях обучения в классе см. В нашем Окончательном списке стратегий обучения!)
• Создавайте возможности для всех учащихся, чтобы они могли внести свой вклад. В группах попросите учащихся взять на себя разные роли, соответствующие их сильным сторонам.Некоторые студенты могут вести записи, а другие могут способствовать беседе.

Подавляющее большинство учителей в Соединенных Штатах — белые и женщины. По федеральным данным, 81,6 процента учителей — белые, а чернокожие — всего 6,8 процента. Напротив, 47 процентов студентов — белые, а 16 процентов — черные.

В исследовании 2018 года, проведенном Институтом политики обучения, исследователи обнаружили, что наличие цветных учителей повышает успеваемость цветных учеников.

Как руководитель школы, вы можете напрямую влиять на разнообразие преподавательского состава посредством найма и найма. Некоторые из предложений исследования по найму более разнообразных преподавателей включают:

• Создание программ на районном уровне, которые набирают учителей из нетрадиционных программ и предоставляют финансовую помощь и обучение.
• Усовершенствуйте системы данных, которые отслеживают различные усилия по найму, и вознаграждайте школы, отвечающие требованиям разнообразия.
• Нанимайте в начале года, чтобы привлечь больше востребованных кандидатов
• Поддержите основные программы подготовки, включая активный набор учителей и поддержку их профессионального развития

Важно всегда нанимать лучшего кандидата на должность, независимо от его происхождения.В то же время постарайтесь оспорить свои предубеждения и предположения о том, что делает кандидата квалифицированным. Персонал, отражающий разнообразие в классе, познакомит ваших учеников с различными идеями и стилями преподавания и в результате сделает их сильнее.

Ваши учителя, вероятно, возьмут на себя большую часть повседневных усилий по поощрению разнообразия в классе. Предложите ресурсы для профессионального развития, чтобы помочь им эффективно реагировать на вызовы и возможности.

В Blackstone Valley Prep в Род-Айленде учителя проходят специальные занятия по повышению квалификации, которые демонстрируют, как структурное неравенство присутствует в динамике класса, и учатся возвышать голоса учеников над их собственным.

Это особенно важно, учитывая, что их студенческий состав отличается большим экономическим разнообразием и стремится предоставить как минимум половину своего учебного заведения студентам, которые имеют право на бесплатный или сокращенный обед. Благодаря профессиональному развитию учителя в этой школе лучше подготовлены к решению проблем и преодолению предубеждений в себе и своих учениках.

Вот несколько отличных ресурсов и организаций, которые помогут вам начать:

• Национальная ассоциация образования EdJustice: Здесь вы найдете вдохновляющие истории и ресурсы от активистов в области образования, а также способы действий в вашем сообществе.
• Помимо героев и праздников: этот ресурс предназначен как для учителей, руководителей школ, так и для учащихся и родителей. Он представляет собой модель для создания учебной программы, учитывающей культурные особенности, и включает в себя мероприятия без отрыва от производства, стратегии обучения и предлагает анализ расового неравенства в существующей школьной системе.
• Центр культурно-ответственного преподавания и обучения — это организация, которая предлагает возможности профессионального развития для школ, предприятий и широкой общественности, чтобы они стали культурно восприимчивыми, «не обращая внимания на поверхностную ориентацию на культуру». Они предлагают полудневные или многодневные семинары, а также коучинг и онлайн-курсы.
• Teaching Tolerance — это организация, которая помогает «учителям и школам воспитывать детей и молодежь, чтобы они были активными участниками разнообразной демократии.”Программа делает упор на социальной справедливости и противодействии предвзятости и предлагает семинары в ряде крупных городов, а также бесплатные онлайн-ресурсы. У них также есть команда тренеров по профессиональному развитию, которые могут проводить занятия на уровне школы или района.

Разнообразие выражается по-разному, поэтому может быть непросто попытаться завязать разговор о том, чтобы принести его в класс.

Хорошие новости? В вашей школе уже полно студентов и сотрудников с разнообразным и удивительным опытом, способностями и навыками! Все, что вам нужно сделать, это начать подчеркивать это разнообразие.

Начинайте медленно и намеренно. Не бойтесь признать, что не знаете ответа, но всегда старайтесь учиться и расти. Слушайте, что говорят окружающие, и ищите отзывы и способы постоянно улучшаться. Изменения не происходят в одночасье, но самый важный шаг — это начать.

Сертифицированные преподаватели Prodigy Education, которые создают образовательный контент в игре, очень заботятся о равенстве, разнообразии и вовлеченности.

От этнически разнообразных имен на выбор до способности учащихся персонализировать свои аватары, чтобы они выглядели как они, до вопросов, выходящих за рамки традиционных гендерных норм, наши создатели образовательного контента всегда стремятся к тому, чтобы разнообразная группа учащихся, которые играют Prodigy действительно представлены, и они чувствуют себя вовлеченными и вовлеченными в свое познавательное путешествие.