Антидепрессант нового поколения: Двенадцать антидепрессантов нового поколения | Современная терапия психических расстройств

Опубликовано автором

Содержание

Двенадцать антидепрессантов нового поколения | Современная терапия психических расстройств

Уже довольно давно считается, что не существует значительных различий в эффективности антидепрессантов, используемых для лечения амбулаторных психиатрических пациентов, а вот классические трициклические антидепрессанты подчас эффективнее для госпитализированных депрессивных пациентов.

Более подробную картину дает мета-анализ, выполненный Cipriani et al. и опубликованный в январе 2009 в Lancet online.

Комментирует сотрудник Нидерландского экспертного центра исследований тревоги и депрессий, и руководитель многочисленных испытаний антидепрессантов д-р мед. наук Leo Timmerman:

»Анализ, выполненный авторами, показывает достоверные различия между антидепрессантами – как в части эффективности острого лечения, так и в отношении побочных эффектов и готовности принимать лекарства пациентами. В общей сложности мета-анализ охватывает 117 рандомизированных исследований, в которых приняло участие 25.

928 человек, страдающих депрессией. Самыми важными показателями исхода в исследовании были: количество пациентов, которые отвечают на назначенное лечение, и количество пациентов, которые преждевременно прекращают прием лекарств.

В исследование были включены следующие 12 антидепрессантов нового поколения: бупропион (bupropion), циталопрам (citalopram), дулоксетин (duloxetine), эсциталопрам (escitalopram), флуоксетин (fluoxetine), флувоксамин (fluvoxamine), милнаципран (milnacipran), миртазапин (mitrazapine), пароксетин (paroxetine), ребоксетин (reboxetine), сертралин (sertraline) и венлафаксин (venlafaxine). Большинство этих антидепрессантов, за исключением милнаципрана и ребоксетина, зарегистрированы в Нидерландах. Из этих антидепрессантов наилучшую эффективность показали миртазапин, эсциталопрам, венлафаксин, сертралин и циталопрам. Самую низкую эффективность показали пароксетин, флуоксетин и ребоксетин. Наилучшую переносимость и принятие пациентами показывают эсциталопрам, сертралин, бупропион и циталопрам.

Худшими с точки зрения переносимости оказались пароксетин и ребоксетин.

Эти результаты ясно показывают, что два из наиболее эффективных препаратов (миртазапин и венлафаксин) не являются наилучшим выбором из-за вызываемых ими побочных эффектов. Авторы утверждают, что лучшим выбором в начале медикаментозного лечения депрессий является сертралин – исходя из его эффективности, профиля побочных эффектов и стоимости.

Незарегистрированный в Нидерландах ребоксетин переносится хуже всех и дает наименьшую эффективность из рассмотренных двенадцати антидепрессантов. Рекомендация авторов – не использовать этот препарат в качестве препарата первого выбора при остром лечении депрессий.

Примечательно, что пароксетин и флуоксетин – которые в нашей стране нередко назначаются как антидепрессанты первого выбора – в анализе эффективности находятся вовсе не в начале списка, а вероятность выпадения из терапии в результате непринятия препарата пациентом велика, особенно для пароксетина.

Новейший из зарегистрированных в Нидерландах антидепрессантов – агомелатин (agomelatine) – не был включен в исследование.

В настоящее время в США и Европе власти для регистрации антидепрессантов по показанию депрессии требуют проведения плацебо-контролируемых исследований. Отдельные публикации по результатам ответа на препарат в рамках исследований, связанных с регистрацией, а также их влияние на кажущуюся эффективность медикаментозного лечения внесли некоторую ясность и стали предметом дискуссии об антидепрессантах.

Плацебо-контролируемые исследования действительно в первую очередь проводятся в рамках испытаний, связанных с регистрацией препарата, и с учетом этических требований, а также требований безопасности, в них включают в первую очередь пациентов с легкими депрессиями. Предполагается, что такая сравнительно легкая выраженность депрессии при включении в плацебо-контролируемое исследование является причиной отмечаемого в настоящее время роста количества плацебо-ответов в испытаниях с целью регистрации, что способствует росту количества неудачных испытаний, в ходе которых не обнаруживается достоверных различий между плацебо и антидепрессантом.

Хотя плацебо-контролируемые исследования могут быть целесообразны, и для подобного рода исследований иногда достаточно небольших популяций пациентов, осуществить их довольно трудно. В Нидерландах, например, практически не проводится плацебо-контролируемых испытаний антидепрессантов. Имеет смысл подумать о том, чтобы препарат, обладающий хорошей эффективностью и переносимостью, например, сертралин (золофт), избрать в качестве »золотого стандарта», и с ним уже сравнивать более новые антидепрессанты.

По материалам:

Timmerman L. Twaalf nieuwe generatie antidepressiva. — Mednet, 2009, No. 4 (augustus), p. 47.

Современные антидепрессанты. Обзор

На пути поиска эффективных средств от депрессии были перепробованы многие методы и вещества — от опиатов и до маляриотерапии нобелевского лауреата по медицине Юлиуса Вагнер-Яурегга [1]. Но настоящая борьба началась только с 1950-х годов. В 1952 году был изобретён ипрониазид. Вообще-то он предназначался для борьбы с туберкулёзом, но побочный эффект в виде улучшения настроения больных депрессией заставил взглянуть на препарат по-новому.

От чего должны лечить антидепрессанты. Теории возникновения депрессий

Сейчас существует несколько биологических теорий возникновения депрессий.

Наиболее распространёнными до недавнего времени были те, которые связывали появление депрессии и недостаток производства нейромедиаторов-моноаминов в мозге человека: серотонина, норэпинефрина, дофамина. Самой популярной была серотониновая гипотеза. Она утверждала следующее: у больных депрессией нарушено производство серотонина, если это исправить — это позволит побороть депрессию и многообразные тревожные расстройства (которых у человека не просто много, а очень много).

Однако наука на месте не стояла, учёные всё дальше и глубже лезли в человеческий мозг и всё больше узнавали о биологической подоплёке человеческих эмоций. А чем больше узнавали, тем больше вопросов возникало к «моноаминовой теории» [2].

Например, препараты, блокирующие серотониновые рецепторы, могут относиться к совершенно различным классам и оказывать разнообразное воздействие на человеческий организм: блокатор 5НТ2- и 5НТ3-рецепторов миртазапин является антидепрессантом, блокатор 5НТ2 кветиапин — антипсихотик.

С другой стороны, агонисты блокаторов — условные депрессанты — таковыми не являются. Те же LSD, мескалин или псилоцибин не являются веществами, вызывающими депрессивное состояние. К тому же выяснилось, что такое вещество как глутамат играет большую роль не только как нейротрансмиттер, но также и существенную роль при развитии и функционировании мозга вообще [3] Появились теории, объясняющие его роль в формировании человеческих эмоций, процессов обучения и старения мозга [4].

А потом вспомнили, что у мозга есть такая вещь как «нейропластичность». Теория, согласно которой за формирование эмоционального фона человека ответственен не какой-то отдельный нейромедиатор, а результат совместной деятельности различных отделов мозга, быстро стала набирать популярность [5]. Её основное отличие от предшествующих теорий — падение или повышение концентрации серотонина (или любого другого моноамина) в синаптической щели (имеется в виду щель между двумя нервными клетками) само по себе не приводит к формированию настроения, а значит и не может быть ответственно за улучшение/ухудшение настроения.

Больше внимания стали уделять факторам истончения серого вещества при депрессии, сокращению ветвления нервных клеток и другим, например, отвечающим за рост нейронов и связей между ними. [6]

Типы антидепрессантов

Хотя развитие науки оказывает непосредственное действие на разработку антидепрессантов, многие, из выпускающихся в настоящий момент, были разработаны ещё в то время, когда ни о какой «нейропластичности» речь просто не шла.

1. Первые в своём роде

Первыми массовыми «настоящими» синтетическими антидепрессантами, разработанными фармацевтическими компаниями, были трициклические препараты — имипрамин (впервые синтезирован в 1948 году, массово начал применяться с 1960-х годов) и др. Название они получили из-за структуры молекулы — у них три кольца в молекуле, хотя их структура и присоединённые радикалы отличаются.

Тримипрамин, представитель класса трициклических антидепрессантов.

Действие трициклических антидепрессантов основано на блокировании обратного захвата нейромедиаторов (в основном это норадреналин и серотонин) пресинаптической мембраной. В результате повышается их концентрация и, как следствие, должно улучшаться настроение.

Особенно активно препараты данной группы применялись для лечения тяжёлых депрессий. Однако сопровождающие лечение тяжёлые же побочные эффекты — от увеличенного риска схлопотать инфаркт до провоцирования эпилептических припадков, серьёзных неврологических расстройств, параноидных состояний, общего ухудшения когнитивных функций и состояния организма — вместе с разработкой менее токсичных и сильнодействующих препаратов, фактически вывели эти препараты из мейнстрима на обочину. Например, в США и ЕС они больше не используются как основные антидепрессанты при лечении тяжёлых депрессивных состояний.

Хотя из-за своей небольшой цены кое-где они могут до сих пор активно применяться.
В России препараты этого типа всё ещё находят применение. Это, например, лекарства на базе амитриптилина (коммерческие названия — Амитриптилин Никомед) или кломипрамина (коммерческое название — Анафранил).

2.
Мощь и токсичность первых ингибиторов

В 1952 году был изобретён антидепрессант ипрониазид — ингибитор моноаминоксидазы (МАО), который также относится к антидепрессантам первого поколения (вместе с трициклическими).

Действие антидепрессантов этого типа основано на ингибировании МАО, которая содержится в нервных окончаниях, и препятствовании тем самым разрушению ею моноаминов — серотонина, дофамина, триптаминов, норадреналина и других. Таким образом, препараты способствует повышению концентрации моноаминов в синаптической щели.

Работа ингибитора МАО (норадренергический синапс). Из книги
Drugs The Straight Facts, Antidepressants, 2004.

Проблема почти всех антидепрессантов — токсичность и многообразные побочные эффекты. Особенно у неселективных ингибиторов, которые действуют одновременно на МАО-А и МАО-Б. Ипрониазид, из-за побочных эффектов и высокой токсичности практически перестал использоваться как ИМАО.

Помимо того, проблемой является необходимость соблюдения специфической тираминовой диеты. Особенно жёстко её стоит придерживаться в случае приёма неселективных необратимых ИМАО. Дело в том, что одновременный приём ИМАО и продуктов, «богатых тирамином», может привести к «тираминовому синдрому» — быстрому развитию гипертонического криза. При диете стоит избегать употреблять такие продукты как сыры, молоко, копчёности (включая рыбу), бобовые, вино, водка, пиво и продукты, содержащие пивные дрожжи, а также пряности и печенье.

Но и это не последние сложности. ИМАО плохо сочетаются с рядом лекарственных средств из-за подавления ряда ферментов печени, а это и обезболивающие, и препараты против кашля и простуды, и антиастматические, и антигистаминные и другие. [7]

В тоже время современные ИМАО — моклобемид, пиразидол, инказан, бефол, селегилин — не требуют соблюдения диеты (впрочем, перебарщивать с пищей, содержащей тирамины, не рекомендуется), у них меньше побочных эффектов, переносятся они лучше, а применение у них — шире. Однако, до самых массовых антидепрессантов — селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) им всё же далеко.

3. Антидепрессанты захватывают массы

Вот мы и дошли до самых массовых на данный момент в мире антидепрессантов — СИОЗС. Их относят ко второму поколению, а самым известным из них является, без сомнения «Прозак» (флуоксетин) компании Eli Lilly.

Действие препаратов этого типа (СИОЗС) основано, как уже ясно из названия, на ингибировании обратного захвата серотонина, которое приводит к увеличению его концентрации в синаптической щели, со всеми вытекающими.

Работа флуоксетина (коммерческое название «Прозак»). Из книги Drugs The Straight Facts, Antidepressants, 2004.

По мере изучения действия препаратов типа СИОЗС выяснилось, что у них есть побочные, так называемые вторичные фармакологические качества. Они влияют на захват норадреналина и дофамина, стимулируют серотониновые рецепторы типа 5-HT2С и т. д. Причём каждый из СИОЗС обладает своими особыми вторичными фармакологическими качествами.

Среди популярных препаратов этой группы: флуоксетин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, сертралин и другие. На рынке они присутствуют под коммерческими (торговыми) названиями — сертралин более известен под именем «Золофт», флуоксетин — «Прозак», а эсциталопрам — «Ципралекс».
В отличие от антидепрессантов первого поколения, СИОЗС относительно неплохо переносятся, у них меньше побочных эффектов, при том, что по воздействию они вполне сопоставимы с препаратами предыдущего поколения.

4. Дальнейшее развитие и новые типы селективных ингибиторов обратного захвата

Дальнейшее развитие препаратов, основанных на ингибировании нескольких нейромедиаторов (или отличных от серотонина), привело к созданию современных антидепрессантов. К таким относятся селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН), серотонина и норадреналина (СИОЗСиН), норадреналина и дофамина (СИОЗНиД).

Смысл действия схож с СИОЗС — увеличение концентрации нейромедиатора (-ов) в синаптической щели. Но препараты легче переносятся и показывают лучшие результаты при лечении депрессий, включая тяжёлые. Например, ряд исследований показали, что атомоксетин и ребоксетин (СИОЗН) эффективней препаратов СИОЗС при лечении тяжёлых депрессий. А препараты группы СИОЗСиН по эффективности сходны с трициклическими, при этом легко переносимы и не такие токсичные, как последние. Наиболее известные из этой группы — венлафаксин, дулоксетин, милнаципран.

Если сравнивать между собой группы СИОЗСиН и СИОЗС, то, по ряду исследований, у первых более выражены побочные эффекты: проблемы с сердечно-сосудистой системой, с желудочно-кишечным трактом, с нервной системой. Приём венлафаксина и милнаципрана влияет на мочеполовую систему — например, проблемы с либидо и  эякуляцией. [8]

К группе СИОЗНиД относится бупропион, который активно применяется в лечении апатических депрессий и расстройств. Связано это с особенностями препарата, который одно время рассматривался рядом специалистов не как антидепрессант, а как психостимулятор.

5. Упор на специфичность действия новых средств

Помимо этих типов антидепрессантов, есть и специфические (миртазапин, миансерин), которые, увеличивая концентрацию норадреналина и серотонина, блокируют α2-адренорецепторы. Одновременно, они блокируют серотониновые рецепторы типа 5-HT2 и 5-HT3, тем самым резко снижая побочные эффекты, за которые те ответственны, как то: сексуальные расстройства, тошноту, рвоту, бессонницу и др.

Работа миртазапина по блокировке α2-адренорецепторов. Из книги Drugs The Straight Facts, Antidepressants, 2004.

Другие же препараты, такие как тразодон, подавляют обратный захват и блокируют серотониновые рецепторы 5-HT2. Как и в предыдущем случае, это ведёт к снижению проявления побочных эффектов от применения препарата — сексуальных расстройства, тревоги, бессонницы и других.

Некоторые антидепрессанты вообще не воздействуют на моноамины, в смысле ингибирования обратного захвата. Препарат агомелатин блокирует серотониновые рецепторы типа 5-HT2C и стимулирует мелатониновые (MT1 и MT2). Блокировка серотониновых рецепторов приводит к высвобождению дофамина и норадреналина, а стимуляция мелатониновых восстанавливает функцию сна, часто нарушенную при депрессии, и устраняет бессонницу. Так как препарат не влияет на другие серотониновые рецепторы, не стимулирует захват нейромедиаторов, он фактически лишён побочных действий большинства антидепрессантов. Но некоторые всё же есть: головокружения, головная боль, тошнота.

Проблемы антидепрессантов и попытки найти их решения

Серьёзная научная проблема, касающаяся современных антидепрессантов, о которой в последнее время всё чаще говорят — эффективность их воздействия и многообразные побочные эффекты.

Ряд анализов исследований антидепрессантов выявил, что, если учитывать все имеющиеся данные, включая неопубликованные, эффективность многих препаратов можно поставить под сомнение: в некоторых случаях результат их применения не лучше, чем полученный в контрольной группе, получавшей плацебо [9]. Некоторые исследования утверждают, что антидепрессанты типа СИОЗС могут увеличить риск суицида у подростков [10].

Эффективность разных антидепрессантов по сравнению с плацебо. В среднем воздействие было эффективнее изменений, наблюдавшихся в группах, получавших плацебо, на 42% [9].

По мере исследования депрессии и способов её лечения стало выясняться, что при слабых или средних её формах самые обычные физические упражнения были способны улучшить состояния заболевших, пусть и краткосрочно. Переоценивать их не стоит, физические упражнения оказывают в лучшем случае умеренный эффект [11]. Кроме того, страдающего депрессией не так просто побудить делать упражнения.

Поиск и изобретение новых антидепрессантов подогревается не только новыми данными, например, обнаруженным влиянием интерлейкинов (или цитокинов), образовывающихся при воспалительном процессе, на протекании депрессии [12], но и снижение показателя эффективности антидепрессантов при масштабных исследованиях. Так, масштабное исследование STAR*D, в котором изучались преимущественно новейшие препараты — бупропион, циталопрам, миртазапин, сертралин и другие — выявило практически полное отсутствие разницы эффективности лечения депрессии между ними [13]. А последующие показали, что 30—50% пациентов, принимавших антидепрессанты, последние практически никак не помогали в лечении [14]. За время курса приёма антидепрессанта снижалась его эффективность [15]. В целом же, согласно клиническим исследованиям, примерно треть принимающих антидепрессанты достигали полной ремиссии, трети — они помогали, при том, что постоянно оставалась вероятность рецидива, а оставшейся трети — нет [16].

В экспериментальной практике лечения депрессии и депрессивных состояний, например, в США, в последние годы стали активно использовать такие психостимуляторы, как кетамин и его производные — одни из самых распространённых наркотиков в ЮВА [17]. А при разработке новых лекарств уже экспериментируют с псилоцибином (галлюциноген) [18]. Наверное, можно осторожно сказать, что психофармакология, сделав круг, вернулась к «основам» и опять хочет попытаться лечить депрессию наркотическими средствами и их производными. Впрочем, это в США, а не в России, и пока только экспериментально.

Заключение

Несмотря на активный поиск эффективного и универсального лекарства от депрессии, его пока что нет, и есть определённые сомнения, что оно будет создано. Особенно учитывая всё чаще обсуждаемый последнее время факт: под термином «депрессия» скрываются разные расстройства различной этиологии. Тем не менее, даже имеющиеся препараты, сочетаемые, возможно, с физической нагрузкой, способны улучшить качество жизни пациента и привести — в большинстве случаев — к ремиссии.

Литература

[1] Inflammatory illness: Why the next wave of antidepressants may target the immune system, Nature Medicine 23, 1009—1011 (2017), doi:10.1038/nm0917-1009
[2] From Stress to Inflammation and Major Depressive Disorder: A Social Signal Transduction Theory of Depression, Psychol Bull. 2014 May; 140(3): 774—815. doi: 10.1037/a0035302 ; PATHOPHYSIOLOGY OF DEPRESSION: DO WE HAVE ANY SOLID EVIDENCE OF INTEREST TO CLINICIANS? World Psychiatry. 2010 Oct; 9(3): 155—161.
[3] Imaging extrasynaptic glutamate dynamics in the brain, PNAS 2010 April, 107 (14) 6526-6531. https://doi.org/10.1073/pnas.0913154107
[4] Glutamate: its role in learning, memory, and the aging brain, July 1993, Volume 111, Issue 4, pp 391—401
[5] Neuronal plasticity: A link between stress and mood disorders, Psychoneuroendocrinology (2009) 34S, S208—S216
[6] Effects of Acute Tryptophan Depletion on Mood and Facial Emotion Perception Related Brain Activation and Performance in Healthy Women with and without a Family History of Depression, Neuropsychopharmacology (2007) 32, 216—224 ; Role of Brain-Derived Neurotrophic Factor in the Aetiology of Depression, CNS Drugs 2010; 24 (1): 1-7 ; The role of BDNF and its receptors in depression and antidepressant drug action: Reactivation of developmental plasticity. Dev.Neurobiol 2010 Apr;70(5):289-97. doi: 10.1002/dneu.20758.
[7] Маркова И. В., Михайлов И. Б., Неженцев М. В. Фармакалогия 2-е. — СПб.: Фолиант, 2001.; Джордж Арана, Джеральд Розенбаум. Руководство по психофармакотерапии. Пер. с англ. — Москва: Издательство БИНОМ, 2004 (George Arana, Jerrold Rosenbaum «Handbook of Psychiatric Drug Therapy», 4th ed., 2001)
[8] Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина: фармакологические свойства, клиническая эффективность и переносимость по сравнению с другими классами антидепрессантов. Часть 2, Consilium Medicum, 2007, Т. 2, № 3.
[9] Antidepressants versus placebo in major depression: an overview. World Psychiatry. 2015 Oct;14(3):294-300. doi: 10.1002/wps.20241. Другие данные, см. Randomized, placebo-controlled trials of antidepressants for acute major depression: thirty-year meta-analytic review. Neuropsychopharmacology. 2012 Mar;37(4):851-64. doi: 10.1038/npp.2011.306.
[10] Selective serotonin reuptake inhibitors and risk of suicide: a systematic review of observational studies. CMAJ. 2009 Feb 3; 180(3): 291—297. doi: 10.1503/cmaj.081514
[11] Exercise for depression. Cochrane Database of Systematic Revies.Editorial Group: Cochrane Common Mental Disorders Group DOI: 10.1002/14651858.CD004366.pub6 ; Benefits from aerobic exercise in patients with major depression: a pilot study. British Journal of Sports Medicine 2001;35:114-117. ;
[12] Inflammatory mechanisms in major depressive disorder. Curr Opin Psychiatry. 2011 Nov;24(6) : 519-25. doi: 10.1097/YCO.0b013e32834b9db6. ; Antidepressants and Neuroinflammation: Can Antidepressants Calm Glial Rage Down? Mini Rev Med Chem. 2011 Jun;11(7):555-64.
[13] The STAR*D project results: A comprehensive review of findings. Current Psychiatry Reports
December 2007, Volume 9, Issue 6, pp 449—459
[14] Recent Progress in Pharmacological and Non-Pharmacological Treatment Options of Major Depression. Current Pharmaceutical Designб Volume 12 , Issue 4 , 2006. DOI : 10.2174/138161206775474422 ;
[15] Early Onset of Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Antidepressant Action. Arch Gen Psychiatry. 2006 Nov; 63(11): 1217—1223. doi: 10.1001/archpsyc.63.11.1217
[16] Acute and Longer-Term Outcomes in Depressed Outpatients Requiring One or Several Treatment Steps: A STAR*D Report. THE AMERICAN JOURNAL OF PSYCHIATRY. Volume 163, Issue 11, November, 2006, pp. 1905-1917
[17] New Hope for Depression, http://time.com/4876098/new-hope-for-depression/
[18] Novel psychopharmacological therapies for psychiatric disorders: psilocybin and MDMA, Lancet Psychiatry Volume 3, No. 5, p481—488, May 2016.

список лучших препаратов без рецептов

Можно ли купить антидепрессанты без рецептов? Какие средства для улучшения настроения наиболее эффективны, когда помогут более легкие препараты, а когда нужны мощные средства, как они действуют на организм, и можно ли принимать самостоятельно? Главное, при выборе лекарства — не навредить здоровью.

У меня депрессия!

Такое частенько можно услышать от знакомых или прочитать на форуме. Но, как правило, человек, делающий такие заявления, заблуждается. Ведь что подразумевают под «депрессией‎»‎ в разговорной среде? Обычно имеется в виду просто кратковременное ухудшение настроения, раздражительность, усталость под влиянием обстоятельств. Иногда у человека просто «плохой день‎»‎ или он «встал не с той ноги‎»‎, а он называет это депрессией.

В наше время люди постоянно сталкиваются со стрессом: перегрузки на работе, бешеный ритм жизни, завышенные требования к себе, огромное количество информации, которое льется изо всех источников. Неудивительно, что многие не справляются с таким количеством стрессовых факторов, и это может проявляться различными симптомами:

  • тревога;
  • раздражительность;
  • утомляемость;
  • нарушения сна;
  • навязчивые мысли;
  • панические атаки.

Если эти симптомы кратковременны и проходят самостоятельно, не стоит сильно расстраиваться. В большинстве случаев их поможет победить всего-навсего хороший отдых. Но иногда отпуска недостаточно, и организму нужно чуть-чуть помочь. Очень важно выбрать для этого правильные лекарства.

Что такое депрессия на самом деле

Это длительное (2 недели и более) выраженное снижение настроения, которое сопровождается еще несколькими дополнительными симптомами: снижение активности, замедление мыслительной деятельности, отсутствие радости от жизни. То есть, если вас перестали трогать привычные радости — хобби, семья, посиделки с друзьями, то это повод задуматься, понаблюдать за своим состоянием и, возможно, обратиться к врачу. 

Если вас перестали трогать привычные радости, то это повод задуматься и, возможно, обратиться к врачу.

Настоящая депрессия является серьезным и часто тяжелым заболеванием, которое требует обязательного лечения у врача-психиатра с назначением специальных лекарств. 

Какие препараты применяют при лечении депрессии? 

Они носят общее название — антидепрессанты. Стоит отметить, что в последние годы показания для назначения антидепрессантов значительно расширились. Были проведены многочисленные исследования, которые показали эффективность антидепрессантов не только при депрессии, но и при тревоге, нарушениях сна (бессоннице), неврозах и даже невропатических болях. Сегодня препараты из разных групп антидепрессантов широко назначают психиатры, неврологи и даже терапевты. 

Наиболее часто используются препараты двух групп.

Трициклические антидепрессанты

Это старые препараты, которые считаются самыми сильными:

  • Амитриптилин — препарат с сильным седативным и мощным антидепрессивным действием. В больших дозах используется для лечения тяжелых депрессий, в малых — для более легких расстройств. Хорошо снимает тревогу и обладает снотворным эффектом.
  • Анафранил — препарат сбалансированного действия, обычно переносится легче, чем амитриптилин, также хорошо снимает тревогу. Назначается для лечения депрессий от легких до тяжелых, различных тревожных расстройств. 
  • Мелипрамин — обладает стимулирующим действием, им лечат апатические депрессии. 

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) 

Это более современная группа препаратов. Их преимущества — это хорошая переносимость и небольшое количество побочных действий, или вовсе их отсутствие. 

Часто из этой группы назначаются:

  • Феварин — обладает противотревожным и хорошим антидепрессивным действием. При длительном применении нормализует сон, если он был нарушен.

  • Золофт — довольно сильный антидепрессант дневного действия. Снимает тревогу, навязчивые мысли, при этом не вызывает сонливости.
  • Паксил — купирует тревогу, часто назначается для лечения панических атак. 

Есть еще много современных антидепрессантов, у которых мало побочных эффектов и хорошая переносимость:

Но сильные антидепрессанты без рецептов не продаются. Их может выписать только врач: психиатр, невролог, иногда терапевт. 

Почему нельзя принимать антидепрессанты без рецепта?
  • Только врач сможет оценить риск побочных эффектов для конкретного пациента.
  • Разные антидепрессанты имеют разные нюансы терапевтического действия. Если лекарство подобрано неправильно, в лучшем случае оно не поможет, в худшем — навредит.
  • Подбор дозы осуществляется индивидуально. Если самостоятельно увеличивать дозу слишком быстро, можно ощутить на себе массу неприятных последствий. 
  • Отмена тоже должна осуществляться постепенно и под контролем врача. В противном случае вы рискуете получить синдром отмены. 

Что же делать?

Существует ряд препаратов, которые продаются без рецепта. При клинической депрессии они не эффективны, однако помогут справиться со стрессом, кратковременным расстройствами сна и раздражительностью. С их помощью можно попробовать немного облегчить свое психоэмоциональное состояние: 

  • Глицин — одно из самых популярных средств. Назначается, начиная с детского возраста, при стрессах, переутомлении, эмоциональном перенапряжении. Иногда эффективен при незначительных нарушениях сна. 
  • Афобазол. Обладает противотревожным действием, устраняет чувство страха, плаксивость, раздражительность. Используется при лечении вегето-сосудистой дистонии и даже при алкоголизме, для облегчения симптомов отмены спиртного. Не вызывает привыкания. Нужно учитывать, что детям до 18 лет противопоказан.
  • Ново-пассит. Довольно сильное успокоительное средство при нервозности и раздражительности. Эффективен при снижении концентрации внимания, памяти, утомляемости. Помогает восстановить нервную систему в период повышенной нагрузки. 
Препараты без рецепта не справятся с клинической депрессией, но могут облегчить психоэмоциональное состояние.
  • Стрессовит. Хорошо успокаивает, снимает раздражительность, тревогу, улучшает сон. Не рекомендуется в период лечения управление автомобилем и другие виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания. 
  • Персен — лекарство растительного происхождения. Содержит экстракты валерианы, мелиссы и перечной мяты. Оказывает успокаивающее и противотревожное действие. Хорошо помогает при повышенной возбудимости, эмоциональной лабильности, плаксивости. Может использоваться в комплексной терапии легких тревожных депрессивных расстройств, облегчает отмену сильнодействующих препаратов. 
  • Магне В6. Повышает устойчивость организма к стрессу. Дефицит магния может приводить к дисбалансу нервной системы, раздражительности, нарушениям сна, поэтому Магне В6 оказывает в этих случаях положительный эффект. 
  • Тенотен. Оказывает противотревожное, успокаивающее, антиастеническое действие, помогает справиться со стрессом и психоэмоциональными нагрузками. Снимает раздражительность и напряженность. Может применяться при невротических состояниях. 

Когда нужно обратиться к врачу?
  • Если снижение настроения отмечается больше двух недель, а попытки самостоятельного лечения оказались неэффективны.
  • Если появились мысли о нежелании жить или суицидальные мысли. 
  • Если депрессивное состояние значительно нарушает привычный ход жизни: вы не можете работать, полноценно общаться с семьей, радоваться тому, что раньше приносило радость.

Обратиться к психиатру можно конфиденциально. Сведения о самом факте обращения, не говоря уже о диагнозе и лечении, являются врачебной тайной: не сообщаются на работу, не разглашаются. Лучше диагностировать депрессию вовремя и начать лечение, чем довести ее до запущенных стадий. 

Литература

  1. БАУЭР М., ПФЕННИГ А., СЕВЕРУС Э., ВАЙБРАУ П.С., АНГСТ Ж., МЮЛЛЕР Х.-Ю КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ВСЕМИРНОЙ ФЕДЕРАЦИИ ОБЩЕСТВ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ПСИХИАТРИИ ПО БИОЛОГИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ УНИПОЛЯРНЫХ ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ ЧАСТЬ 1: ОСТРОЕ И ПРОДОЛЖЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ УНИПОЛЯРНЫХ ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ ПО СОСТОЯНИЮ НА 2013 ГОД//СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ Номер: 4 Год: 2015 Страницы: 33-40
  2. Терапия антидепрессантами и другие методы лечения депрессивных расстройств. Доклад Рабочей группы CINP на основе обзора доказательных данных. М., 2008; 215 с. 
  3. Бакланов В.В., Аникеева А.Г., Каратаева Ж.Е. МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИЯ ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ДЕПРЕССИИ В УЧРЕЖДЕНИЯХ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ, ОКАЗЫВАЮЩИХ ПЕРВИЧНУЮ МЕДИКО-САНИТАРНУЮ ПОМОЩИ НАСЕЛЕНИЮ Сыктывкар, 2011 г

Антидепрессанты нового поколения вызывают больше побочных эффектов у пожилых

У пожилых людей повышен риск побочных эффектов и негативного исхода при использовании СИОЗС и прочих антидепрессантов, по сравнению со старомодными трициклическими антидепрессантами, сообщает Medisch Contact. К такому выводу пришли Carol Coupland et al. в ходе наблюдательного исследования. Результаты исследования опубликованы в BMJ. Под негативным исходом понимаются в т.ч. несчастные случаи, падения или смерть. Ученые проследили около 60.000 лиц с депрессией в возрасте старше 65 лет в части отрицательных событий в их жизни. Потом риск подобных событий сравнили между группами: не употреблявших лекарств, употреблявших трициклические антидепрессанты (ТЦА), СИОЗС или иные препараты (миртазапин или венлафаксин). Ингибиторы МАО были исключены из исследования, потому что число лиц, их употреблявших, было слишком мало для анализа. Минимум 89% пожилых людей, охваченных исследованием, получали от врача хотя бы раз назначение антидепрессанта. Более половины из них получали СИОЗС. Вероятность негативных исходов была выше всего в первый месяц после начала приема препарата и в первый месяц после окончания приема препарата. ТЦА не показали повышенных рисков ни по одному из негативных исходов, в сравнении с другими препаратами. СИОЗС и другие препараты показали. Самый высокий риск упасть и риск гипонатриемии (нарушение водно-солевого баланса) обнаружилось у потребителей СИОЗС; а высокий риск умереть, риск нанесения самоповреждений, суицида, нарушений мозгового кровообращения, переломов и эпилептических приступов был самым высоким на миртазапине и венлафаксине. Показатели смертности через год были самими низкими среди пациентов, не принимавших лекарств (7%), далее шла группа ТЦА (8,1%), потом СИОЗС (10,6%) и самый высокий показатель был в группе других препаратов. Ученые при этом признают, что в их исследовании были определенные недостатки. Например, могли существовать причины, по которым одному пациенту назначался ТЦА, а другому – СИОЗС. Эти причины могли впоследствии играть свою роль в рисках появления побочных эффектов или негативных исходов. Так что нужны дополнительные исследования.

Источник: mniip.org

 

Самые лучшие эффективные антидепрессанты нового поколения: список, отзывы

Информация носит справочный характер. Не занимайтесь самодиагностикой и самолечением. Обращайтесь ко врачу.

Рано или поздно в жизни каждого человека наступает момент, когда внутри него как будто что-то ломается. Наступает апатия, трудоспособность равна практически нулю. Далеко не все знают, что депрессия – это не просто плохое состояние человека, это заболевание.

Без лечения депрессия не проходит. Если не позаботиться о своём здоровья – могут проявляться различные сопутствующие психологические нарушения, а плохое настроение превращается в образ жизни.

При депрессии у больного меняется не только настроение, заболевание оказывает влияние на общее здоровье, поведение и мысли. Так как любые медицинские препараты, которые призваны бороться с этим заболеванием, воздействуют на всю нервную систему, только лечащий врач может выбрать эффективное и безопасное лекарство, которое не нанесёт вреда и в тоже время окажет максимальное положительное воздействие.

В случае сильной депрессии психологи и неврологи всего мира практически всегда назначают в комплексе общей терапии антидепрессанты нового поколения. В сравнении с другими видами антидепрессантов их можно применять практически всем пациентам (при особых оговорках даже детям и беременным женщинам), побочные эффекты у таких медицинских препаратов практически отсутствуют.

Помимо этого, антидепрессанты нового поколения имеют двойное действие, угнетается не только серотонин, но и норадреналин. Таким образом, данный вид препаратов подходит для всех случаев проявления депрессии. В том числе, и для хронического вида заболевания.

Особенности препаратов группы

Так как антидепрессанты действуют на нервную систему – есть ряд важных особенностей. К примеру, любое лекарственное средство из данной группы ни в коем случае нельзя прекращать применять сразу же.

Следует постепенно снижать дозу. Это позволит избежать рецидивов заболевания. Нельзя не забывать про всю серьёзность депрессии. При назначении больным антидепрессантов, следует постоянно следить за ними во время первых недель применения препарата – делается это с целью избежания попыток суицида.

Практические исследования

Данные медицинские препараты отлично себя проявили при клиническом испытании в Голландии. С целью максимально объективной оценки стоит исключить эффект плацебо, особенно это касается такого вида антидепрессантов нового поколения, как invitro. Плацебо – это изменение состояния организма при помощи самовнушения, в таком случае это никак не объясняется воздействием каких-либо биохимических лекарственных средств.

В настоящее время Сертралин пользуется самой большой популярностью среди всех видов антидепрессантов нового поколения. С этим медицинским препаратом сравниваются все остальные. Клинические испытания в Голландии позволили обнаружить некоторые особенности этого лекарственного средства.

Очень хорошо себя показал такой препарат, как Флуоксетин, он действует без каких-либо побочных эффектов, однако эффективность его несколько слабее, нежели у других современных антидепрессантов нового поколения.

В случае использования нескольких антидепрессантов одновременно, наиболее эффективными средствами будут Эсциталопрам и Миртазапин, а также все тот же Флуоксетин. Когда применялся только Сертралин – эффект был ниже, в сравнении с комбинированным курсом лечения.

Также был исследован такой антидепрессант нового поколения, как Эффексор, или, говоря по другому, Венлафаксин. Он блокирует все рецепторы серотонина, однако нельзя забывать, что, в случае повышения дозы, будет заблокирован обратный захват такого вещества, как норадреналин.

Имеется другое средство с нестандартным принципом действия — Ремерон, который стимулирует выработку гистамина. Также данный препарат помогает побороть бессонницу. Однако не стоит забывать, что это лекарственное средство имеет свои побочные эффекты, как и все другие антидепрессанты.

В свое время на страницах газет активно обсуждалось такое средство, как Миасер. Создатель этого антидепрессанта гарантирует, что средство не вызывает абсолютно никакого привыкания. Но существуют другие побочные эффекты. Пациенты, которые прошли курс лечения сроком 2 недели при помощи этого препарата, имели постоянную сонливость, а также отмечали шаткость своей походки.

Лучшие антидепрессанты нового поколения

В Нидерландах было проведено исследование, которое было направлено на сравнение антидепрессантов нового поколения. Для сравнения использовались такие факторы, как эффективность лечения, побочные эффекты и переносимость лекарственных препаратов пациентами. В этом исследовании приняло участие больше 25 тысяч человек, которые страдали от депрессии.

На основе полученных данных, отзывов и анализа открытой информации нами был составлен следующий список, в который попали только самые лучшие современные антидепрессанты нового поколения, практически все из которых без побочных эффектов:

  1. Сертралин. Препарат имеет очень хорошую степень эффективности, низкую цену. Но не стоит забывать о побочных эффектах. А это сонливость, боли в районе голове, атаксия, агрессивность, чувство тревоги, сухость во рту, пониженный аппетит и другие.
  2. Паксил. Довольно известный антидепрессант который назначают большое количество врачей. Не стоит его использовать в сочетании с Тиоридазином и ингибиторами МАО.
  3. Эсциталопрам. Препарат имеет высокий уровень эффективности и отличную переносимость у людей старше 18 лет. Детям же стоит выбрать другое лекарственное средство.
  4. Циталопрам – антидепрессант показал хорошую переносимость, а также имеет довольно мало противопоказаний, среди которых слишком большая чувствительность к веществу или же приём совместно с ингибиторами МАО.
  5. Бупропион имеет хорошую переносимость, однако для некоторых большую роль играет цена. Денежная стоимость препарата достаточно высока, а эффективность довольно средняя. По этой причине лучше обратить своё внимание на другие лекарства.
  6. Флувоксамин. Препарат имеет довольно хороший уровень эффективности и обладает хорошей переносимостью. Из побочных эффектов стоит отметить болевые ощущения в районе головы, инфекции дыхательных путей, понижение либидо и другие.
  7. Милнаципрам. Препарат занимает середину списка и является чем-то средним по всем показателям. При беременности стоит воздержаться от прохождения лечения при помощи этого препарата.
  8. Флуоксетин имеет низкий уровень эффективности, но зато побочные эффекты практически отсутствуют. Применять данное лекарственное средство можно даже беременным, однако при прохождении курса лечения стоит отказаться от кормления грудью.
  9. Миртазапин. Лекарственное средство также показало очень высокий уровень эффективности, однако больше 15% из испытуемых прервали лечение вследствие появления повышенного аппетита, спутанности сознания, странных снов, астении и других побочных эффектов.
  10. Инсидон. Чаще всего его назначают на амбулаторном лечении. Обладает эффектом против рвоты и против судорог, также является и обезболивающим.
  11. Венлафаксин – антидепрессант показал отличную эффективность, но было отмечено большое количество побочных эффектов. Практически у каждого 5 человека, кто его принимал – появлялись побочные эффекты. Среди них инсомния, повышенная сонливость, астения, тошнота и другие.
  12. Пароксетин, как и Флуоксетин не отличается высокой степенью эффективности. Также могут возникнуть такие побочные воздействия, как крапивница, миалгия, тошнота и рвота, потоотделение. Препарат имеет плохую переносимость.
  13. Дулоксетин. Имеет среднюю степень эффективности и довольно часто проявляются побочные эффекты, поэтому лучше обратить своё внимание на другие антидепрессанты.
  14. Агомелатин. Не так давно появившийся антидепрессант, который отлично показал себя. Однако его не рекомендуется использовать детям, а также при непереносимости лактозы. При появлении мании следует прекратить применять препарат.
  15. Замыкающим в списке расположился Ребоксетин. Плохая переносимость и низкая эффективность говорят о том, что это далеко не самое лучшее лекарство от депрессии.

Глас народа

Отзывы людей, которые прошли курс лечения антидепрессантами нового поколения.

Я применяла Ребоксетин ещё несколько недель назад. У меня были панические атаки. Никаких побочных эффектов у меня нет. Это была моя первая практика приёма антидепрессантов.

Карина, 34

У меня был астено депрессивный синдром. Я пытался пить многие антидепрессанты, но помог мне только Либеракс. Никаких побочных действий. Единственный недостаток – это большая цена.

Максим, 54

У меня была тревожная депрессия. Лечащий врач назначил мне Феварин. Так как до этого я уже принимала антидепрессанты – решила бросать применять его сама. В итоге бросила слишком резко. В итоге получилось состояние, как в первые дни болезни, а также рвота и диарея.

Мораль моей истории, при окончании курса сходите ещё раз на приём к врачу, не бросайте приём этого антидепрессанта резко.

Алина Вячеславовна

Подводя итоги

Не стоит забывать, что антидепрессанты как нового, так и предыдущих поколений, имеют особенности применения и побочные эффекты, поэтому стоит тщательно изучать инструкцию к медикаменту и ни в коем случае нельзя применять медицинский препарат, если у вас имеются к нему противопоказания.

К тому же, перед тем, как приобрести тот или иной антидепрессант – обратитесь к медицинскому специалисту. Каждый антидепрессант необходим при определённом виде депрессии, далеко не все из них смогут оказать положительное влияние на организм и общее состояние организма.

Для прохождения курса лечения обязательно проконсультируйтесь с лечащим врачом, он поможет правильно рассчитать дозу, чтобы избежать рецидива заболевания. Также не стоит проявлять инициативу и пытаться бросить принимать препарат самостоятельно.

Клиническая эффективность и переносимость препарата венлафаксин (Велаксин) при лечении умеренной и тяжёлой депрессии

Журнал «Современная терапия Психических расстройств» / ТПР №3-2007 / 

Клиническая эффективность и переносимость препарата венлафаксин (Велаксин) при лечении умеренной и тяжёлой депрессии


С.Н. Мосолов, Е.Г. Костюкова, А.В. Городничев, И.В. Тимофеев, М.Я. Ладыженский, О.В. Сердитов

Терапия расстройств депрессивного спектра, начиная с 60-х годов прошлого века и до настоящего времени, остается сложной и актуальной проблемой. Несмотря на многообразие имеющихся в арсенале психиатров антидепрессантов, существует большая группа пациентов, у которых известные препараты оказываются неэффективны или вызывают нежелательные явления. В связи с этим активно продолжаются исследования патогенеза депрессии и механизмов действия антидепрессантов, что позволяет синтезировать новые эффективные препараты с улучшенным профилем переносимости и более мощным механизмом действия.
Венлафаксин является первым тимоаналептиком III поколения (селективным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина – СИОЗСН), вслед за которым появилась целая группа таких препаратов (милнаципран, дулоксетин). Нельзя не отметить, что венлафаксин – самый изученный и наиболее часто назначаемый препарат из группы СИОЗСН и используется во многих исследованиях (в целях доказательства эффективности новых антидепрессантов) как эталонный.
В последнее десятилетие накопились убедительные данные о высокой эффективности трициклических антидепрессантов (ТЦА) по сравнению с СИОЗС при лечении тяжёлых, в т. ч. меланхолических депрессий. Известны результаты двух независимых исследований [1, 2], в которых сравнивали эффективность кломипрамина, циталопрама и пароксетина. Терапевтический ответ при лечении кломипрамином оказался в 2 раза выше, чем у циталопрама (60 и 30 %). Сходные результаты отмечены при сравнении кломипрамина и пароксетина. Превосходство ТЦА в терапии тяжёлых депрессивных состояний также выявлено в двух мета-анализах, проведенных Anderson [3, 4]. Они подтвердили, что ТЦА с широким, неселективным механизмом действия (амитриптилин и кломипрамин) более эффективны, чем СИОЗС. В нашей стране сходные данные были получены А.Б. Смулевичем и С.Н. Мосоловым на материале открытых исследований [5, 6].
Результаты приведенных исследований, а также клиническая практика привели к идее усилить эффективность антидепрессантов путем расширения нейрохимического приложения, что стало основой синтеза нового поколения антидепрессантов, а именно: 1) препараты «двойного» действия, по сравнению c селективными антидепрессантами, более эффективны и имеют более широкий спектр клинического действия; 2) по сравнению с ТЦА антидепрессанты «двойного» действия более безопасны; 3) антидепрессанты «двойного» действия имеют ряд особенностей и специфических эффектов. Эти положения, как показала клиническая практика, полностью реализовались в процессе применения антидепрессанта «двойного» действия венлафаксина.
Венлафаксин, обладая широким терапевтическим диапазоном доз, последовательно включает в спектр своей нейрохимической активности серотонинергические, норадренергические и дофаминергические эффекты. Так, в дозе 75–125 мг венлафаксин проявляет серотонинергическое действие, при повышении дозы до 225 мг – включается норадренергическое, а дальнейшее увеличение дозы до 375 мг приводит к появлению дофаминергического эффекта. Подобная дозозависимая фармакология венлафаксина принципиально отличает этот препарат от СИОЗС, ограниченный диапазон терапевтических доз, которых сужает возможность проявления других нейрохимических эффектов кроме серотонинергических [7].
Высокая эффективность венлафаксина была продемонстрирована в сравнительных исследованиях с ТЦА. Так, сравнение венлафаксина и кломипрамина не выявило различий по антидепрессивному эффекту при несколько лучшей переносимости венлафаксина за счёт меньшей частоты холинолитических нежелательных явлений (p ≤ 0,05) [8]. Не уступает венлафаксин по эффективности амитриптилину [9] и имипрамину, хотя дозы, использованные в исследовании, были близки к максимальным (имипрамин 179 мг/сут против 183 мг/сут венлафаксина) [10].
Мета-анализ 19 исследований, включающих 2181 больного, показал, что к побочным эффектам венлафаксина, частота которых превышает 10 %, относятся: тошнота, головная боль, инсомния, сонливость, сухость во рту, головокружение, запоры, астения, потливость и нервозность [11]. Из них тошнота является наиболее распространенным нежелательным явлением и в 6 % случаев приводит к отмене препарата. Вместе с тем, частота возникновения этого нежелательного эффекта уменьшается на 50 % уже после 1-й недели терапии и далее – в течение всего курса лечения. Антихолинергические побочные эффекты возникают у венлафаксина в 2 раза реже, чем при применении ТЦА.
Вместе с тем, отмечено, что некоторые побочные эффекты венлафаксина являются дозозависимыми (что является прямым отражением дозозависимой фармакологии препарата). К ним с высокой определенностью относят такие серотонинергические нежелательные явления, как тошнота, инсомния и сексуальные дисфункции [12].
Целью настоящей работы было изучение эффективности, особенностей тимоаналептического действия и переносимости препарата венлафаксин при лечении умеренной и тяжёлой депрессии.
Исследование было открытым, несравнительным. Длительность исследования составляла 6 недель.
В исследование отбирались больные в возрасте от 18 до 65 лет с диагнозом по МКБ-10 рекуррентное депрессивное расстройство (F32.1), умеренный или тяжёлый депрессивный эпизод (F33.1 или F33.2), биполярное аффективное расстройство (F31): эпизод умеренной или тяжёлой депрессии (F31.3 и F31.4). Минимальная сумма баллов при оценке по 17-балльной шкале Гамильтона (ШГ) составляла не менее 17, а по шкале Глобального клинического впечатления (ШГКВ) – не менее 4 баллов. В исследование включались пациенты, давшие письменное информированное согласие на участие в нём. Оценивалось также качество жизни с помощью краткой шкалы качества жизни ВОЗ в начале и конце исследования.
Критериями исключения являлись период беременности и лактации у женщин; высокий суицидальный риск для амбулаторных больных; любые клинически значимые некомпенсированные заболевания почек, печени, сердечно-сосудистой, дыхательной системы, цереброваскулярные расстройства или другие серьёзные прогрессирующие соматические заболевания; органические заболевания ЦНС, любой из перечисленных методов лечения в указанные временные интервалы до начала исследования: ингибиторы МАО (включая обратимые) – 2 недели; электросудорожная терапия – 3 месяца; депо-формы нейролептиков – 4 недели.
Для больных, принимавших какие-либо психотропные препараты до начала исследования, проводился 7-дневный период «отмены»(«wash out»).
В первые две недели исследования, включая период «отмены», допускалось назначение снотворных препаратов для коррекции расстройств сна и анксиолитиков (за исключением альпразолама) при симптомах тревоги, которые могли привести к преждевременному прерыванию исследования. Далее эта сопутствующая терапия отменялась всем пациентам, за исключением тех, кто принимал бензодиазепиновые транквилизаторы длительное время до начала исследования. В исследовании не использовалась какая-либо специфическая психотерапия. Пациентам давались разъяснения относительно их состояния, включая ожидаемый эффект от применения препарата.
В ходе наблюдения выраженность депрессивной симптоматики регистрировалась с использованием Шкалы Гамильтона для депрессий (17 пунктов) (НАМ-D), Шкалы Глобального клинического впечатления (CGI) и краткой шкалы качества жизни ВОЗ. Оценка состояния больных проводилась непосредственно до начала приема препарата (0 день терапии), а затем на 4, 7, 14, 21, 28, 35, 42-й дни лечения. В эти же дни на протяжении всего исследования регистрировались все возникающие нежелательные явления (НЯ) с указанием их тяжести, времени возникновения и продолжительности. К НЯ относилось любое неблагоприятное (с медицинской точки зрения) событие, произошедшее с получавшим исследуемый препарат больным, или вне зависимости от его причинной связи с ним. Ухудшение состояния симптомов, имевшихся у больного до исследования, также регистрировалось как неблагоприятное явление.
В исследование были включены 30 пациентов, из них 26 (86,6 %) женщин и 4 (13,4 % мужчин). Средний возраст пациентов составлял 43,6 ± 2,7 года.
Длительность заболевания составляла в среднем 13,0 ± 1,9 лет, количество перенесённых прежде депрессивных эпизодов равнялось 6,6 ± 1,2. Длительность настоящего эпизода депрессии в среднем составляла 3,6 ± 1,22 месяцев. Медикаментозное лечение текущего депрессивного эпизода до начала исследования проводилось 13 (50 %) пациентам.
Исходный средний по группе показатель суммарного балла по первым 17 пунктам HAM-D составлял 21,96 ± 2,4. По CGI средний по группе показатель тяжести заболевания составлял 4,34 ± 0,48 балла.
Венлафаксин (Велаксин) назначался в однократной суточной дозе 75 мг/сут с последующим повышением дозы до 150 мг/сут в 2 приёма в течение первой недели. При недостаточной эффективности препарата доза увеличивалась до 225 мг/сут. Увеличение дозы проводилось через 3 недели после начала терапии. Средняя суточная доза венлафаксина составляла 137,5 мг/cут.
Завершило исследование 26 больных. Один пациент выбыл в связи с отказом от продолжения исследования, 2 пациента выбыли в связи с ухудшением состояния в период между 14 и 21-м днем терапии, 1 пациент выбыл в связи с нежелательными явлениями на 3-й день терапии.

Результаты исследования
При анализе данных были получены следующие результаты. Общая эффективность терапии к концу исследования по ШГ (процент больных с редукцией суммарного балла не менее чем на 50 %), составила 77 % (20 из 26 пациентов). Качественная ремиссия (≤ 7 баллов) к окончанию исследования установилась у 61 %. По шкале CGI положительный эффект (выраженное и существенное улучшение) наблюдался у 18 (69 %) пациентов.
Уже на второй неделе терапии 40 % больных оценивались как респондеры к проводимой терапии, к третьей неделе терапии 50 % являлись респондерами, а к 6-й неделе лечения их число превысило две трети от общего числа (20 из 27–74,7 %). Значительное нарастание числа респондеров к 3-й неделе терапии указывает на достаточно быстрый эффект, несколько опережающий сроки характерные для большинства антидепрессантов. Из рис. 1 видно, что прирост числа больных с положительным эффектом терапии наблюдался вплоть до окончания исследования, хотя наиболее выраженным он был между 3-й и 5-й неделями терапии, что позволяет предположить достаточно быстрое наступление эффекта в сравнении с другими антидепрессантами нового поколения, а также распространить на венлафаксин рекомендации по продолжению терапии не менее 6 недель.
Эти данные подтверждаются и анализом динамики показателей тяжести депрессии по CGI. Изменение показателя тяжести заболевания наблюдалось уже на 7-й день терапии (р < 0,01), на всём протяжении исследования положительная динамика была равномерной и поступательной.
Эффект терапии наступал достаточно быстро. Значение суммарного балла ШГ по группе в целом уже на 4-й день уменьшалось на 12 % и на 7-й день лечения – на 23 % (изменения статистически значимы, р ≤ 0,01) (рис. 2). В дальнейшем происходило последовательное уменьшение выраженности депрессивной симптоматики. К концу исследования суммарный балл ШГ составлял 6,9 ± 0,9 баллов, что практически, соответствует общепринятому показателю терапевтической ремиссии по ШГ и свидетельствует об отчётливом антидепрессивном действии исследуемого препарата.
Основные показатели, определяющие спектр психотропного действия антидепрессанта (пониженное настроение, психическая тревога и заторможенность), редуцировались достаточно равномерно (рис. 3), статистическая значимость изменений для каждого показателя наблюдалась уже на 7-й день терапии (р < 0,01) (рис 3), что свидетельствует о сбалансированном характере тимоаналептического действия венлафаксина.
Несмотря на достаточно гармоничную редукцию тревоги и заторможенности, в первые дни преобладала редукция тревожной симптоматики, но к окончанию первой недели терапии редукция показателей выравнивалась.
Характер тимоаналептического действия наглядно подтверждается анализом коэффициента (К) соотношения редукции тревоги и заторможенности (рис. 4). Значение К, равное 1, отражает равномерную редукцию показателей ШГ «психическая тревога» и «заторможенность» и свидетельствует о сбалансированном тимоаналептическом действии препарата. Как видно из рис. 4, в начале терапии значение К было значительно больше 1, особенно начиная с 4-го дня и до 21-го дня терапии. Это означает, что в начале терапии тревога редуцировалась значительно быстрее заторможенности. В исследовании это приводило к быстрой редукции тревожной симптоматики, отсутствию необходимости дополнительного использования транквилизаторов. Однако к 4-й неделе терапии влияние венлафаксина становится сбалансированным до конца курса терапии.
Выше уже упоминалось, что венлафаксин, используемый в различных дозах, способен по-разному воздействовать на редукцию депрессивной симптоматики. Так, венлафаксин в дозе 75–150 мг/сут влияет преимущественно на серотонинергическую передачу и похож на СИОЗС. Редукция коэффициента тревога/заторможенность для группы пациентов, принимавших венлафаксин в дозах до 150 мг/сут, приведена на рисунке 5.
Как видно из рисунка 5, на 4-й день терапии препарат оказывал более выраженное редуцирующее действие на симптоматику тревоги по сравнению с его влиянием на заторможенность, однако уже к концу первой недели действие венлафаксина становилось более сбалансированным с крайне незначительным активирующим эффектом после месяца терапии.
Действие венлафаксина в дозе более 150 мг/сут на коэффициент редукции тревоги/заторможенности несколько отличается (рис. 6).
Обращает на себя внимание длительное, до 3-й недели терапии, преобладание редукции тревожной симптоматики по отношению к редукции заторможенности, что оценивалось пациентами как отсутствие тревоги и не требовало анксиолитиков. В дальнейшем, до окончания исследования, препарат, назначенный в этой дозе, характеризовался как сбалансированный антидепрессант с мягким седативным эффектом.
Клинически уже в конце первой недели лечения у большинства больных отмечалось улучшение самочувствия. Наряду с быстрым уменьшением выраженности тревоги, наблюдалось улучшение сна. Больные отмечали улучшение качества сна, он становился более глубоким, возвращалось чувство бодрости при пробуждении по утрам. Результаты приведены на рисунке 7.
Быстрое уменьшение выраженности тревоги позволило большинству больных отказаться от приема анксиолитиков, назначенных в период «wash out» или на предыдущих этапах лечения. Объективно пациенты становились контактнее, активнее в беседе, отмечали, что начинает восстанавливаться утраченный в период депрессии интерес к привычному кругу занятий, увлечений. Эти изменения были отражены при анализе краткой шкалы качества жизни ВОЗ (рис. 8).
Результаты показывают высокую достоверность улучшения по этому показателю (р ≤ 0,01) у пациентов после проведенного курса терапии по сравнению с моментом включения в исследование.
В настоящем исследовании венлафаксин проявил себя как препарат с хорошей переносимостью. В одном случае отмечалось выбытие пациента из исследования в связи с мидриазом. Нежелательное явление было нетяжёлым, но пациентка отказалась от продолжения терапии и корректировки дозы. У 14 (43,3 %) из 29 больных было зарегистрировано 20 случаев НЯ, однако связь их развития с приемом венлафаксина оценивалась как «вероятная» только в 6 случаях, а в остальных случаях как «предполагаемая». Оценка интенсивности НЯ показала, что 12 (60 %) из 20 случаев НЯ были слабой интенсивности, 8 (40 %) – умеренной. В большинстве случаев никаких мер в отношении терапии принято не было, но в 5 из 20 (40 %) случаев доза препарата была уменьшена. Все НЯ, имевшие место в период исследования и встречавшиеся с частотой более чем 1 случай, представлены в таблице.
Как видно из таблицы, наибольший удельный вес среди НЯ занимают тошнота и мидриаз. В большинстве случаев они проявлялись в первые две недели терапии. Сонливость, как правило, наблюдалась на 1-й неделе лечения что, возможно, наряду с показателями динамики коэффициента соотношения редукции тревоги и заторможенности, отражает некоторое седативное действие препарата в первые дни терапии. Анализ исходов НЯ показал, что в подавляющем большинстве случаев (80 %) НЯ были преходящими. В большинстве случаев они развивались в первую неделю терапии при применении дозы от 150 мг/сут и, в дальнейшем, по мере продолжения терапии, редуцировались. При дальнейшем увеличении дозы препарата у большинства больных роста частоты НЯ, как правило, не происходило. Кроме того, после первой недели терапии, нежелательные явления отмечались только при использовании доз от 150 мг/сут.

Обсуждение
Подводя итоги исследования, необходимо отметить высокую эффективность венлафаксина, и, что особенно важно, 50 % редукция симптоматики наступала достаточно быстро, на 2–3-й неделе терапии. В литературе есть данные о более раннем клиническом ответе (в пределах 1-й, реже 2-й недели терапии) при применении высоких доз венлафаксина [13, 14, 15]. Однако дизайн этих исследований был построен на быстром наращивании венлафаксина. Наиболее показательно исследование, в котором сравнивались 3 группы больных, принимающих разные дозы венлафаксина (75 мг – первая группа; 150–225 мг – вторая группа; 300–375 мг – третья группа). Результаты этой работы показали, что в 1-й и 2-й группах пациентов начало первичного ответа наблюдали в первые 2 недели терапии, тогда как в 3-й группе больных, принимающих наиболее высокую дозу препарата, статистически достоверный эффект отмечен уже на 1-й неделе лечения [15]. Режим наращивания дозы в настоящем исследовании отличался от описанных выше большей гибкостью, что позволило безопасно и эффективно использовать венлафаксин для терапии депрессивных расстройств у амбулаторных пациентов. Очевидно, что стратегия быстрого наращивания дозы, позволяющая в полной мере использовать дозозависимый эффект венлафаксина, особенно целесообразна при терапии тяжёлых депрессивных расстройств в стационарных условиях.
Дозозависимый эффект венлафаксина, связанный со ступенчатым включением в орбиту влияния препарата различных медиаторных структур (серотонин, норадреналин, дофамин), опосредованно приводит к различию в особенностях клинического действия. Так, в проведенном исследовании препарат, применяемый в больших дозах (более 150 мг/сут) проявил себя как преимущественно седативный, в то время как в меньших дозах обладал более сбалансированным действием.
Препарат отличался достаточно высокой переносимостью. Ни у одного пациента не было зарегистрировано тяжёлых нежелательных явлений, подавляющее число побочных эффектов имело дозозависимый характер и отмечалось, преимущественно, в первые 2 недели терапии.
Учитывая достаточно выраженный седативный эффект препарата на первых неделях терапии и возможность управлять им в зависимости от динамики дозы, а также быструю редукцию нарушений сна и сбалансированный характер действия после 3-х недель терапии, можно отметить, что венлафаксин является одним из оптимальных препаратов выбора для депрессивных больных в амбулаторных условиях.
Таким образом, резюмируя результаты проведенного исследования, можно заключить, что венлафаксин обладает отчетливым тимоаналептическим действием и имеет сбалансированный характер влияния на симптоматику тревоги и заторможенности, с умеренным седативным эффектом в первую неделю терапии. Особенно важной представляется способность препарата достаточно быстро редуцировать депрессивные расстройства любой тяжести, а также широкий круг коморбидных депрессий тревожных нарушений.


Литература.
1. Danish University Antidepressant Group. Citalopram: clinical effect profile in comparison with clomipramine. A controlled multicenter study // Psychopharmacology 1986; 90: 131–138.
2. Danish University Antidepressant Group. Paroxetine: a selective serotonin reuptake inhibitor showing better tolerance, but weaker antidepressant effect than clomipramine in a controlled multicenter study // J Affective Disorders 1990; 18: 289–299.
3. Anderson I.M., Tomenson B.M. The efficacy of selective serotonin re-uptake inhibitors in depression: a meta-analysis of studies against tricyclic antidepressants. J Psychopharmacol 1994; 8:.238–49.
4. Anderson I.M. SSRIs versus tricyclic antidepressants in depressed inpatients: a meta-analysis of efficacy and tolerability // Depression Anxiety 1998; 7: Suppl. 1: 11–17.
5. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПБ.: 1995.
6. Смулевич А.Б. Депрессии в общей медицине. М.: 2001.
7. Preskorn S.H. Applied Clinical Psychopharmacology // J Practical Psychiatry and Behavioral Health, 1999, July; 224–8.
8. Samuelian J.C., Hackett D. A randomized, double-blind comparison of venlafaxine and clomipramine in outpatients with major depression // J Psychopharmacol 1998; 12: 3: 273–278.
9. Benedictis E. Double-blind comparison of venlafaxine and amitriptyline in outpatients with or without melancholia // J Psychopharmacol 2000; 14: 1: 61–66.
10. Schweizer E., Feigner J., Mandos et al. Comparison of venlafaxine and imipramine in the acute treatment of major depression in outpatients // J Clin Psychiatry 1994; 55: 3: 104–108.
11. Danjou P, Hackett D. Safety and tolerance profile of venlafaxine // Internat Clin Psychopharmacol 1995; 10: 15–20.
12. Preskorn S.H. Comparison of the tolerability of buproprion, fluoxetine, imipramine, nefazodone, paroxetine, sertraline and venlafaxine // J Clin Psychiat 1995; 56: 1221.
13. Wang C.P., Howell S.R., Scatina J., Sisenwine S.F. The disposition of venlafaxine enanto-mers in dogs, rats, and humans receiving venlafaxine// Chirality 1992; 4: 84–90.
14. Khan A., Fabre L., Rudolph R. Venlafaxine in depressed outpatients // Psychopharmacol Bull 1991; 27: 141–4.
15. Schweizer E., Weise C., Clary C. et al. Placebo controlled trial of venlafaxine for the treatment of major depression // J Clin Psychopharmacol 1991; 11: 233–236.

Венлафаксин (Велаксин) — самый эффективный антидепрессант?

Резюме

Доказательная медицина не смогла представить убедительных доказательств того, что антидепрессанты различаются по своей эффективности при лечении депрессий. Поэтому ученые основывают свои суждения об эффективности препаратов на «личном опыте». Существует и другой способ определения наиболее эффективного антидепрессанта. Для этого надо сопоставить данные об активности нейронов при депрессии и способность антидепрессантов воздействовать на эти нейроны. Такое сопоставление свидетельствует о том, что наиболее эффективными антидепрессантами являются амитриптилин, имипрамин и венлафаксин (в высоких суточных дозах). Но лишь венлафаксин используется в нашей стране в терапевтических дозах. Поэтому венлафаксин является самым эффективным антидепрессантом.

 

Упорные попытки фармацевтических компаний с помощью доказательной медицины подтвердить, что именно их антидепрессант является самым эффективным при лечении депрессий, до сих пор не имеют успеха. С этим согласны не только отдельные критики таких исследований, но и большие коллективы ученых, составляющих рекомендации по фармакотерапии депрессивных расстройств. Во всяком случае, они исходят из того, что данные доказательной медицины свидетельствуют о сопоставимой активности антидепрессантов при лечении депрессий (1, 2, 3). Поэтому для определения наиболее эффективных препаратов ученые прибегают к накопленному при лечении больных «личному опыту» (4), который всегда носит субъективный характер. Данный способ определения наиболее эффективных антидепрессантов уязвим для критики. Альтернативой «личному опыту» является сопоставление механизмов формирования депрессий (патогенез) и лечебных свойств препаратов.

Известно, что симптомы депрессии сопровождаются снижением активности разных нейронов: норадреналиновых (↓Н), дофаминовых (↓Д), серотониновых (↓С) и мелатониновых (↓М) (табл. 1).

Таблица 1. Снижение активности нейронов при разных симптомах депрессии (5, 6, 7).

Активность нейронов Симптомы депрессии «Традиционные» названия депрессий
↓НД Ухудшение настроения – ослабление положительных эмоций: тоска, подавленность, апатия, снижение интересов и удовольствия от деятельности, обычно связанной с положительными эмоциями, мрачное и пессимистическое видение будущего Тоскливые, апатические, ангедонические
↓СН Ухудшение настроения – усиление отрицательных эмоций: грусть, хандра, раздражение, сниженная самооценка и чувство неуверенности в себе, идеи виновности и самоуничижения, беспокойство, страх, нервозность Ноющие, самоистязающие, тревожные, дисфорические
↓СНД Ухудшение настроения – ослабление положительных и усиление отрицательных эмоций: тоска и тревога, тревога и апатия Тоскливо-тревожные, тревожно-апатические
↓Н Психомоторная заторможенность: утрата энергии и повышенная утомляемость, трудности в сосредоточении и удерживании внимания, замедление информационных процессов, заторможенность движений Астенические, адинамические
↓СНД Соматические: боли и другие неприятные ощущения в теле, снижение аппетита и потеря веса Соматизированные, ипохондрические
↓СНМ Соматические: патология суточных ритмов (нарушения сна, раннее пробуждение, пик плохого самочувствия утром или в первую половину дня). —

Главные из этих симптомов, отражающие ухудшение (снижение) настроения (3, 6), связаны с ухудшением функционирования норадреналиновых и дофаминовых (↓НД), норадреналиновых и серотониновых (↓СН), а также серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых нейронов (↓СНД). Соответственно, все депрессии могут быть разделены на три класса. Первый из них включает ↓НД-депрессии. Они протекают с ослаблением положительных эмоций. Второй вариант охватывает ↓СН-депрессии. Для них характерно усилением отрицательных эмоций. Наконец, третий – включает ↓СНД-депрессии. Они сопровождаются как ослаблением положительных, так и усилением отрицательных эмоций. При всех трех указанных вариантах депрессий могут наблюдаться явления психомоторной заторможенности (↓Н-симптомы) и/или соматические симптомы (↓СНД или ↓СНМ). Из представленных данных следует, что для успешного лечения любой депрессии требуется повысить активность, прежде всего, норадреналиновых, дофаминовых и серотониновых нейронов (↑СНД). Соответственно, именно так должны действовать наиболее эффективные антидепрессанты. Иными словами, они должны быть ↑СНД-препаратами.

Для повышения активности серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых нейронов у антидепрессантов есть всего три механизма. Они могут быть ингибиторами обратного захвата (ИОЗ) нейромедиаторов, средствами, влияющими на регуляторные рецепторы (СВРР) или препаратами, обратимо ингибирующими моноаминоксидазу типа «А» (ОИМАО-А) (табл. 2).

Таблица 2. Известные в России антидепрессанты, их влияние на нейроны и «формула» механизма действия (4, 5, 6, 8).

МНН Название групп Годы появле-ния Рост активности нейронов* и его механизм «Формула» препарата
↑С ↑Н ↑Д ↑М
Имипрамин ТцА 50-е ИОЗ ИОЗ ИОЗ   ↑СНд
Амитриптилин 60-е ИОЗ ИОЗ ИОЗ   ↑СНд
Кломипрамин 60-е ИОЗ ИОЗ ИОЗ   ↑Снд
Пипофезин 70-е ИОЗ ИОЗ ИОЗ   ↑снд
Тразодон СмА 70-е ИОЗ СВРР СВРР   ↑снд
Мапротилин ЧцА 70-е ИОЗ ИОЗ     ↑сН
Миансерин 70-е СВРР СВРР     ↑сн
Пирлиндол ОИМАО-А 70-е ОИМАО-А ОИМАО-А ОИМАО-А   ↑снд
Моклобемид 80-е ОИМАО-А ОИМАО-А ОИМАО-А   ↑снд
Флуоксетин СИОЗС 70-е ИОЗ       ↑С
Пароксетин 70-е ИОЗ       ↑С
Циталопрам 70-е ИОЗ       ↑С
Флувоксамин 70-е ИОЗ       ↑С
Сертралин 80-е ИОЗ       ↑С
Эсциталопрам 2000-е ИОЗ       ↑С
Венлафаксин СИОЗСН 80-е ИОЗ ИОЗ     ↑СН
Венлафаксин** 80-е ИОЗ ИОЗ ИОЗ   ↑СНд
Дулоксетин 80-е ИОЗ ИОЗ     ↑СН
Милнаципран 80-е ИОЗ ИОЗ СВРР   ↑сНд
Миртазапин НаССА 80-е СВРР СВРР     ↑сн
Агомелатин МэА 2000-е   СВРР СВРР СВРР ↑ндм
Вортиоксетин МмА 2010-е ИОЗ СВРР СВРР   ↑снд

*- белый цвет – препарат не влияет на нейроны, темно-серый – выраженное повышение активности, светло-серый – умеренное повышение активности,

**- в высоких дозах

Впрочем, подавляющее большинство антидепрессантов, использующихся в России, относятся к ИОЗ (табл. 2). Именно это фармакологическое свойство определяет способность активизировать нейроны у 66,7% препаратов, относящихся к трициклическим (ТцА) и четырехциклическим (ЧцА) антидепрессантам, а также к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективным ингибиторам обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Еще три препарата (14,3%) совмещают свойства ИОЗ и СВРР. Таким смешанным механизмом действия обладают тразодон (серотонин модулирующий антидепрессант – СмА), милнаципран (СИОЗСН) и вортиоксетин (мультимодальный антидепрессант – МмА).

Аналогичная ситуация наблюдается и во всем мире. Большинство антидепрессантов являются ИОЗ. Например, в США к ним относятся 8 из 10 чаще всего назначаемых препаратов (дулоксетин, дезвенлафаксин, циталопрам, сетралин, флуоксетин, эсциталопрам, пароксетин, венлафаксин) (9). Еще один – вилазодон – совмещает свойство ИОЗ с другим механизмом действия. В некоторых странах (например, в США) репутация ИОЗ столь высока, что стараются вообще не регистрировать антидепрессанты, которые не обладают таким механизмом действия (10).

ИОЗ не только пропускают на рынок медицинских услуг в приоритетном порядке, но и считают их неким «эталоном». Ведь их механизм действия оставляет нейромедиаторы (серотонин, норадреналин или дофамин) там, где они обычно реализуют свои эффекты – «между» нейронами в т.н. «межсинаптической щели» (5). В результате серотонин, норадреналин или дофамин действуют на нервные клетки более продолжительное время, и нейроны активизируются сильнее, чем обычно. Важно также, что данный механизм действия носит вполне обратимый характер, поскольку не способствует созданию новых нейромедиаторов (их синтезу) и не угнетает их распад (метаболизм). А это очень важно для безопасности лечения.

Но не все антидепрессанты является сильными ИОЗ (4, 5). У некоторых препаратов этот механизм действия гораздо менее выражен (табл. 2). Так, пипофезин (ТцА), который показан только при легких и умеренных депрессиях (11), вероятнее всего, умеренно активизирует серотониновые, норадреналиновые и дофаминовые нейроны. Тразодон (СмА) и вортиоксетин (МмА) являются ИОЗ серотонина (табл. 2). Но этот механизм действия выражен у них слабее в сравнении с СИОЗС (4, 12).

Антидепрессанты могут быть сильными ИОЗ только в отношении серотонина (СИОЗС: сертралин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, ТцА: кломипрамин), норадреналина (ЧцА: мапротилин; СИОЗСН: милнаципран) или обоих этих нейромедиаторов (ТцА: амитриптилин, имипрамин; СИОЗСН: венлафаксин и дулоксетин) (4, 5, 13, 14). В отношении дофамина все современные препараты являются лишь слабыми ИОЗ (ТцА: амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, пипофезин; СИОЗСН: венлафаксин в высоких суточных дозах), или же вовсе не действуют на обмен этого нейромедиатора (4, 5, 6, 13, 14). К тому же у некоторых ИОЗ возможность влияния на разные нервные клетки зависит от дозы (7).

Так, венлафаксин (СИОЗСН), особенно в низких суточных дозах (75-150 мг), является скорее ИОЗ серотонина и влияет на серотониновые нейроны. В то же время, у него есть активный метаболит дезвенлафаксин. Это вещество за рубежом само по себе является антидепрессантом, и его свойства отличаются от венлафаксина. Дезвенлафаксин является мощным ИОЗ серотонина и норадреналина, а в высоких дозах является слабым ИОЗ дофамина. Считается, что количество дезвенлафаксина составляет половину от назначенной суточной дозы венлафаксина. При увеличении дозировки последнего, растет и концентрация в крови его активного метаболита. Соответственно, венлафаксин, назначаемый в дозе 150-225 мг/сут., за счет дезвенлафаксина превращается в ИОЗ серотонина и норадреналина. В результате он эффективно активизирует серотониновые и норадреналиновые нейроны (табл. 2). Если суточную дозу повышать и далее, то венлафаксин (вместе с дезвенлафаксином) приобретет свойства ИОЗ дофамина. Тогда препарат будет активизировать не только серотониновые и норадреналиновые нейроны, но и дофаминовые, хотя и гораздо слабее (табл. 2).

Переходя теперь к СВРР (миансерин – ЧцА, миртазапин – норадреналиновый и селективный серотониновый антидепрессант – НаССА, агомелатин – мелатонинэргический антидепрессант) укажем на причину, из-за которой они проигрывают, по крайней мере, сильным ИОЗ в эффективности воздействия на нейроны (табл. 2). С помощью РР осуществляется не возбуждение нервных клеток, а скорее «точная настройка» их «тонуса» (5, 8, 15). Поэтому «чистые» СВРР достаточно редко встречаются среди антидепрессантов.

Зато существует много ИОЗ, у которых влияние на РР является дополнительным механизм действия. Но из-за его относительной слабости о нем даже не упоминают в инструкциях препаратов (16, 17, 18). Например, милнаципран (СИОЗСН) относится к ИОЗ серотонина и норадреналина (16). Это свойство дает антидепрессанту возможность эффективно активизировать норадреналиновые нейроны и слабее – серотониновые (6). В то же время милнаципран за счет влияния на РР способствует умеренному повышению «тонуса» дофаминовых нервных клеток (19). Однако об этом свойстве не упоминается в инструкции препарата. И лишь у некоторых ИОЗ о влиянии на РР все же говорится в руководствах по медицинскому применению антидепрессантов. Эта особенность характерна для тразодона (СмА) и вортиоксетина (МмА) (5, 8, 20). Оба антидепрессанта являются ИОЗ серотонина. Это свойство позволяет им умеренно активизировать серотониновые нейроны (табл. 2). А за счет влияния на РР они немного повышают «тонус» норадреналиновых и дофаминовых нервных клеток.

Наконец, еще два препарата (ОИМАО-А: пирлиндол и моклобемид) для активизации нейронов угнетают (ингибируют) работу фермента – моноаминоксидазы, который разрушает нейромедиаторы (серотонин, норадреналин, дофамин) (5, 20, 21, 22, 23), как внутри нейронов, так и вне их – в межсинаптической щели. Казалось бы, этот механизм действия должен быть очень сильным, ведь в результате повышается количество серотонина, норадреналина и дофамина как внутри нейрона, так и вне него. Однако такой эффект характерен, прежде всего, для т.н. необратимых ингибиторов моноаминоксидазы, которые образуют с этим ферментом стойкие химические связи (24). После этого он уже не может выполнять свои функции и распадается, а вместо него организм вынужден синтезировать новый фермент, на что обычно уходит около двух недель. В результате необратимые ингибиторы моноаминоксидазы действительно является высокоактивными антидепрессантами. Однако в силу высокой эффективности механизма действия они плохо переносятся, могут быть даже тосксичными, и их использование в нашей стране практически прекратилось.

Иная картина наблюдается в случае пирлиндола и моклобемида (20, 22). Влияние этих препаратов на фермент носит обратимый характер (ОИМАО). Дело в том, что их связь с ферментом лишь относительно стабильна. Ее постепенное исчезновение приводит к высвобождению моноаминоксидазы, причем сам фермент остается неповреждённым (24). Кроме того, пирлиндол и моклобемид селективно угнетают активность только один из типов моноаминоксидахы – «А» (ОИМАО-А), тогда как другой тип «В» продолжает работать почти с прежней силой. Все эти особенности значительно снижают эффективность ОИМАО-А, из-за чего рассматриваемый механизм действия встречается гораздо реже, чем ИОЗ (табл. 2). В то же время указанные особенности делают ОИМАО-А более переносимыми препаратами, которые слабо активизируют серотониновые, норадреналиновые и дофаминовые нейроны.

Представленные особенности механизмов действия антидепрессантов можно представить в виде буквенной формулы, состоящей из первых букв названия нейрона, на которые он действует (↑с, ↑н, ↑н, ↑м). Причем в случае выраженной активизации нервной клетки можно использовать прописную букву (↑С, ↑Н, ↑Д, ↑М), а при слабой – строчную (↑с, ↑н, ↑д, ↑м). Получается индивидуальная «формула» механизма действия антидепрессанта (далее просто «формула»), которая гораздо точнее названия группы отражает его фармакологическую активность.

Такие «формулы» свидетельствуют о существовании препаратов «тройного» действия. К ним относятся:

  • ↑СНд-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые и норадреналиновые нейроны и более слабое на дофаминовые):
    • амитриптилин (ТцА),
    • имипрамин (ТцА)
    • венлафаксин (СИОЗСН) в высоких суточных дозах
  • ↑Снд-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые нейроны и более слабое на норадреналиновые и дофаминовыне):
    • кломипрамин (ТцА)
  • ↑сНд-антидепрессанты (активное влияние на норадреналиновые нейроны и более слабое на серотониновые и дофаминовые):
    • милнаципран (СИОЗСН)
  • ↑снд-антидепрессанты (слабое влияние на серотониновые, норадреналиновые и дофаминовые нейроны):
    • пипофезин (ТцА),
    • пирлиндол (ОИМАО-А),
    • моклобемид (ОИМАО-А),
    • тразодон (СмА),
    • вортиоксетин (МмА)
  • ↑ндм-антидепрессанты (слабое влияние на норадреналиновые, дофаминовые и мелатониновые нейроны):
    • агомелатин (МэА)

Существуют препараты «двойного» действия. К ним относятся:

  • ↑СН-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые и норадреналиновые нейроны):
    • дулоксетин (СИОЗСН)
    • венлафаксин (СИОЗСН) в средних суточных дозах
  • ↑сН-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые нейроны и слабое на норадреналиновые)
    • мапротилин (ЧцА)
  • ↑сн-антидепрессанты (слабое влияние на серотониновые и норадреналиновые нейроны)
    • миансерин (ЧцА),
    • миртазапин (НаССА)

Наконец, к препаратам «одинарного» действия относятся:

  • ↑С-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые нейроны):
    • сертралин (СИОЗС),
    • пароксетин (СИОЗС),
    • циталопрам (СИОЗС),
    • эсциталопрам (СИОЗС),
    • флуоксетин (СИОЗС),
    • флувоксамин (СИОЗС).

Представленные данные позволяют легко определить, что самыми эффективными будут являться антидепрессанты «тройного» действия, чья формула содержит наибольшее число прописных букв. Это ↑СНд-антидепрессанты, активно влияющие на серотониновые и норадреналиновые нейроны и слабее на дофаминовые: амитриптилин (ТцА), имипрамин (ТцА), венлафаксин (СИОЗСН) в высоких суточных дозах. Этот набор фармакологических свойств позволяет им влиять на все три варианта депрессий (↓НД с ослаблением положительных эмоций; ↓СН с усилением отрицательных эмоций; ↓СНД-депрессии с ослаблением положительных, так и усилением отрицательных эмоций), которые могут сопровождаться явлениями психомоторной заторможенности (↓Н-симптомы) и/или соматическими симптомами (↓СНД или ↓СНМ).

Представленный очень короткий список наиболее эффективных антидепрессантов хорошо соотносится с «личным опытом» зарубежных экспертов, создающих рекомендации. Выше уже упоминалось, что наиболее мощными препаратами там признаются ТцА и СИОЗСН (4). В некоторых рекомендациях есть и более точные указания. Там сообщается, что наряду с ТцА самым эффективным является только один СИОЗСН – венлафаксин (3). Но всегда эксперты оговариваются, что не могут представить какие-либо объективные доказательства своей точки зрения. Остается только пожалеть, что они не захотели обратиться к особенностям формирования симптомов депрессии и механизму действия антидепрессантов. Если учитывать соотношения между ними, то «личный опыт» экспертов становится вполне понятным и даже «общественным».

Проведенный анализ ставит в исключительное положение венлафаксин, особенно в нашей стране. Хорошо известно, что в России ТцА (амитриптилин и имипрамин) назначаются очень «экономно» в низких дозах, которые, как правило, меньше терапевтических (25, 26). Это связано с выраженными побочными эффектами, свойственными амитриптилину и имипрамину. Между тем любой препарат, включая ТцА, при его назначении в дозах, не достигающих терапевтического диапазона, теряет свою эффективность. В результате в нашей стране лишь венлафаксин может претендовать на роль самого эффективного антидепрессанта. И этот препарат широко используется и в нашей стране в виде Велаксина (Эгис). Его рекомендовали ведущие научные организации, осуществляющие передовые исследования в области психиатрии. Среди них Федеральные государственные бюджетные учреждения «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии имени им В.П. Сербского» и «Московский НИИ психиатрии» Минздрава Росиии, Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт им. В.М. Бехтерева (27, 28). Хорошо известны и капсулы пролонгированного действия (Велаксин ретард) (29), при применении которых отмечается значительное снижение частоты такого побочного эффекта препарата, как тошнота (30). Кроме того, изучение Велаксина с успехом проводилось не только в психиатрии, но и неврологии (31). Остается рекомендовать как можно шире использовать этот антидепрессант при лечении депрессий.

Видео М.Ю Дробижева на ту же тему можно посмотреть по ссылке: https://youtu.be/C4J_SaQb1uw

Список литературы.

  1. Depression. The treatment and Management of depression in adults (updated edition). National Clinical Practice Guideline 90. https://www.nice.org.uk/guidance/cg90/evidence/full-guidance-243833293
  2. Won E, Park SC, Han KM, Sung SH, Lee HY, Paik JW, Jeon HJ, Lee MS, Shim SH, Ko YH, Lee KJ, Han C, Ham BJ, Choi J, Hwang TY, Oh KS, Hahn SW, Park YC, Lee MS J Evidence-based, pharmacological treatment guideline for depression in Korea, revised edition. Korean Med Sci. 2014 Apr;29(4):468-84. doi: 10.3346/jkms.2014.29.4.468.
  3. Бауэр М., Пфенниг А., Северус Э., Вайбрау П.С., Ж. Ангст, Мюллер Х.-Ю. Клинические рекомендации Всемирной федерации обществ биологической психиатрии по биологической терапии униполярных депрессивных расстройств. Часть 1: Острое и продолженное лечение униполярных депрессивных расстройств по состоянию на 2013 год. Современная терапия психических расстройств 2015;4:33-39.
  4. Терапия антидепрессантами и другие методы лечения депрессивных расстройства. Доклад Рабочей группы CINP на основе обзора доказательных данных. Под ред. В.Н. Краснова. М., 2008. – 215 С.
  5. Stahl S.M. Stahl’s essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical application. — 3 nd ed. Cambridge University Press, 2008. — 1117P.
  6. Дробижев М. Ю., Федотова А. В., Кикта С. В., Антохин E. Ю. Между депрессией и фибромиалгией: судьба антидепрессанта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(4): 114-120. DOI:10.17116/jnevro201611641114-120.
  7. Дробижев М.Ю., Кикта С.В., Федотова А.В., Сердюк О.В. Просто депрессия. Вопросы и ответы. ООО «Маркетинговая Машина». М., 2013. 100С.).
  8. Шагиахметов Ф.Ш., Анохин П.К., Шамакина И.Ю. Вортиоксетин: механизмы мультимодальности и клиническая эффективность. Социальная и клиническая психиатрия 2016;26(4): 84-96
  9. Hrenchir T. 10 Most-Prescribed Antidepressant Medications. http://www.newsmax.com/Health/Health-Wire/most-prescribed-antidepressant-medications/2015/09/02/id/673123/
  10. Pae CU Agomelatine: a new option for treatment of depression? Expert Opin Pharmacother. 2014 Mar;15(4):443-7. doi: 10.1517/14656566.2014.877889.).
  11. Азафен MB – официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/azafen-mb_9646/
  12. Sanchez C, Asin KE, Artigas F. Vortioxetine, a novel antidepressant with multimodal activity: review of preclinical and clinical data. Pharmacol Ther. 2015 Jan;145:43-57. Doi:10.1016/j.pharmthera.2014.07.001
  13. Sharma H, Santra S, Dutta A. Triple reuptake inhibitors as potential next-generation antidepressants: a new hope? Future Med Chem. 2015;7(17):2385-406. Doi: 10.4155/fmc.15.134.
  14. Stahl SM, Grady MM, Moret C, Briley M. SNRIs: their pharmacology, clinical efficacy, and tolerability in comparison with other classes of antidepressants. CNS Spectr. 2005;10:732-747.
  15. Вальдоксан — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/valdoksan_5084/.
  16. Иксел — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/iksel_11711/
  17. Прозак — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/prozak_10337/
  18. Саротен — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/saroten_11880/
  19. Kohno T, Kimura M, Sasaki M, Obata H, Amaya F, Saito S. Milnacipran inhibits glutamatergic N-methyl-D-aspartate receptor activity in spinal dorsal horn neurons. Mol Pain. 2012 Jun 19;8:45.
  20. Бринтелликс (Brintellix). https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_87791.htm4
  21. Машковский М.Д., Андреева Н.И., Полежаева А.И. Фармакология антидепрессантов — М., Медицина, 1983. -240С.
  22. Пиразидол — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/pirazidol_10633/
  23. Аурорикс (Aurorix) https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_419.htm
  24. Быков Ю. В., Беккер Р. А., Резников М. К. Резистентные депрессии. Практическое руководство. — Киев: Медкнига, 2013. — 400 с. — ISBN 978-966-1597-14-2.
  25. Сердюк О.В., Овчинников А.А., Кутузова Н.А., Дробижев М.Ю., Ретюнский К.Ю. Практика применения антидепрессантов в психиатрии (программа ЦИРКАДИАН-I). Врач. 2010:2; 2-5.15.
  26. Дробижев М.Ю., Овчинников А.А. Кикта С.В. Механизмы действия антидепрессантов и патогенез психических расстройств. В чем соответствия? Социальная и клиническая психиатрия 2017. 27(3):94-101.
  27. Краснов В.Н., Крюков В.В.. Велаксин® (венлафаксин) в современной терапии депрессий: результаты первого российского многоцентрового исследования эффективности и безопасности. Психиатрия и психофармакотерапия. 2007;9 (4), http://www.consilium-medicum.com/magazines/special/psychiatry/article/15426
  28. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Городничев А.В., Тимофеев И.В., Ладыженский М.Я., Сердитов О.В. Клиническая эффективность и переносимость препарата венлафаксин (Велаксин) при лечении умеренной и тяжёлой депрессии. Современная терапия психических расстройств. 2007;3:58-63.
  29. Аведисова А.С., Захарова К.В., Канаева Л.С., Вазагаева Т.И., Алдушин А.А.. Сравнительное исследование эффективности и переносимости Велаксина и Велаксина пролонгированного действия. Психиатрия и психофармакотерапия. 2009;11 (1):36-40.
  30. Аведисова А.С. Венлафаксин (велаксин): результаты международных исследований антидепрессанта III поколения. Психиатр. и психофармакотер. 2006; 11 (2): 2-7.
  31. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб., 1995.-565С.

М.Ю. Дробижев, доктор медицинских наук, Руководитель образовательного отдела Учебного центра Ассоциации медицинских и фармацевтических вузов России

Контактная информация – [email protected]

Е.Ю. Антохин, кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой клинической психологии и психотерапии ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Р.И. Палаева – ассистент кафедры клинической психологии и психотерапии ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России.

С. В. Кикта, кандидат медицинских наук, зав. отделением ФГБУ «Поликлиника №3» Управления делами Президента РФ, Москва

Антидепрессанты нового поколения являются многообещающими для лечения устойчивых заболеваний

ДОБАВИТЬ ТЕМУ В ОПОВЕЩЕНИЯ ПО ЭЛЕКТРОННОЙ ПОЧТЕ

Получать электронное письмо, когда новые статьи публикуются на

Укажите свой адрес электронной почты, чтобы получать сообщения о публикации новых статей. Подписаться Нам не удалось обработать ваш запрос.Пожалуйста, повторите попытку позже. Если проблема не исчезнет, ​​обратитесь по адресу [email protected].

Вернуться в Хилио

Джеймс Мерро

САН-ФРАНЦИСКО — Здесь эксперты обсудили достижения в понимании и лечении устойчивой к лечению депрессии.

N Антидепрессанты ext-gen

Джеймс Мерро , MD , доцент психиатрии и нейробиологии и директор Центра изучения и лечения депрессии и тревоги Медицинской школы Икана на горе Синай рассказал о новых механизмах и быстрой эффективности лечения. следующее поколение антидепрессантов.

По его словам, глобальное бремя депрессии продолжает расти, вызывая вопросы о том, что могут сделать врачи.

«По большому счету, обычные фармакотерапевтические методы лечения этого расстройства в значительной степени работают одинаково, поскольку часть наших пациентов не чувствует себя хорошо на одном антидепрессанте, следующем или следующем», — сказал он. «Мы думаем, что это одна из причин, по которой, когда вы даете второй агент, который по сути является одинаковым с фармакогенетической или фармакомеханической точки зрения, то, возможно, нам не следует ожидать другого результата.Когда мы думаем о том, что представляет собой наше следующее поколение антидепрессантов, возможно, мы сможем выйти за рамки аутоиммунной системы ».

Кетамин, первый препарат, демонстрирующий быстрое депрессивное действие, модулирует систему глутамата, сказал Мерроу. Некоторые цели глутамата при открытии новых лекарств от депрессии включают усиление пресинаптического высвобождения, функции EAAT и трансляции белков. Он продолжил обсуждение растущих доказательств в поддержку кетамина для лечения устойчивой депрессии, включая исследования в области повторных дозировок и интраназального введения эскетамина.

Однако, по словам Мерроу, не все модуляторы глутамата являются антидепрессантами, хотя неясно, почему. Некоторые из них включают мемантин, рилузол и ланицемин.

Он также обсудил быстрый антидепрессивный эффект, наблюдаемый у нового модулятора ГАМК-А брексанолона (Zulresso, Sage Therapeutics), который недавно был одобрен FDA для лечения послеродовой депрессии. По словам Мерроу, модулятор ГАМК-А и модулятор глутамата очень тесно связаны, но этим механизмам еще предстоит многому научиться.

Выходя за рамки моноаминов, Мерроу представил некоторые потенциальные направления для будущего лечения депрессии, включая модуляторы глутамата антагонисты NMDAR, антагонисты mGluR2 / 3, антагонисты mGluR5, усилители AMPAR, усилители EAAT2 и ингибиторы GlyT1.

«Я думаю, что есть много надежд и воодушевлений не только по поводу некоторых целей, которые я подчеркнул, но и по поводу других целей, которые мы можем начать вносить с точки зрения определения новых методов лечения для наших пациентов», — заключил он.

Воспаление может играть роль

В своем выступлении, Эндрю Миллер, доктор медицины, профессор психиатрии и поведенческих наук, Университет Эмори, обсудил механизмы и последствия лечения воспаления и устойчивости к лечению при депрессии.

Данные показывают, что существует связь между воспалением и депрессией. Миллер сказал, что пациенты с депрессией демонстрируют все «углеродные особенности» хронической воспалительной реакции с увеличением воспалительных цитокинов (таких как интерлейкин 6 [IL-6]) и реагентов острой фазы (C-реактивный белок [CRP]).

«Кажется, существует особая связь между воспалением и резистентностью к лечению», — сказал Миллер.

Исследования также показали, что ступенчатое изменение нарастания воспаления связано с повышенной резистентностью к лечению. Клинические предикторы отсутствия ответа на антидепрессанты включают ожирение, стресс в раннем возрасте, болезни и расстройства личности / тревогу.

Помимо прямого воздействия на воспаление, Миллер обсуждал нацеливание последующих эффектов воспаления на дофамин или глутамат как еще один важный терапевтический вариант для лечения резистентности.

Миллер сосредоточился на применении различных воспалительных стимулов, которые снижают нервную активность в богатом дофамином вентральном полосатом теле в сочетании со сниженной мотивацией, и введении воспалительных цитокинов (IFN-альфа или IL-6), которые снижают уровень дофамина в вентральном полосатом теле.

«По мере нарастания воспаления связь между этой областью вентрального полосатого тела и вентральной префронтальной корой уменьшается», — сказал Миллер. «Ваша схема вознаграждения не работает из-за усиленного воспаления.”

Допаминергические препараты, которые могут помочь пациентам с сильным воспалением и резистентностью к лечению, включают бупропион, стимуляторы и ингибиторы моноаминоксидазы.

«Мы можем идентифицировать пациентов с сильным воспалением, а не с помощью биомаркеров, таких как С-реактивные белки», — сказал Миллер. «Я думаю, это действительно открывает дверь в точную медицину». — Саванна Демко

Каталожные номера:

Мерроу Дж. И др. Достижения в понимании и лечении устойчивой к лечению депрессии.Представлено на: Ежегодном собрании APA; 18-22 мая 2019 г .; Сан-Франциско.

Раскрытие информации: Мерроу сообщает о связях с промышленностью, связанной с кетамином. Миллер не сообщает о раскрытии соответствующей финансовой информации. Фотография предоставлена ​​Системой здравоохранения горы Синай.

Перспектива

Вернуться к началу

Джеффри П. Кан, Мэриленд

Всегда трудно сказать, будут ли новые антидепрессанты лучше тех, что есть у нас. Однако хорошей новостью на данный момент является то, что по крайней мере четыре недавно выпущенных или ожидающих рассмотрения препарата имеют новые механизмы действия и, следовательно, возможность большей пользы при определенных типах депрессии, более быстрое начало или уменьшение побочных эффектов.

Джеффри П. Кан, Мэриленд

Психиатр

Нью-Йорк — пресвитерианская / Weill Cornell Medicine

Раскрытие информации: Кан сообщает о владении акциями Sage Therapeutics.

ДОБАВИТЬ ТЕМУ В ОПОВЕЩЕНИЯ ПО ЭЛЕКТРОННОЙ ПОЧТЕ

Получать электронное письмо, когда новые статьи публикуются на

Укажите свой адрес электронной почты, чтобы получать сообщения о публикации новых статей.Подписаться Нам не удалось обработать ваш запрос. Пожалуйста, повторите попытку позже. Если проблема не исчезнет, ​​обратитесь по адресу [email protected].

Вернуться в Хилио

Ежегодное собрание Американской психиатрической ассоциации

Что нового в новых антидепрессантах? — FullText — Психотерапия и психосоматика 2018, Vol.87, № 3

Пациенты с депрессией и их врачи естественно ожидают, что каждый новый антидепрессант, поступающий на рынок, будет представлять собой концептуальный и терапевтический прогресс по сравнению с предыдущими лекарствами. Мы можем определить, насколько реалистичными могут быть эти ожидания, если мы беспристрастно проанализируем обоснованность предположений, лежащих в основе разработки новых антидепрессантов, и данных, подтверждающих их различную эффективность.

Работают ли антидепрессанты?

Несмотря на утверждения об обратном, исследования показывают, что как класс антидепрессантов эффективны при депрессии, независимо от степени тяжести [1].Было высказано предположение, что более поздние, более крупные исследования показали более низкий уровень эффективности антидепрессантов, главным образом потому, что увеличение скорости ответа на плацебо [2, 3] приводит к меньшей величине эффекта [4]. Однако систематический обзор 252 плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов показал, что с 1991 года уровень ответа на плацебо оставался постоянным и составлял около 35-40% [5]. Систематический обзор и сетевой метаанализ 2018 г. 522 опубликованных и неопубликованных двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) показали, что все антидепрессанты более эффективны, чем плацебо [4], с общим OR 1.66 для ответа и 1,56 для ремиссии [6]. 10-летнее датское исследование показало, что большинству пациентов, получающих лечение от умеренной или тяжелой депрессии, не требуется более 2 лет лечения, хотя определенному меньшинству требуется постоянный специализированный уход [7]. По одной из оценок, антидепрессанты в отдельности или с их дополнительным эффектом приносят пользу 60–70% пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР) [8]. Однако, как обсуждается ниже, открытие того, что антидепрессанты лучше, чем плацебо, улучшают депрессию, не означает, что они излечивают расстройство в целом [6].

Что такое терапевтическое действие антидепрессантов?

Предложение более полувека назад о том, что ингибирование обратного захвата синаптического норадреналина трициклическими антидепрессантами было терапевтически релевантным действием [9], продолжало информировать о разработке новых антидепрессантов, которые созданы на основе ингибирования обратного захвата моноаминовых нейротрансмиттеров, таких как норадреналин. , серотонин и дофамин. После введения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) возникла гипотеза о том, что изменение серотонинергической нейротрансмиссии через медиатор и / или его рецепторы делает их более «селективными» в отношении БДР или конкретных подтипов БДР [10].С появлением ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина и ингибиторов тройного (серотонин, норэпинефрин, дофамин) обратного захвата [11] производители предположили, что такое действие «широкого спектра» сделало эти антидепрессанты предпочтительными для некоторых пациентов с депрессией [12].

Терапевтическая значимость воздействия на конкретный нейромедиатор все чаще подвергается сомнению. Во-первых, существует значительная задержка между отсроченным наступлением клинического эффекта и немедленным воздействием антидепрессантов на обратный захват нейромедиаторов и рецепторов [13].Некоторые исследования противоречат представлению о спектрах антидепрессивных эффектов, связанных с воздействием на различные системы нейротрансмиттеров. Например, трициклический антидепрессант тианептин резко и хронически увеличивает захват серотонина, но он так же эффективен при БДР, как и СИОЗС [14]. Анализ данных двух 8-недельных двойных слепых РКИ, сравнивающих ингибитор обратного захвата норэпинефрина ребоксетин с флуоксетином SSRI в общей сложности у 421 пациента, не выявил различий в эффективности против всех депрессивных симптомов индивидуально или в совокупности [15].Далее, мета-регрессия 104 рандомизированных испытаний, сравнивающих классы антидепрессантов, не обнаружила существенной разницы в эффективности между ингибиторами обратного захвата норадреналина, СИОЗС, ингибиторами обратного захвата серотонина-норадреналина, ингибиторами тройного обратного захвата и антагонистами рецепторов серотонина 5HT 2 [16].

Моноаминовая теория антидепрессивных эффектов дополнительно ограничена данными о влиянии всех антидепрессантов не только на различные нейромедиаторы и нейромодуляторы, но также на внутриклеточные мессенджеры, экспрессию генов, жизнеспособность нейронов и синаптическую пластичность.В конечном итоге множественные дискретные воздействия на тот или иной аспект функций и взаимодействий между нейронами, глиальными клетками и астроцитами, вероятно, приведут к изменениям в коммуникации между сетями нейронов, которые регулируют эмоции, мышление и реакцию на стресс [17]. Одно такое изменение изменяет связанное с депрессией недопонимание между сетью режима по умолчанию (DMN), сетью значимости и центральной исполнительной сетью [13]. DMN, которая состоит из вентромедиальной префронтальной коры, задней поясной извилины, нижней теменной коры и средней височной доли, обеспечивает интроспекцию и размышление.Сеть значимости, которая включает переднюю поясную кору, островок и вентромедиальную префронтальную кору, обеспечивает обработку важной информации из внешнего мира. Центральная исполнительная сеть, которая включает дорсолатеральную префронтальную кору, обеспечивает рабочую память и внимание. Чрезмерная связь между DMN и другими сетями может ориентировать внимание на внутренне генерируемые негативные аффективные состояния с пониженной способностью адекватно реагировать на внешние обстоятельства.Ожидается, что восстановление нормальной связи уменьшит выраженность внутренних дисфорических состояний, переносимых DMN, и улучшит способность пациента обрабатывать внешние раздражители. В 10-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (DBPC) дулоксетин, но не плацебо, снижал чрезмерную связь DMN с другими сетями, и эта коррекция коррелировала с антидепрессивным эффектом [18]. Однако, поскольку клинический эффект антидепрессантов, таких как дулоксетин, проявляется через некоторое время после наблюдаемых физиологических изменений, причинная корреляция не является неизбежной.Один из способов решения этой проблемы — применение антидепрессанта с почти немедленным началом действия. При сравнении внутривенного введения кетамина и плацебо пациентам с БДР и контрольной группе [13] быстрый антидепрессивный ответ на кетамин у пациентов с депрессией сопровождался столь же быстрым улучшением связи между сетью значимости и DMN. Примеры некоторых внутриклеточных, межнейронных и сетевых эффектов антидепрессантов приведены на Рисунке 1 [17, 19-31].

Фиг.1.

AMPA, α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолепропионовая кислота; Bcl-2, В-клеточная лимфома 2; BDNF, нейротрофический фактор головного мозга; CEN, центральная исполнительная сеть; CREB, белок, связывающий цАМФ-реактивный элемент; DMN, сеть в режиме по умолчанию; GSK3, киназа гликогенсинтазы 3; MAPK, митоген-активированная протеинкиназа; mTORC1, мишень рапамицинового комплекса 1 у млекопитающих; NMDA, N-метил-D-аспартат; NO, оксид азота; Nrf2, ядерный фактор (производное эритроида 2) -подобный 2; ПФК, префронтальная кора; АФК, активные формы кислорода; SAL, значимая сеть; Wnt, сайт интеграции, посвященный бескрылым.

Новые антидепрессанты лучше?

Если предполагаемое действие антидепрессантов не выявляет клинически значимых различий в лечении депрессии, есть ли какие-либо доказательства превосходства новых антидепрессантов над предыдущими агентами или друг над другом? Недавно выпущенные антидепрессанты обычно сравнивают с плацебо, иногда вместе с одним контрольным антидепрессантом, большую часть времени в исследованиях, спонсируемых производителем. Новые антидепрессанты, некоторые примеры которых приведены в Таблице 1, различаются по известным нейротрансмиттерным и рецепторным действиям; мифепристон действует непосредственно на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, хотя и антагонистично рецепторам глюкокортикоидов.Не было обнаружено значимых различий в эффективности при остром лечении БДР между этими лекарствами и друг с другом или лекарствами, которые уже были на рынке [32–39]. Утверждается, что вортиоксетин улучшает когнитивные функции более надежно, чем некоторые другие антидепрессанты, возможно, независимо от улучшения депрессии; однако сертралин, циталопрам, эсциталопрам, дулоксетин, десвенлафаксин, бупропион, ребоксетин, тианептин и кетамин также улучшают аналогичные когнитивные области [40, 41].

Таблица 1.

Некоторые новые антидепрессанты

Несколько более крупных анализов данных дают представление об относительной эффективности новых антидепрессантов. Критический обзор 234 исследований «хорошего или удовлетворительного качества» антидепрессантов второго поколения (77% финансируемых промышленностью) включал 118 прямых РКИ в дополнение к обсервационным исследованиям с участием более 1000 субъектов, за которыми наблюдали в течение 12 недель или более; по конкретным вопросам, по которым имелось достаточно данных, был проведен метаанализ [42].Изученные препараты включали бупропион, циталопрам, десвенлафаксин, дулоксетин, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, миртазапин, нефазодон, пароксетин, сертралин, тразодон и венлафаксин. В целом 63% пациентов ответили на лечение в течение 6–12 недель острого лечения, а 47% достигли ремиссии. При прямом и косвенном сравнении не было обнаружено клинически значимых различий между какими-либо антидепрессантами в эффективности, действенности или качестве жизни при остром или поддерживающем лечении.Миртазапин, по-видимому, имел несколько более быстрое начало действия, чем циталопрам, флуоксетин, пароксетин и сертралин, хотя этот результат можно было отнести к немедленному седативному эффекту миртазапина, и результаты не могли быть экстраполированы на другие лекарства. Не было доказательств значимых различий в результатах лечения конкретных подгрупп, определяемых сопутствующей патологией, демографическими факторами или такими симптомами, как тревога, психомоторные изменения, меланхолия или боль. Не было различий между лекарствами по общему риску побочных эффектов, хотя конкретные побочные эффекты различались (например,g., более выраженная тошнота при приеме венлафаксина, чем при приеме СИОЗС, более частые синдромы отмены при приеме пароксетина и венлафаксина и меньшая сексуальная дисфункция при приеме бупропиона).

Более поздний систематический обзор и сетевой метаанализ 522 опубликованных и неопубликованных двойных слепых РКИ (средняя продолжительность 8 недель) взрослых с БДР, проведенных между 1979 и 2016 годами, упомянутые выше, включали исследования агомелатина, амитриптилина, бупропиона, циталопрама, кломипрамин, десвенлафаксин, дулоксетин, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, левомилнаципран, милнаципран, миртазапин, нефазодон, пароксетин, ребоксетин, сертралин, тразодон, венлафаксин, вилазодон и вортион [4].Не было значимых различий в результатах между 474 исследованиями, в которых использовались дозы в пределах утвержденного диапазона, и исследованиями, в которых использовались дозы за пределами этого диапазона. Учитывая все данные, авторы пришли к выводу, что между антидепрессантами было меньше различий, чем в предыдущем метаанализе. Они также отметили, что анализировались только совокупные данные, и большинство исследований исключали более сложных или тяжело больных пациентов, ограничивая любые выводы о том, какое лекарство может быть предпочтительнее для данного пациента в реальной практике.Поскольку все сравнения лечения относились к начальному лечению, данных об ответе после неэффективности первого антидепрессанта не было. В редакционной статье добавлено, что анализ средних данных по группам пациентов не принимает во внимание неоднородность ответов у людей с депрессией, ограничивая информацию о том, какие антидепрессанты могут быть предпочтительнее для конкретного пациента [43]. Дополнительные ограничения этого метаанализа, отмеченные в отдельном комментарии, включали в себя умеренный или высокий риск систематической ошибки в 82% исследований, отраслевое финансирование или отсутствие отчета о финансировании в большинстве исследований, а также отсутствие возможности обобщения за период более 8 недель в исследовании. структурированное исследование [6].Таким образом, все, что могут сказать нам текущие исследования, — это то, что при остром лечении БДР нет причин выбирать один антидепрессант вместо другого для улучшения симптомов. Поскольку основным показателем результата в клинических испытаниях является уменьшение симптомов, доступно гораздо меньше информации об улучшении функционирования.

А как насчет кетамина?

Первоначальный интерес к кетамину был основан на предполагаемой роли антагонизма рецепторов NMDA в ответ на антидепрессанты. Однако, как отмечалось ранее, кетамин обладает рядом других свойств, включая антагонизм никотиновых и мускариновых холинергических рецепторов [23], ингибирование GSK3β [24], повышенное высвобождение норадреналина и дофамина в ядре ложа терминальной полоски [44]. и связывание с μ-опиоидными рецепторами [30], среди прочего.Было обнаружено, что в субанестетических дозах внутривенный кетамин быстро эффективен при симптомах устойчивой к лечению униполярной и, возможно, биполярной депрессии, а также острых суицидных мыслей [45–47], а другие применения имеют гораздо меньшую доказательную базу [48]. Однократная внутривенная доза кетамина в качестве монотерапии при БДР дает быстрый антидепрессивный эффект, достигающий пика в течение 24 часов, с общим OR 7,55 в контролируемых исследованиях [49]. Обзор 12 исследований униполярной депрессии и 7 исследований биполярной депрессии показал, что общая частота ответа составила 61% через 24 часа, при этом кетамин всегда превосходил плацебо в отношении уменьшения симптомов и ответа [47].Однако было проведено только одно исследование по подбору дозы [50], и оптимальная доза для отдельного пациента еще предстоит определить [8]. Однократная внутривенная доза кетамина превосходила внутривенную дозу мидазолама в снижении оценки суицидальности в течение 24 часов (величина эффекта 0,75), но улучшение по шкале оценки депрессии Гамильтона не было значительно лучше, чем у бензодиазепина, и пациенты имели пожизненную историю прием только 4 антидепрессантов из 2 классов антидепрессантов [51]. Снижение оценок суицидальности было в пределах диапазона, указанного для антидепрессантов у пациентов с депрессией и суицидальными наклонностями.Имеется несколько сообщений об использовании пероральных и интраназальных препаратов кетамина для лечения устойчивой к лечению депрессии [30, 52], но контролируемых исследований мало, и не проводилось тщательного изучения степени быстрого ответа. функция способа введения. Считается, что кетамин особенно полезен при рефрактерной депрессии, но резистентность к лечению обычно определяется как отсутствие ответа на 1 или 2 антидепрессанта во время текущего эпизода. Тщательно контролируемые исследования не проводились при депрессии с многочисленными неудачными испытаниями антидепрессантов с аугментацией и электросудорожной терапией (ЭСТ) или с сопутствующими расстройствами.

Общие побочные эффекты кетамина включают головокружение, нейротоксичность, когнитивную дисфункцию, нечеткость зрения, психоз, диссоциацию, беспокойство, головную боль, тошноту, рвоту, а также сердечно-сосудистую и урологическую дисфункцию [47, 53, 54]. Побочные эффекты, как правило, кратковременны при остром лечении низкими дозами, но они более проблематичны при более высоких дозах или более длительных периодах приема [53]. Хотя острое лечение кетамином может иметь нейропротекторное действие, более продолжительное воздействие может предрасполагать к нейротоксичности и лекарственной зависимости [30]; другие отдаленные побочные эффекты неизвестны [45, 47].

В систематическом обзоре и метаанализе 2015 года общий значительный OR продолжительного ответа через 1 неделю после однократной инфузии кетамина составил 4,72 для униполярной депрессии, но не был значимым для биполярной депрессии; однако результаты для униполярной депрессии были значимыми только в одной трети исследований, в которых сообщалось о данных наблюдения через 1 неделю [49]. Ремиссия симптомов была значительной через день и неделю после инфузии при униполярной депрессии, но только в первый день при биполярной депрессии [49].В нескольких отчетах, в которых инфузии продолжались открыто в течение нескольких недель, частота рецидивов в течение 1 месяца после прекращения инфузии кетамина составляла 55–89% [30].

Подход к продлению антидепрессивного эффекта кетамина был протестирован в открытом исследовании с участием 16 пациентов с тяжелым депрессивным расстройством (средний возраст 42,7 года) со средней продолжительностью текущего эпизода 47 месяцев, которые потерпели неудачу в среднем 2,64 испытания антидепрессантов; 6 пациентов (37,5%) в прошлом получали ЭСТ, но их ответ не был отмечен [55].Все пациенты получали 2 внутривенные дозы кетамина в неделю в течение 2 недель и начали когнитивно-поведенческую терапию (КПТ) после первой инфузии кетамина. КПТ продолжалась в течение 8 недель после прекращения приема кетамина. Ответ (снижение на ≥50% по шкале Mongtgomery Asberg Rating Scale [MADRS]) наблюдалось у 8 пациентов, а ремиссия (оценка MADRS ≤ 9) у 7. Среди респондентов и отправителей среднее время до рецидива составило 12 недель, что было больше, чем у пациентов. исследования одного кетамина; большинство рецидивов произошло после прекращения КПТ.Вывод о том, что КПТ продлил ответ на кетамин, ограничен небольшим размером выборки, открытым дизайном, отсутствием контрольной группы, отсутствием прямого сравнения с кетамином без КПТ и открытой корректировкой сопутствующих лекарств в 25% случаев. пациенты. При сравнении кетамина и мидазолама, обсуждавшемся ранее [51], открытое последующее наблюдение выявило продолжающееся снижение оценок по шкале суицидальности в течение 6 недель, но в течение этого времени антидепрессанты и другие лекарства открыто корректировались.

Ввиду неизбежного угасания ответа на кетамин [48] и его возможной пользы при, по крайней мере, несколько рефрактерной депрессии, поддерживающая терапия представляется важным соображением, но надежных долгосрочных данных нет [30]. Отсутствие руководств по терапевтическому мониторингу поддерживающей терапии кетамином при депрессии еще больше затрудняет расширение использования этого лечения [30]. Тем не менее, ряд психиатров регулярно назначают хронические дозы кетамина при депрессии.Некоторые психиатры вводят кетамин внутривенно без анестезиолога, и, что еще более примечательно, некоторые анестезиологи назначают кетамин при депрессии без психиатра [48]. Некоторые врачи используют препараты кетамина, которые практически не имеют эмпирической поддержки для острого, не говоря уже о хроническом, употреблении. «Бесцеремонный характер» этой практики вызвал тревогу у некоторых экспертов по поводу «быстрого распространения применения кетамина не по назначению в отсутствие доказательств длительного терапевтического эффекта или безопасности при длительном применении» [стр.686 дюйм30].

Одно из возможных применений кетамина, основанное на доступности краткосрочных данных, могло бы быть в качестве дополнения к ЭСТ. Появилось неконтролируемое сообщение о синергетическом эффекте между S-кетамином и ЭСТ [56]. Однако, даже если он увеличивает продолжительность приступа, кетамин, как правило, не эффективен для увеличения ЭСТ [46, 49, 57], возможно, потому, что скорость ответа на ЭСТ настолько высока, что ее трудно увеличить. В 1 или 2 дозах кетамин может быть подходящим выбором для пациентов с тяжелой депрессией и острым суицидальным поведением, в то время как назначается более окончательное быстрое лечение, такое как ЭСТ.Однако сообщений об этом приложении пока не поступало.

Производные кетамина и родственные лекарственные средства

S-энантиомер кетамина (S-кетамин или эскетамин) имеет в 3–4 раза большее сродство к рецептору NMDA, чем кетамин [58]. В спонсируемом отраслью двойном слепом исследовании с участием 30 пациентов (средний возраст 43 года) с устойчивой к лечению депрессией внутривенная инфузия эскетамина превосходила плацебо в снижении баллов по шкале оценки депрессии, начиная с 2 часов, с величиной эффекта 1. .54–1,70 [58]. Ни у одного пациента не было ответа (улучшение симптомов на ≥50%) на плацебо, в то время как две трети имели ответ на эскетамин в течение 3 дней после однократной дозы. Подгруппа пациентов, получивших еще 4 открытых инфузии с интервалом в 3–4 дня, продолжала отвечать. В фазе 2 спонсируемого промышленностью исследования 67 пациентов с терапевтически устойчивой депрессией (64% из которых не ответили ни на один антидепрессант во время текущего эпизода) [59] интраназальный эскетамин, добавленный к продолжающейся антидепрессивной терапии, значительно превзошел плацебо в уменьшение депрессивных симптомов в течение 2-недельной двойной слепой фазы.Впоследствии 5 недель открытого лечения два раза в неделю с последующим открытым введением один раз в неделю, а затем один раз в две недели привели к усилению улучшения, которое сохранялось через 8 недель наблюдения без дальнейшего лечения. В настоящее время производитель проводит 3 исследования дважды в неделю интраназального введения эскетамина в состав антидепрессантов «стандартного лечения» при БДР с острыми суицидальными идеями. Одно исследование состоит из 4-недельного исследования DBPC у взрослых (NCT03097133). Второе исследование на взрослых (NCT03039192) представляет собой 4-недельное испытание DBPC с последующим 65-дневным наблюдением.Педиатрическое исследование (NCT03185819) включает 4-недельную фазу DBPC, 8-недельную фазу после лечения и 6-месячное наблюдение. Нет данных ни по одному из этих исследований.

Основываясь на краткосрочном успехе кетамина и возможной пользе интраназального эскетамина, другие модуляторы рецепторов глутамата изучались в некоторой степени в небольших исследованиях в качестве монотерапии или дополнения к антидепрессантам. Примеры включают неконкурентные антагонисты рецептора NMDA (мемантин, декстрометорфан / хинидин, декстрометорфан / бупропион и ланицемин), антагонисты субъединицы NR2B рецептора NMDA (траксопродил, MK-0657), частичные агонисты сайта глицина рапастина (D-циклоэлин). , антагонисты метаботропных рецепторов глутамата (mGluR) (базимглюрант, деклогурант) [8, 49, 50, 60-62].Мемантин, MK-0657 и рапастинель не смогли убедительно превзойти плацебо, в то время как другие препараты все еще изучаются [49]. Недостаточно данных (и нет долгосрочных данных), чтобы оценить даже потенциальную острую пользу любого из этих препаратов.

Потенциальный конвейер

Разработка других новых антидепрессантов шла по тому же пути, что и модуляторы рецепторов глутамата, ингибиторы обратного захвата нейротрансмиттеров и антагонисты рецепторов. Новые соединения моделируются на основе того или иного предполагаемого терапевтического действия известного антидепрессанта или гипотетической роли конкретной мишени в патофизиологии депрессии с надеждой, что новая молекула приведет к лучшему клиническому эффекту или, как вторичный результат, меньше побочных эффектов.Несмотря на появляющиеся данные о потенциальной роли внутриклеточных сигналов, экспрессии генов и сетевых подключений, многие из этих мишеней по-прежнему являются нейротрансмиттерами и рецепторами. Несколько примеров таких направлений в разработке антидепрессантов приведены в таблице 2 [8, 23, 63, 64].

Таблица 2.

Некоторые недавние рецепторы-мишени для разработки антидепрессантов

Некоторые из этих соединений могут быть новыми в том смысле, что лекарства с аналогичной структурой или рецепторным действием еще не представлены на рынке, а процесс разработки лекарств отсутствует.Новые ингибиторы обратного захвата нейротрансмиттеров, основанные на предполагаемом терапевтическом действии антидепрессантов первого и второго поколений, не доказали свою эффективность по сравнению с предыдущими поколениями. Точно так же нет данных, свидетельствующих о том, что повторение того же подхода, но с новой мишенью рецептора — или любой другой дискретной мишенью — может дать лучшие результаты. Даже если с помощью традиционных клинических испытаний будут получены явно новые результаты, ряд факторов ограничит применимость таких результатов к реальной клинической практике.

Одна из проблем, влияющих на разработку большинства продуктов в психиатрии, заключается в том, что связанные с этим высокие затраты диктуют, что спонсируемые отраслью исследования эффективности и безопасности новых лекарств предназначены для получения разрешения регулирующих органов, а не для ответа на открытые вопросы, такие как оптимальное лечение для конкретных пациентов. По той же причине в такие исследования включаются относительно однородные группы субъектов, которые с наибольшей вероятностью отреагируют на одно вмешательство. Особенности, снижающие шанс на положительный результат, такие как: хроничность; строгость; устойчивость к многократному лечению; психические расстройства, употребление психоактивных веществ и сопутствующие соматические заболевания; психоз; патология характера; биполярность; и другие усложняющие факторы являются критериями исключения.В отличие от большинства клинических испытаний, исследования эскетамина, спонсируемые производителем, допускают суицидальность, но эти исследования исключают все остальное, кроме неосложненного БДР. Исключение черт, характерных для депрессивных пациентов, наблюдаемых в повседневной психиатрической практике, исключает большинство депрессивных психиатрических пациентов из подавляющего большинства клинических испытаний антидепрессантов, ограничивая последствия для большинства случаев депрессии в специализированной практике [65]. Точно так же исключение активной медицинской коморбидности является аргументом против утверждения о том, что пациенты с депрессией в регистрационных испытаниях похожи на пациентов в практике первичной медико-санитарной помощи.

Даже относительно неосложненное БДР характеризуется значительной клинической неоднородностью с точки зрения истории болезни, конкретных групп симптомов, функционирования, ответа на лечение и курса [66]. У одних пациентов депрессия начинается рано, у других — позже. У некоторых пациентов бывают частые рецидивы, а у других — нет. Некоторые случаи носят семейный характер, а другие носят спорадический характер. У некоторых в прошлом была история травм или утрат, в то время как у других явно нормальное детство. У некоторых пациентов депрессия вторгается в личность; другие пациенты сохраняют целостность своей личности, несмотря на тяжелые страдания.У некоторых пациентов с депрессией развивается нарушение познания или мышления, а у других — нет. Эти и другие аспекты болезни, не говоря уже о более очевидных подтипах, таких как тяжелая, рефрактерная или психотическая депрессия, могут быть связаны с различными аспектами нейробиологии, которые предсказывают предпочтительные реакции на одно лечение, а не на другое. Даже испытания, в которых совокупные данные не показывают общего превосходства над плацебо или другим активным лечением, поэтому могут предоставить полезные данные о подгруппах, которые действительно реагируют преимущественно на экспериментальное лекарство.Однако, в отличие от исследований других новых медицинских методов лечения, таких как химиотерапия рака, количество субъектов в испытаниях антидепрессантов, как правило, слишком мало для проведения значимого анализа подгрупп, если бы это было приоритетом.

Во многих областях клинической медицины признание взаимодействия между элементами патофизиологии и субоптимальных результатов при монотерапии привело к тому, что практические рекомендации по фармакотерапии расстройств, столь же простых, как эссенциальная гипертензия, были перенесены на низкий порог для комбинированной терапии, особенно если ремиссия неполная [ 67, 68].Комбинированная терапия антидепрессантами и антипсихотиками изучалась при психотической депрессии [69], обычно в небольших исследованиях, инициированных исследователями, и ее эффективность, по-видимому, является функцией сложных нейробиологических взаимодействий, а не простого аддитивного действия антипсихотиков и антидепрессантов [70]. Напротив, в большинстве клинических испытаний новых антидепрессантов при непсихотической депрессии, которые в значительной степени спонсируются промышленностью, изучается одно лекарство. Невозможность повышения частоты ремиссии намного выше 30-40% при начальной монотерапии антидепрессантами при БДР, несмотря на появление новых лекарств [71, 72], вполне может отражать необходимость в комбинациях методов лечения, которые должны быть индивидуализированы в зависимости от конкретных параметров болезни. для максимальной пользы, как и при других заболеваниях.Одна важная комбинация, которая, как было показано, улучшает результаты, но не рассматривалась в клинических испытаниях новых антидепрессантов, — это комбинация лекарств и психотерапии [73].

Еще одна проблема в современном подходе к разработке антидепрессантов касается показателей результатов, используемых в клинических испытаниях. По общему мнению, ответ определяется как улучшение на 50% баллов по шкале оценки депрессии, а ремиссия определяется как снижение до эквивалента 7 или меньше по шкале оценки депрессии Гамильтона или балла MADRS 9–10 или меньше [55, 74].Принимая во внимание начальные баллы в диапазоне 20–30, пациент в ремиссии будет на треть меньше депрессии после лечения. Действительно, большинство пациентов с «ремиссией» сохраняют некоторый уровень симптоматики в конце испытания антидепрессантов. Используя определение ремиссии в некоторых лонгитюдных исследованиях как минимум 1 год без эпизодов, частота ремиссии при БДР увеличивается с 35-40% до 50% [75]. Поскольку для определения эпизода требуется минимальное количество симптомов, в этом контексте возможно наличие субсиндромальной депрессии и технически ремиссия, даже если остаточные симптомы могут указывать на повышенный риск рецидива [76].Более того, ни одно из этих определений не включает ролевую и профессиональную деятельность, которая может быть нарушена после исчезновения всех симптомов и указывает на продолжающееся заболевание [77]. Некоторые исследования антидепрессантов включают показатели качества жизни, которые не являются первичными исходами, и без наблюдения за пациентами до начала депрессии трудно определить, вернется ли качество жизни после лечения к своему преморбидному уровню. Измерения психосоциальной функции проводятся реже, и точно так же трудно узнать, какой балл по функциональному критерию следует считать переведенным.Тем не менее, поскольку продолжающаяся психосоциальная дисфункция не только ухудшает качество жизни, но и увеличивает риск синдромального рецидива, клиницисты не могут предполагать, что ремиссия в клинических испытаниях действительно соответствует истинному выздоровлению. Отсутствие полного выздоровления от первоначального эпизода с невозможностью сбросить патофизиологию и психологию депрессии может привести к компенсаторным изменениям, на которые антидепрессант больше не реагирует, или к восстановлению этой патофизиологии после отмены антидепрессанта, учитывая сообщения об увеличении частота рецидивов при длительной поддерживающей терапии антидепрессантами и рефрактерность к антидепрессантам, которые были отменены после того, как пациент ответил на лечение [78].

Как разработать действительно инновационные антидепрессанты

Поиск следующего отдельного целевого антидепрессанта может дать лекарства, которые будут столь же эффективны, как и существующие, и которые некоторые пациенты могут переносить лучше, чем другие. Однако, учитывая неоднородность депрессии и отсутствие данных о депрессии, осложненной хроническим течением, сопутствующей патологией, употреблением психоактивных веществ, суицидальностью или другими факторами, часто встречающимися в клинической практике, традиционные методы поиска лекарств могут быть пересмотрены.Первым шагом будет увеличение количества и разнородности субъектов в клинических испытаниях, чтобы оценить влияние лечения на клинически значимые подтипы. Основным препятствием для выполнения этой рекомендации являются расходы на проведение клинических испытаний, которые являются более крупными или разнообразными, чем это необходимо для непосредственного утверждения регулирующими органами или расширения утвержденных показаний. В долгосрочной перспективе определение того, какие пациенты с наибольшей вероятностью отреагируют на то или иное лечение или комбинацию методов лечения, может повысить вероятность поиска рыночных ниш для новых продуктов, но окупаемость инвестиций будет не быстрой и может быть трудно предсказать.Имеется некоторое независимое федеральное финансирование практических клинических испытаний в психиатрии, сравнивающих совокупные результаты с различными лекарствами, такими как STAR * D (Национальный институт психического здоровья) [79], VAST-D (Департамент по делам ветеранов США) [72], и EUFEST (Европейский Союз) [80], но разработка новых психотропных препаратов обычно была отложена до промышленности. В качестве альтернативы, если это разрешено антимонопольным законодательством, производители могут сотрудничать для проведения крупномасштабных клинических испытаний, изучающих конкретные применения новых лекарств с различным действием на депрессивные подтипы, возможно, совместно с совместно разработанными продуктами.Такое сотрудничество не является чем-то необычным; например, General Motors и Ford недавно сотрудничали в разработке новой трансмиссии, используемой для автомобилей обоих производителей.

Если в клинические испытания можно будет включить более крупные и неоднородные популяции, которые больше похожи на пациентов, наблюдаемых на практике, следующим шагом будет обеспечение включения более широкого диапазона критериев оценки результатов, включая надежные маркеры функционирования и когнитивных функций. Для этого потребуются четко установленные нормы показателей функционирования и исследования, которые обладают достаточной мощностью для оценки этих результатов.Если ремиссия определяется как отсутствие остаточных симптомов и возвращение к преморбидному функционированию и качеству жизни, можно ожидать, что частота ремиссии при монотерапии будет ниже, чем и без того низкий уровень, при относительном снижении баллов по шкале оценки симптомов. Тогда можно будет провести клинические испытания, оценивающие относительную эффективность различных комбинаций лекарств в достижении истинной ремиссии. Такие исследования могут быть поддержаны нормативными требованиями, такими как те, которые поощряют исследования у детей и подростков после первоначального одобрения антидепрессантов у взрослых.

Кажется само собой разумеющимся, что если какое-либо лекарство лучше переносится, пациенты с большей вероятностью будут продолжать его прием, и он с большей вероятностью подействует, тогда как побочные эффекты заставляют почти половину пациентов с депрессией прекращать прием антидепрессантов [81]. При разработке новых антидепрессантов побочные эффекты принимаются во внимание как второстепенные меры, но, как правило, такие меры не включаются в общую формулировку продукта. Это особенно верно для синдромов отмены и восстановления, которые могут быть связаны с толерантностью к антидепрессантам и рефрактерностью, вызванной отменой [73].Новые доступные антидепрессанты были введены с расчетом на то, что они будут лучше переноситься, но дальнейший опыт продемонстрировал самые скромные различия в переносимости между антидепрессантами предыдущего поколения и новыми, особенно с учетом побочных эффектов, которые проявляются только после длительного лечения [81]. Разработка новых лекарств, особенно если они будут использоваться в сочетании с другими видами лечения, должна включать подходы к минимизации побочных эффектов, особенно на настроение [81], а также синдромов отмены.Побочные эффекты, которые кажутся минимальными в клинических испытаниях на здоровых в других отношениях пациентах с БДР, могут быть недопустимыми для пациентов с коморбидными и хроническими расстройствами.

Новые антидепрессанты могут быть более или менее эквивалентными по общим результатам, но они могут оказывать различное воздействие на различные области депрессивных расстройств. Определение конкретных размеров депрессивных расстройств облегчило бы изучение относительной пользы одного или комбинации лекарств при различных депрессивных подтипах. Критерии области исследования уже облегчают идентификацию дискретных характеристик, которые связаны с дискретными физиологическими и психологическими переменными [82, 83].В отличие от категориальных диагнозов, такие параметры более четко связаны с нейробиологическими и генетическими факторами, которые с большей вероятностью станут мишенями для лечения. По определению то же самое верно и для эндофенотипов, таких как ангедония, когнитивный контроль, невротизм и дисфункция системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники [84]. Могут быть разработаны новые методы лечения, которые воздействуют на определенные элементы нейробиологии, связанные с такими измерениями, позволяя сочетать лекарства, действующие на определенные наборы параметров, которые характеризуют отдельные депрессивные подтипы.Это было бы началом действительно научной персонализированной антидепрессивной терапии.

Заявление о раскрытии информации

Доктор Дубовский получил исследовательскую поддержку от компаний Janssen, Otsuka, Sumitomo, Neurocrine, Tower Foundation, Wendt Foundation, Oshei Foundation и Patrick Lee. У автора нет других конфликтов интересов, которые следует раскрывать.

Ссылки

  1. Гиббонс Р.Д., Хур К., Браун С.Х., Дэвис Дж. М., Манн Дж. Дж.: Преимущества антидепрессантов: синтез 6-недельных результатов на уровне пациента из двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований флуоксетина и венлафаксина.Arch Gen Psychiatry 2012; 69: 572–579.
  2. Дэйви К.Г., Чанен А.М.: невыполненное обещание антидепрессантов. Med J Aust 2016; 204: 348–350.
  3. Wang SM, Han C, Lee SJ, Jun TY, Patkar AA, Masand PS, Pae CU: Эффективность антидепрессантов: систематическая ошибка в рандомизированных клинических испытаниях и связанные с этим вопросы.Эксперт Rev Clin Pharmacol 2018; 11: 15–25.
  4. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y, Leucht S, Ruhe HG, Turner EH, Higgins JPT, Egger M, Takeshima N, Hayasaka Y, Imai H, Shinohara K, Tajika A, Aloannidis JP : Сравнительная эффективность и приемлемость 21 антидепрессанта для лечения острых состояний взрослых с большим депрессивным расстройством: систематический обзор и сетевой метаанализ.Ланцет 2018, DOI: 10.1016 / S0140-6736 (17) 32802-7.
  5. Furukawa TA, Cipriani A, Atkinson LZ, Leucht S, Ogawa Y, Takeshima N, Hayasaka Y, Chaimani A, Salanti G: Показатели ответа на плацебо в испытаниях антидепрессантов: систематический обзор опубликованных и неопубликованных двойных слепых рандомизированных исследований.Lancet Psychiatry 2016; 3: 1059–1066.
  6. McCormack J, Korownyk C: Эффективность антидепрессантов: много полезных данных, но остается еще много важных вопросов. BMJ 2018, стр 360.
  7. Musliner KL, Munk-Olsen T., Laursen TM, Eaton WW, Zandi PP, Mortensen PB: Гетерогенность траекторий 10-летнего курса умеренного и тяжелого депрессивного расстройства: исследование, основанное на датском национальном регистре.JAMA Psychiatry 2016; 73: 346–353.
  8. Ионеску Д.Ф., Папакостас Г.Л.: Экспериментальные подходы к медикаментозному лечению депрессии. Перевод Психиатрия 2017; 7: e1068.
  9. Schildkraut J: метаболизм норэпинефрина и препараты, применяемые при аффективных расстройствах: возможный механизм действия.Am J Psychiatry 1967; 124: 600–608.
  10. Diaz SL, Doly S, Narboux-Neme N, Fernandez S, Mazot P, Banas SM, Boutourlinsky K, Moutkine I, Belmer A, Roumier A, Maroteaux L: рецепторы 5-HT (2B) необходимы для серотонин-селективного антидепрессивного действия . Mol Psychiatry 2012; 17: 154–163.
  11. Zhang F, Shao J, Tian J, Zhong Y, Ye L, Meng X, Liu Q, Wang HR: эффекты LPM580253, ингибитора тройного обратного захвата, похожие на антидепрессанты. Sci Rep 2016; 6: 24333.
  12. Корте С.М., Принс Дж., Крайнц А.М., Хендриксен Х., Остинг Р.С., Вестфаль К.Г., Корте-Боус Г.А., Оливье Б. Многообразие лиц большой депрессии: время для персонализированной медицины.Eur J Pharmacol 2015; 753: 88–104.
  13. Evans JW, Szcepanik J, Brutsche NE, Park LT, Nugent AC, Zarate CA: возможность подключения по умолчанию при большом депрессивном расстройстве, измеренная в течение 10 дней после введения кетамина. Биологическая психиатрия 2018; 38: 243–246.
  14. Chamba G, Lemoine P, Flachaire E, Ferry N, Quincy C, Sassard J, Ferber C, Mocaer E, Kamoun A, Renaud B: Повышенное потребление серотонина тромбоцитами после введения тианептина пациентам с депрессией.Biol Psychiatry 1991; 30: 609–617.
  15. Nelson JC, Portera L, leon AC: Есть ли различия в симптомах, которые реагируют на селективный ингибитор обратного захвата серотонина или норадреналина? Биол Психиатрия 2005; 57: 1535–1542.
  16. Freemantle N, Anderson IM, Young P: Прогностическое значение фармакологической активности для относительной эффективности антидепрессантов: мета-регрессионный анализ.Br J Psychiatry 2000; 177: 292–302.
  17. Ди Бенедетто Б., Рупрехт Р., Чех Б.: Говоря о синапсе: как антидепрессанты могут воздействовать на глиальные клетки, чтобы изменить мозговые цепи. Curr Drug Targets 2013; 14: 1329–1335.
  18. Познер Дж., Хеллерстайн Д.Д., Гат И., Мехлинг А., Клар К., Ван З., МакГрат П.Дж., Стюарт Дж. В., Петерсон Б.С.: Антидепрессанты нормализуют сеть режима по умолчанию у пациентов с дистимией.JAMA Psychiatry 2013; 70: 373–382.
  19. Launay JM, Mouillet-Richard S, Baudry A, Pietri M, Kellermann O: Raphe-опосредованные сигналы контролируют ответ гиппокампа на антидепрессанты SRI через miR-16. Перевод Психиатрия 2011; 1: e56.
  20. Шредер М., Хиллемахер Т., Блайх С., Фрилинг Х .: Эпигенетический код депрессии: значение для лечения.Clin Pharmacol Ther 2011; 91: 310–314.
  21. Волети Б., Думан RS: роль нейротрофического фактора и передачи сигналов Wnt при депрессии. Clin Pharmacol Ther 2012; 91: 333–338.
  22. Яо В., Чжан Дж. К., Ишима Т., Рен Кью, Ян СС, Донг С., Ма М., Сайто А., Хонда Т., Хашимото К.: Антидепрессивные эффекты TBE-31 и MCE-1, новых активаторов Nrf2, в модели воспаления. депрессии.Eur J Pharmacol 2016; 793: 21–27.
  23. Wohleb ES, Gerhard D, Thomas A, Duman RS: Молекулярные и клеточные механизмы быстродействующих антидепрессантов кетамина и скополамина. Curr Neuropharmacol 2017; 15: 11–20.
  24. Costemale-Lacoste JF, Guiloux JP, Gaillard R: Роль GSK-3 в устойчивой к лечению депрессии и связи с фармакологическими эффектами лития и кетамина: обзор литературы.Энцефал 2016; 42: 156–164.
  25. Guo F, Zhang B, Fu Z, Ma YT, Gao Y, Shen F, Huang CC, Li Y: Быстрые антидепрессивные и анксиолитические эффекты YY-21 включают усиление возбуждающей синаптической передачи посредством активации передачи сигналов mTOR в mPFC. . Eur Neuropsychopharmacol 2016; 26: 1087–1098.
  26. Вай Б., Булгарелли С., Годлевска Б.Р., Коуэн П.Дж., Бенедетти Ф., Хармер С.Дж.: Эффективная передне-лимбическая связь как возможный предиктор антидепрессивного ответа на введение СИОЗС. Eur Neuropsychopharmacol 2016; 26: 2000–2010.
  27. Занос П., Моаддель Р., Моррис П. Дж., Георгиу П., Фишелл Дж., Элмер Г. И., Алкодон М., Юань П., Прибут Х. Дж., Сингх Н. С., Досу К. С., Фанг Y, Хуанг Б. Б., Майо С. Л., Уайнер И. В., Альбукерке И. С., Томпсон С. М. , Thomas CJ, Zarate CA, Gould TD: NMDAR-независимые антидепрессивные действия метаболитов кетамина.Природа 2016; 533: 481–486.
  28. Eliwa H, Belzung C, Surget A: Нейрогенез гиппокампа взрослых: это альфа и омега антидепрессивного действия? Biochem Pharmacol 2017; 141: 86–99.
  29. Castren E, Kojima M: нейротрофический фактор головного мозга при расстройствах настроения и лечении антидепрессантами.Neurobiol Dis 2017; 97: 119–126.
  30. Newport DJ, Schatzberg AF, Nemeroff CB: Где кетамин как антидепрессант: панацея или токсин? Depress Anxiety 2016; 33: 685–688.
  31. Griffiths CEM, Fava M, Miller AH, Russell J, Ball SG, Xu W., Acharya N, Rapaport MH: Влияние лечения иксекизумабом на симптомы депрессии и системное воспаление у пациентов с псориазом средней и тяжелой степени: комплексный анализ трех фаза 3 клинических исследований.Psychother Psychosom 2017; 86: 260–267.
  32. Блок Т.С., Кушнер Х., Калин Н., Нельсон С., Беланов Дж., Шатцберг А.Ф.: Комбинированный анализ мифепристона для психотической депрессии: уровни в плазме, связанные с клинической реакцией. Biol Psychiatry 2018, DOI: 10.1016 / j.biopsych.2018.01.008.
  33. Дубовский С.Л.: Фармакокинетическая оценка вортиоксетина для лечения большого депрессивного расстройства. Мнение эксперта по наркотикам Metab Toxicol 2014; 10: 759–766.
  34. Edwards J, Sperry V, Adams MH, Gallipoli S, Thorn MD, Longstreth J, Boinpally R: Вилазодон не обладает проаритмогенным потенциалом у здоровых участников: тщательное исследование ЭКГ.Int J Clin Pharmacol Ther 2013; 51: 456–465.
  35. Орсолини Л., Томасетти С., Валчера А., Ясеволи Ф., Буонагуро Е. Ф., Форнаро М., Фиенго ALC, Мартинотти Г., Велланте Ф., Матараццо I, Веккиотти Р., Перна Г., Никола М. Д., Карано А., Бартоломейс А., Джаннантонио Д. Д., Берардо. : Текущие и будущие перспективы основного депрессивного расстройства: внимание к новому мультимодальному антидепрессанту вортиоксетин.Цели для лекарств от нейролизов ЦНС, 2017 г .; 16: 62–95.
  36. Montgomery SA, Gommoll CP, Chen CC, Greenberg WM: Эффективность левонилнаципрана с пролонгированным высвобождением при большом депрессивном расстройстве: объединенный анализ 5 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. ЦНС Спектр 2015; 20: 148–156.
  37. Ли Г., Ван Х, Ма Д.: Вортиоксетин по сравнению с дулоксетином в лечении пациентов с большим депрессивным расстройством: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований.Clin Drug Investigation 2017; 36: 509–517.
  38. Сарасени М.М., Венчи Дж. В., Ганди М.А.: Левомилнаципран (Фетцима): новый ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналина для лечения большого депрессивного расстройства. J Pharm Pract 2014; 27: 389–395.
  39. Koesters M, Ostuzzi G, Guaiana G, Breilmann J, Barbui C: вортиоксетин от депрессии у взрослых.Кокрановская база данных Syst Rev 2017; 7: CD011520.
  40. Salagre E, Sole B, Tomioka Y, Fernandes BS, Hidalgo-Mazzei D, Garriga M, Jimenez E, Sanchez-Moreno J, Vieta E, Grande I: Лечение нейрокогнитивных симптомов при униполярной депрессии: систематический обзор и перспективы на будущее.J Affect Disord 2017; 221: 205–221.
  41. Папп М., Грука П., Ласон-Тыбуркевич М., Уиллнер П.: Антидепрессивный, анксиолитический и прокогнитивный эффекты подострого и хронического кетамина в модели хронического легкого стресса депрессии. Behav Pharmacol 2017; 28: 1–8.
  42. Гартихнер Г., Хансен Р.А., Морган Л.С., Талер К., Люкс Л., Ван Норд М., Магер Ю., Тиеда П., Гейнс Б.Н., Уилкинс Т., Стробельбергер М., Ллойд С., Райхенпфадер Ю., Лор К.Н.: сравнительные преимущества и вред вторичного применения. антидепрессанты поколения для лечения большого депрессивного расстройства.Ann Intern Med 2011; 155: 772–785.
  43. Парих С.В., Кеннеди С.Х .: Больше данных, больше ответов: выбор оптимального антидепрессанта. Ланцет 2018; 391: 1333–1334.
  44. Cadeddu R, Jadzic D, Carboni E: Кетамин модулирует передачу катехоламинов в ядре ложа stria terminalis: возможная роль этой области в антидепрессивных эффектах кетамина.Eur Neuropsychopharmacol 2016; 26: 1678–1682.
  45. Schwartz JB, Murrough JW, Iosifescu DV: Кетамин для лечения устойчивой депрессии: последние разработки и клиническое применение. Evid Based Ment Health 2016; 19: 35–38.
  46. Bobo WV, Vande Voort JL, Croarkin PE, Leung JG, Tye SJ, Frye MA: Кетамин для лечения резистентной униполярной и биполярной большой депрессии: критический обзор и значение для клинической практики.Depress Anxiety 2016; 33: 698–710.
  47. Kraus C, Rabl U, Vanicek T, Carlberg L, Popovic A, Spies M, Bartova L, Gryglewski G, Papageorgiou K, Lanzenberger R, Willeit M, Winkler D, Rybakowski JK, Kasper S: Введение кетамина при униполярной и биполярной депрессии . Int J Psychiatry Clin Pract 2017; 21: 2–12.
  48. Nemeroff CB: Кетамин: quo vadis? Am J Psychiatry 2018; 174: 297–299.
  49. Newport DJ, Карпентер LL, Макдональд WM, Potash JB, Tohen M, Nemeroff CB: Кетамин и другие антагонисты NMDA: ранние клинические испытания и возможные механизмы депрессии.Am J Psychiatry 2015; 172: 950–966.
  50. Lener MS, Kadriu B, Zarate CA: Кетамин и не только: исследования потенциала глутаминергических агентов для лечения депрессии. Наркотики 2017; 77: 381–401.
  51. Grunebaum MF, Galfalvy HC, Choo TH, Keilp JG, Moitra VK, Parris MS, Marver JE, Burke AK, Milak MS, Sublette ME, Oquendo MA, Mann JJ: Кетамин для быстрого уменьшения суицидальных мыслей при большой депрессии: мидазолам- контролируемое рандомизированное клиническое исследование.Am J Psychiatry 2018; 175: 327–335.
  52. Свейтек К.М., Джордан К., Коффман Дж .: Новое применение старого препарата: пероральный кетамин для лечения устойчивой депрессии. BMJ Case Rep 2016, DOI: 10.1136 / bcr-2016-216088.
  53. Zhu W, Ding Z, Zhang Y, Shi J, Hashimoto K, Lu L: риски, связанные со злоупотреблением кетамином в качестве антидепрессанта быстрого действия.Neurosci Bull 2016; 32: 557–564.
  54. Лю Ю., Линь Д., Ву Б., Чжоу В.: потенциал злоупотребления кетамином и расстройство, связанное с употреблением. Brain Res Bull 2016; 126: 68–73.
  55. Wilkinson ST, Wright D, Fasula MK, Fenton L, Griepp M, Ostroff R, Sanacora G: когнитивно-поведенческая терапия может поддерживать антидепрессивный эффект внутривенного кетамина при устойчивой к лечению депрессии.Psychother Psychosom 2017; 86: 162–167.
  56. Kallmunzer B, Volbers B, Karthaus A, Tektas OY, Kornhuber J, Muller HH: Эскалация лечения у пациентов, не отвечающих на фармакотерапию, психотерапию и электросудорожную терапию: опыт новой схемы с использованием внутривенного S-кетамина в качестве дополнительной терапии в лечении стойкой депрессии.J Neural Transm (Вена) 2017; 123: 549–552.
  57. McGirr A, Berlim MT, Bond DJ, Chan PY, Yatham LN, Lam RW: Дополнительный кетамин в электросудорожной терапии: обновленный систематический обзор и метаанализ. Br J Psychiatry 2017; 210: 403–407.
  58. Singh JB, Fedchin M, Daly E, Xi L, Melman C, De Bruecker G, Tadic A, Sienaert P, Wiegand F, Manji HA, Drevets WC, Van Nueten L: Устойчивая к лечению депрессия: двойная линия, двойная линия. рандомизация, плацебо-контролируемое исследование.Биол Психиатрия 2016; 80: 424–431.
  59. Дейли Э.Дж., Сингх Дж.Б., Федгчин М., Купер К., Лим П., Шелтон Р.К., Тасе М.Э., Винокур А., Ван Нуэтен Л., Манджи Н.А., Древец В.К.: Эффективность и безопасность интраназального введения эскетамина в дополнение к пероральной антидепрессивной терапии при терапевтически резистентной депрессии. : рандомизированное клиническое исследование.JAMA Psychiatry 2018; 75: 139–148.
  60. Jaso BA, Niciu MJ, Iadarola ND, Lally N, Richards EM, Park MH, Ballard ED, Nugent AC, Machado-Vieira R, Zarate CA: Терапевтическая модуляция рецепторов глутамата при большом депрессивном расстройстве. Curr Neuropharmacol 2017; 15: 57–70.
  61. Salardini E, Zeinoddini A, Mohammadinejad P, Khodaie-Ardakani MR, Zahrei N, Zeinoddini A, Akhondzadeh S: Комбинированная терапия рилузолом при умеренном и тяжелом большом депрессивном расстройстве: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.J Psychiatr Res 2016; 75: 24–30.
  62. Murrough JW, Wade E, Sayed S, Ahle G, Kiraly DD, Welch A, Collins KA, Soleimani L, Tosifescu DV, Charney DS: Фармакотерапия декстрометорфаном / хинидином у пациентов с терапевтически устойчивой депрессией: испытание с доказательством концепции. J Affect Disord 2017; 218: 277–283.
  63. Carlezon WAJ, Krystal AD: Каппа-опиоидные антагонисты для лечения психических расстройств: от стендовых до клинических испытаний. Depress Anxiety 2016; 33: 895–906.
  64. Falcon E, Browne CA, Леон RM, Fleites VC, Sweeney R, Kirby LG, Lucki I. Антидепрессивные эффекты бупренорфина опосредуются каппа-опиоидными рецепторами.Нейропсихофармакология 2016; 41: 2344–2351.
  65. Циммерман М.Е., Хелмински И., Постернак М.А.: Критерии исключения, использованные в исследованиях эффективности антидепрессантов: согласованность между исследованиями и репрезентативность включенных образцов. J Nerv Ment Dis 2004; 192: 87–94.
  66. Дубовский С.Л., Томас М: За пределами специфичности: влияние серотонина и серотонинергических препаратов на психобиологическую дисфункцию.J Psychosom Res 1995; 39: 429–444.
  67. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M, Christiaens T, Cifkova R, De Backer G, Dominiczak A, Galderisi M, Grobbee DE, Jaarsma T, Kirchhof P, Kjeldsen SE, Laurent S, Manolis AJ, Nilsson PM, Ruilope M, Schmieder RE, Sirnes PA, Sleight P, Viigimaa M, Waeber B, Zannad F: Практические рекомендации ESH / ESC по лечению артериальной гипертензии, 2013 г.Blood Press 2014; 223: 3–16.
  68. Вебер М.А., Шиффрин Е.Л., Уайт В.Б., Манн С.А., Линдхольм Л.Х., Кенерсон Дж.Г., Флэк Дж.М., Картер Б.Л., Матерсон Б.Дж., Рам CVS, Коэн Д.Л., Кадет Дж.С., Жан-Шарль Р.Р., Талер С., Конц Д., Таунсенд Р., Чалмерс Дж., Рамирес А.Дж., Бакрис Г.Л., Ван Дж., Шутте А.Е., Бизоньяно Д.Д., Туиз Р.М., Сика Д., Харрап С.Б. Общество гипертонии.J Hypertens 2014; 32: 3–15.
  69. Андрееску С., Мулсант Б.Х., Ротшильд А.Дж., Флинт А.Дж., Мейерс Б.С., Уайт Е.М.: Фармакотерапия большой депрессии с психотическими особенностями: каковы доказательства? Psychiatr Ann 2006; 36: 31–38.
  70. Рогоз З .: Комбинированное лечение атипичными нейролептиками и антидепрессантами при терапевтически резистентной депрессии: доклиническая и клиническая эффективность.Pharmacol Rep 2013; 65: 1535–1544.
  71. Мохамед С., Джонсон Г.Р., Вертрис Дж.Э., Гуарино П.Д., Вайнгарт К., Янг ИТ, Юн Дж.С., Глисон Т.К., Кирквуд К.А., Джеррити М., Мардер С.Р., Бисвас К., Хикс П., Давилс Л.Л., Чен П., Келада А., Лоуренс Д.Д. , LeGwin M, Zisook S: Исследование VA по увеличению и переключению методов лечения для улучшения результатов депрессии (VAST-D): обоснование и соображения дизайна.Psychiatry Res 2015; 229: 760–770.
  72. Мохамед С., Джонсон Г.Р., Чен П., Хикс П., Дэвис Л.Л., Юн Дж.С., Глисон Т.К., Вертрис Дж. Замена антидепрессанта по сравнению с увеличением периода ремиссии среди пациентов с большим депрессивным расстройством, не отвечающих на лечение антидепрессантами: рандомизированное клиническое исследование VAST-D.JAMA 2017; 318: 132–145.
  73. Фава Г.А.: Пора переосмыслить подход к повторяющейся депрессии. Lancet Psychiatry 2018, DOI: 10.1016 / S2215-03661830128-7.
  74. Thase ME, Mahableshwarkar AR, Dragheim M, Loft H, Vieta E: метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний вортиоксетина для лечения большого депрессивного расстройства у взрослых.Eur Neuropsychopharmacol 2016; 26: 979–993.
  75. Kelly KM, Mezuk B: Предикторы ремиссии генерализованного тревожного расстройства и большого депрессивного расстройства. J Affect Disord 2017; 208: 467–474.
  76. Джадд Л.Л., Шеттлер П.Дж., Раш А.Дж., Кориелл В., Федорович Дж.Г., Соломон Д.А.: Новое эмпирическое определение выздоровления после тяжелого депрессивного эпизода и его положительное влияние на будущее течение болезни.J Clin Psychiatry 2016; 77: 1065–1073.
  77. Циммерман М., МакГлинчи Дж. Б., Постернак М. А., Фридман М., Боереску Д., Аттиулла Н.: Ремиссия у амбулаторных пациентов с депрессией: больше, чем просто разрешение симптомов? J Psychiatr Res 2008; 42: 797–801.
  78. Фава Г.А.: Рациональное использование антидепрессантов.Psychother Psychosom 2014; 83: 197–204.
  79. Ольберт С.М., Расмуссен А., Гала Г.Дж., Таплер Л.А.: Вариация результатов лечения между комбинациями симптомов депрессии в исследовании STAR * D. J Affect Disord 2016; 201: 1–7.
  80. Ландольт К., Росслер В., Аждачич-Гросс В., Деркс Е. М., Либигер Дж., Кан Р. С., Флейшхакер В. В.: Предикторы прекращения приема антипсихотических препаратов и последующие результаты в Европейском испытании первого эпизода шизофрении (EUFEST).Schizophr Res 2016; 172: 145–151.
  81. Карвалью А.Ф., Шарма М.С., Брунони А.Р., Виета Э., Фава Г.А.: Безопасность, переносимость и риски, связанные с использованием антидепрессантов нового поколения: критический обзор литературы. Psychother Psychosom 2016; 85: 270–288.
  82. Маккей Д., Толин Д. Ф.: Психологические методы лечения, подтвержденные эмпирическим путем, и критерии исследовательской области (RDoC).J Affect Disord 2017; 216: 78–88.
  83. Файнберг Н.А., Менчон Дж.М., Зохар Дж., Велтман Д.Д.: Компульсивность: новая трансдиагностическая область исследований для инициатив «Дорожная карта исследований психического здоровья в Европе» (ROAMER) и критериев исследовательской области (RDoC). Eur Neuropsychopharmacol 2016; 26: 797–799.
  84. Webb CA, Dillon DG, Pechtel P, Goer FK, Murray L, Huys QJ, Fava M, McGrath PJ, Weissman MM, Parsey R, Kurian BT, Adams P, Weyandt S, Trombello JM, Grannemann B, Cooper CM, Deldin P , Tenke C, Tvedi MH, Bruder G, Pizzagalli DA: Нейронные корреляты трех многообещающих эндофенотипов депрессии: данные исследования EMBARC.Нейропсихофармакология 2016; 41: 454–463.

Автор Контакты

Стивен Л. Дубовский, доктор медицины

Департамент психиатрии Государственного университета Нью-Йорка в Буффало

462 Грайдер-стрит, комната 1182

Буффало, штат Нью-Йорк 14215 (США)

Электронная почта dubovsky @ buffalo.edu

Подробности статьи / публикации

Поступила: 16 марта 2018 г.
Дата принятия: 3 апреля 2018 г.
Опубликована онлайн: 22 мая 2018 г.
Дата выпуска: июнь 2018 г.

Количество страниц для печати: 11
Количество рисунков: 1
Количество столов: 2

ISSN: 0033-3190 (печатный)
eISSN: 1423-0348 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/PPS

Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарства: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарства, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Однако ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат.) Протокол исследования D | Испытания

Это мультицентровое рандомизированное контролируемое испытание с слепым анализом в параллельных группах.

Участники

Участники будут набраны из числа тех, кто посетит центры клинических испытаний в соответствии со следующими критериями отбора.

Критерии включения
  1. 1)

    Участник соответствует критериям непсихотического униполярного большого депрессивного эпизода (DSM-IV) в течение одного месяца до начала приема сертралина

  2. 2)

    Возраст от 25 до 75 в день начала приема сертралина

  3. 3)

    Серьезный депрессивный эпизод находится в центре внимания лечения, и лечащий врач счел сертралин подходящим препаратом линии 1 st

  4. 4)

    Переносимость серталина подтверждена через 3-16 дней лечения сертралином 25 мг / сут

  5. 5)

    Участник понимает и подписывает письменное информированное согласие

  6. 6)

    Участник доступен по телефону для оценки симптомов и побочных эффектов

Критерии исключения
  1. 1)

    Принятие антидепрессантов, стабилизаторов настроения (литий, вальпроат, карбамазепин), антипсихотических средств, психостимуляторов (метилфенидат, пемолин, атмоксетин), электросудорожной терапии или психотерапии депрессии (когнитивно-поведенческая терапия, межличностная терапия) в течение одного месяца до начала сертралина

  2. 2)

    История шизофрении, шизоаффективного расстройства или биполярного расстройства (DSM-IV) по оценке лечащего врача

  3. 3)

    Текущая деменция, пограничное расстройство личности, расстройство пищевого поведения или зависимость от психоактивных веществ (DSM-IV) по оценке лечащего врача

  4. 4)

    Физические заболевания, при которых лечение сертралином или миртазаапином может быть противопоказано

  5. 5)

    Аллергия на сертралин или миртазапин

  6. 6)

    Терминальные соматические заболевания

  7. 7)

    Беременные или кормящие женщины (если есть возможность забеременеть в течение 6 месяцев после включения в исследование, участие разрешается только после предоставления подписанного согласия на избежание беременности в течение испытательного периода)

  8. 8)

    Неминуемый высокий риск самоубийства по оценке лечащего врача

  9. 9)

    Требуется недобровольная госпитализация

  10. 10)

    Высокая вероятность смены больницы в связи с переездом и т. Д. В течение 6 месяцев после поступления в исследование

  11. 11)

    Сожительствующие члены семей исследователей, участвовавших в исследовании

  12. 12)

    Неспособность понимать японский письменный

Nb

  1. 1)

    Всесторонний систематический обзор и метаанализ показали, что антидепрессанты увеличивают суицидальность по сравнению с плацебо у людей в возрасте до 25 лет, но снижают суицидальность у людей в возрасте 25 лет и старше [36].

  2. 2)

    Принимаются как мужчины, так и женщины.

  3. 3)

    Критерии отбора по степени тяжести депрессии отсутствуют, если участник соответствует диагностическим критериям большой депрессии.Принимаются как амбулаторные, так и стационарные пациенты.

  4. 4)

    Не исключены пациенты, принимавшие бензодиазепиновые анксиолитики, тандоспирон, гидроксизин, снотворные, традиционные препараты Кампо в течение одного месяца до начала приема сертралина.

  5. 5)

    Не исключены пациенты, получавшие психотерапию, отличную от лечения депрессии (когнитивно-поведенческую терапию и межличностную терапию).

  6. 6)

    Пациенты с физическими заболеваниями, которые, по мнению лечащего врача, не могут помешать лечению сертралином или миртазапином, не исключены.

  7. 7)

    Участник продолжит исследование, даже если его / ее диагноз изменится после включения в исследование.

Набор участников в испытательный центр

Критерии отбора для участия в испытательном центре

Участвующий в испытании центр должен соответствовать следующим критериям отбора.

  1. 1)

    В нем должно быть отделение психиатрии или психосоматической медицины.

  2. 2)

    Главный врач исследования и все врачи, участвующие в исследовании, должны понимать протокол исследования (e.г. кластерная рандомизация на 50 или 100 мг / день сертралина на этапе I) и согласились сотрудничать.

Nb

CRC для посещения объекта будет направлен на пробный участок, который

  1. 1)

    Находится в пределах часа максимум примерно от областного центра

  2. 2)

    Принимает более 100 пациентов с большой депрессией в первый раз в год

  3. 3)

    Имеет отдельную комнату, которую CRC может использовать для получения информированного согласия и которую центральный эксперт может использовать для оценки по телефону.

Такие исследовательские центры будут открывать, если возможно, «экспериментальную клинику» в определенный день недели для облегчения участия пациентов.

Процедура для участия в клинических испытаниях

Каждый региональный центр наберет сотрудничающих исследовательских центров (психиатрическая частная практика, психиатрическое отделение больницы общего профиля, психиатрическая больница) в отделениях по 4-5 человек.

Если в исследовательском центре есть свой собственный институциональный контрольный совет, главный врач исследования запросит одобрение своего собственного IRB, а затем отправит документ об одобрении по факсу в офис национального центра.Национальный центральный офис изучит документ (ы) и отправит результаты проверки главному врачу исследовательского центра по электронной почте.

Если в исследовательском центре нет собственного IRB, главный врач исследования отправит доверенность в IRB в его региональном центре и запросит там одобрение.

Перед тем, как в исследовательском центре начнется набор участников, все основные врачи исследования и участвующие врачи исследования должны присутствовать на стартовом совещании, проводимом либо в исследовательском центре, либо в национальном центре.Со-PI и CRC в региональном центре посетят каждое испытательное учреждение, чтобы убедиться, что участок завершил подготовку, и репетировать систему EDC и слепую центральную телефонную оценку.

Процедуры

Общая процедура исследования показана на рисунках 1 и 2.

Рисунок 1

Блок-схема испытания

Рисунок 2

График плановых оценок для Этап I, II и III

Формулировка клинических вопросов

Клинические вопросы, на которые нужно ответить на каждом этапе, можно сформулировать следующим образом.

Шаг I

Пациенты: Пациенты с непсихотическим униполярным большим депрессивным эпизодом, которые не получали лечения индексного эпизода до начала сертралина и которые переносят сертралин 25 мг / день

Экспозиция1: Стратегия титрования сертралина до максимальной эффективный диапазон, то есть 25 мг / день -> 50 мг / день -> 100 мг / день

Экспозиция2: Стратегия титрования сертралина до минимума эффективного диапазона, то есть 25 мг / день -> 50 мг / день — > 50 мг / сут

Исходы: Первичным результатом является изменение показателей PHQ9 с 1 по 3 неделю

К вторичным результатам относятся:

  1. 1)

    Изменение показателей BDI2 с 1 по 3 неделю

  2. 2)

    Доля ремиссии (4 или меньше по PHQ9) на 3 неделе

  3. 3)

    Доля ответа (снижение на 50% или больше на PHQ9) на 3 неделе

  4. 4)

    Доля успешного продолжения назначенного лечения до 3 недели

  5. 5)

    Изменение FIBSER с 1 по 3 неделю

  6. 6)

    Изменение inPHQ9 с 1 по 9 неделю

  7. 7)

    Изменение BDI2 с 1 по 9 неделю

  8. 8)

    Доля ремиссии (4 или меньше по PHQ9) на 9 неделе

  9. 9)

    Доля ответа (снижение на 50% или больше на PHQ9) на 9 неделе

  10. 10)

    Доля успешного продолжения назначенного лечения до 9 недели

  11. 11)

    Изменение FIBSER с 1 по 9 неделю

  12. 12)

    Суицидальность по оценке с помощью C-CASA между 1-й и 9-й неделями

  13. 13)

    Маниакальный / гипоманиакальный / смешанный эпизод с 1 по 9 неделю

  14. 14)

    Серьезные нежелательные явления в период с 1 по 9 неделю

Шаг II

Пациенты: пациенты, у которых большой депрессивный эпизод не уменьшился (5 или более на PHQ9) на 3 неделе, к лечению сертралином 1 -й линии

Воздействие1: продолжать сертралин 50 мг / сут или 100 мг / сут. d в течение еще 6 недель

Воздействие2: усиление сертралина миртазапином 15-45 мг / день

Воздействие3: переход на миртазапин 15-45 мг / день

Результат: Первичным результатом является изменение PHQ9 с 4-й по 9-ю неделю

Вторичные исходы включают:

  1. 1)

    Изменение BDI2 с 4 по 9 неделю

  2. 2)

    Доля ремиссии (4 или меньше по PHQ9) на 9 неделе

  3. 3)

    Доля ответа (снижение на 50% или больше на PHQ9) на 9 неделе

  4. 4)

    Доля успешного продолжения назначенного лечения до 9 недели

  5. 5)

    Изменение FIBSER с 4 по 9 неделю

  6. 6)

    Суицидальность по оценке C-CASA между 3 и 9 неделями

  7. 7)

    Маниакальный / гипоманиакальный / смешанный эпизод между 3 и 9 неделями

  8. 8)

    Серьезные нежелательные явления в период с 3 по 9 неделю

Шаг IIIa [исследовательский анализ продолжения лечения для Шага I]

Пациенты: Пациенты с непсихотическим униполярным большим депрессивным эпизодом, которые не получали лечения индексного эпизода до начала сертралина и которые переносили сертралин 25 мг / день

Экспозиция1 : Стратегия титрования сертралина до максимума эффективного диапазона, т.е.е. 25 мг / сут -> 50 мг / сут -> 100 мг / сут к 3-й неделе, затем назначается для продолжения сертралина между 3-й и 9-й неделями, затем лечение по усмотрению врача испытания

Воздействие2: Стратегия титрования сертралина до повышения до минимума эффективного диапазона, т. е. 25 мг / сут -> 50 мг / сут -> 50 мг / сут к 3-й неделе, затем назначают для продолжения приема сертралина с 3-й по 9-ю неделю, затем лечение по усмотрению врача исследования

Результат: Первичный результат — это доля пациентов, которые продолжают назначенное лечение до 25 недели и находятся в стадии ремиссии (4 или меньше по PHQ9) на 25 неделе

К вторичным результатам относятся:

  1. 1)

    Доля пациентов, которые продолжают назначенное лечение до 25 недели и показывают ответ (снижение PHQ9 на 50% или более) на 25 неделе

  2. 2)

    Скорость продолжения назначенного лечения до 25 недели

  3. 3)

    Изменение PHQ9 с 1 по 25 неделю

  4. 4)

    Изменение BDI2 с 1 по 25 неделю

  5. 5)

    Суицидальность по оценке C-CASA между 1 и 25 неделями

  6. 6)

    Маниакальный / гипоманиакальный / смешанный эпизод с 1 по 25 неделю

  7. 7)

    Серьезные нежелательные явления в период с 1 по 25 неделю

Этап IIIb [исследовательский анализ продолжения лечения для Этапа II]

Пациенты: пациенты, у которых эпизод большой депрессии не исчез (5 или более на PHQ9) на 3-й неделе до лечения сертралином 1 -й линии

Воздействие1: Продолжайте курс сертралина в дозе 50 мг / день или 100 мг / день в течение еще 6 недель, затем лечите по усмотрению врача испытания

Воздействие2: Увеличьте сертралин миртазапином в дозе 15-45 мг / день до 9 недели, затем лечение по усмотрению врача. врач исследования

Воздействие3: переход на миртазапин 15-45 мг / сут до 9 недели, затем лечение по усмотрению врача исследования

Результат: первичным результатом является доля пациентов, которые продолжают назначенное лечение до недели 25 и находятся в стадии ремиссии (4 или меньше по PHQ9) на 25 неделе

Вторичные исходы включают:

  1. 1)

    Доля пациентов, которые продолжают назначенное лечение до 25 недели и показывают ответ (снижение PHQ9 на 50% или более) на 25 неделе

  2. 2)

    Скорость продолжения назначенного лечения до 25 недели

  3. 3)

    Изменение PHQ9 с 4 по 25 неделю

  4. 4)

    Изменение BDI2 с 4 по 25 неделю

  5. 5)

    Суицидальность по оценке с помощью C-CASA между 3 и 25 неделями

  6. 6)

    Маниакальный / гипоманиакальный / смешанный эпизод между 3 и 25 неделями

  7. 7)

    Серьезные нежелательные явления в период с 3 по 25 неделю

Пилотное исследование

Чтобы проверить осуществимость исследования, пилотное исследование будет проведено в соответствии с этим же протоколом в период с декабря 2010 года по октябрь 2011 года.Пилотное исследование будет многоцентровым с участием:

  • Городская университетская больница Нагои и связанные с ней частные практики и отделения психиатрии в больнице общего профиля

  • Больница Медицинской школы Коччи и связанные с ней частные практики, отделения психиатрии в больнице общего профиля и психиатрические больницы

  • Частная практика в Иокогаме

Сайт в Нагое будет тестировать набор персонала с использованием CRC сайта, сайт в Кочи будет тестировать набор с использованием CRC сайта и прямого найма врачами-испытателями, а сайт в Йокогаме будет тестировать набор с использованием CRC сайта, отправленных коммерческой организацией, управляющей сайтом.Осуществимость и эффективность этих различных методов найма будут изучены.

Пилотное исследование будет использовать данные 1 st 200 пациентов до 25 недели. Пилотное исследование будет рассмотрено DSMB, который проинформирует Руководящий комитет о целесообразности и безопасности исследования, а также о целесообразности продолжения исследования. . Окончательное решение о продолжении исследования будет принято Руководящим комитетом. Перед продолжением исследования в протокол могут быть внесены поправки, если необходимо, и будут задействованы дополнительные исследовательские центры.

Шаг I
Установление критериев соответствия

Врач исследования и / или центр CRC запросят информированное согласие участника на 1-й неделе, то есть через 3-16 дней после начала приема сертралина в дозе 25 мг / сут. Временные рамки «3-16 дней» были выбраны, чтобы учесть два возможных дня посещения, чтобы учесть график участника на сайте, где CRC сайта посещает его / ее каждую неделю. После получения письменного информированного согласия врач исследования или CRC на месте проводят личное интервью, или центральный CRC или центральный рейтер проведет телефонное интервью для оценки

  1. 1)

    PHQ9 на 1 неделе

  2. 2)

    FIBSER на неделе 1

Результаты оценки за первую неделю будут внесены в EDC вместе с полными данными в «Форме соответствия».»

Распределение по лечению

Соответствующие критериям участники будут распределены 1: 1 в группу сертралина 50 мг / день и группу сертралина 100 мг / день. Мы будем использовать кластерную рандомизацию по центру исследования. Эта кластерная рандомизация будет проводиться Система EDC. При распределении будет использоваться метод минимизации с поправкой на количество вероятных входов, по оценке главного исследователя и соруководителей (40 или более участников в год по сравнению с менее чем 40 участниками в год).

Мы используем рандомизацию кластеров для Шага I по следующим причинам.

  1. 1)

    Сравнение для Шага I проводится между выбором врачом стратегии титрования сертралина, используемого в качестве антидепрессанта линии 1 st , до минимального эффективного диапазона или до максимального эффективного диапазона. Поэтому логично рандомизировать по врачу.

  2. 2)

    На самом деле, поскольку это открытое испытание, в котором врач постепенно титрует дозировку с учетом побочных эффектов, включение одного пациента в группу сертралина 100 мг / день и другого в группе сертралина 50 мг / день может в то же время создавать загрязнения в решениях врача.То есть, если мы рандомизируем по пациентам, врач может иметь тенденцию придерживаться его / ее лично предпочтительного графика титрования независимо от индивидуального назначения пациента и сообщений о побочных эффектах.

  3. 3)

    Аналогичным образом, наличие разных врачей с разными политиками титрования в одном исследовательском центре может вызвать ненужную путаницу среди врачей и медицинского персонала в этом центре.

  4. 4)

    Если попросить участника дважды пройти индивидуальную рандомизацию, это может увеличить барьер для участия.

  5. 5)

    В ряде предыдущих исследований неоднократно сообщалось о коэффициентах внутрикластерной корреляции от незначительных до очень малых [37, 38].

Процедуры

Врач исследования назначит препарат в соответствии с одним из следующих графиков, в зависимости от назначенной им собственной стратегии лечения.

  1. 1)

    В группе 100 мг / сут назначают 50-75 мг / сут (один раз после обеда или перед сном) в течение одной недели на первой неделе, затем назначают 100 мг / сут (один или два раза в день) в течение одной недели в неделю. 2

  2. 2)

    В группе 50 мг / сут прописать 50 мг / сут (один раз после обеда или перед сном) в течение одной недели на первой неделе, затем прописать тот же режим в течение одной недели на второй неделе

Оценка результатов

Врач исследования или центр CRC попросят участника заполнить BDI2 при посещениях на 2-й и 3-й неделе.CRC или врач внесут данные в EDC.

На 3-й неделе центральный рейтер будет управлять

  1. 1)

    PHQ9 на 3 неделе

  2. 2)

    FIBSER на 3 неделе

по телефону.Центральный CRC получит имя и номер телефона пациента и будет держать оценщика слепым к названию клиники и лечению, которое получает участник. Эта оценка по телефону обычно проводится в отдельной комнате после прибытия пациента в клинику и до консультации с врачом-исследователем, чтобы можно было быстро и надлежащим образом справиться с неизбежным суицидальным поведением в соответствии с «Руководством по управлению суицидальностью». Если пациент отказался от лечения, телефонный звонок будет сделан на мобильный телефон, который он / она зарегистрировал ранее при вступлении в испытание.Если выражаются сильные суицидальные намерения, центральный эксперт следует «Руководству по управлению суицидальностью».

Шаг II
Установление критериев соответствия

Если пациент набрал 5 или более баллов по PHQ9 на 3 неделе, по оценке центрального оценщика, он / она будет рандомизирован для Шага II в соответствии со следующими процедурами.

Если пациент набрал 4 или меньше баллов по PHQ9 на 3-й неделе, он / она продолжит курс лечения и получит оценки на 9-й и 25-й неделе, как и планировалось.

Распределение по лечению

Пациенты, набравшие 5 или более баллов по PHQ9 на 3 неделе, будут распределены 1: 1: 1 в группу продолжения сертралина, группу увеличения миртазапина и руку переключения миртазапина. Эта рандомизация будет использовать метод минимизации с корректировкой для (i) участка, (ii) достигается ли 50% или более снижение PHQ9 или нет, и (iii) указывается ли в пункте 4 «умеренное» или более сильное ухудшение из-за побочных эффектов. ВОЛОКНА.

Центральный CRC будет вводить необходимые данные из PHQ9 и FIBSER в EDC.Затем программа EDC выдаст сообщение «Пациент стабильно выздоравливает. Пожалуйста, продолжайте тот же режим», если оценка PHQ9 составляет 4 или меньше, и любой из следующих вариантов: «Дополните миртазапином. Пожалуйста, добавьте миртазапин 15 мг / день», «Переключите на миртазапин. Уменьшите сертралин до половины текущей дозы и добавьте миртазапин 15 мг / день »или« Продолжите прием сертралина », если показатель PHQ9 равен 5 или более в соответствии с вышеуказанной рандомизацией. Центральный CRC отправит по факсу результат врачу-испытателю и CRC на объекте, чтобы врачу не приходилось каждый раз запускать компьютер.

Если сервер EDC не работает и / или пробная площадка не может использовать систему EDC по разным причинам, рандомизацию можно выполнить, вызвав центральный CRC или центр обработки данных.

Лечебные процедуры

Подробная информация о трех группах вмешательства представлена ​​ниже.

  1. 1)

    Продолжайте сертралин, как указано на этапе рандомизации кластера I. Между 4-й и 9-й неделями сертралин должен оставаться в пределах максимума, указанного на этапе рандомизации кластера I.Если доза не достигла этого максимума (например, 100 мг / день) на 3 неделе, ее можно увеличить до этого максимума (в данном случае 100 мг / день) между 3 и 9 неделями.

  2. 2)

    Продолжайте сертралин, как указано на этапе рандомизации кластера I, и добавьте миртазапин в дозе 15 мг / сут перед сном для увеличения сертралина. После 4 недели миртазапин можно вводить в 7.5-45 мг / сут перед сном. Между 4-й и 9-й неделями сертралин должен оставаться в пределах максимума, указанного на этапе рандомизации кластера I. Если доза сертралина не достигла этого максимума (например, 100 мг / день) на 3 неделе, ее можно увеличить до этого максимума (в данном случае 100 мг / день) между 3 и 9 неделей. Обычно миртазапин следует начинать с 15 мг / сут, но лечащий психиатр может уменьшить вдвое, учитывая возраст и т. Д. Пациента.

  3. 3)

    Уменьшить сертралин до половины текущей дозы и добавить миртазапин 7.5-15 мг / сут перед сном, чтобы перейти на миртазапин. Сертралин должен быть уменьшен вдвое на 3-й неделе и прекращен на 4-й или 5-й неделе (сертралин больше не следует назначать на 7-й неделе), чтобы пациент получал миртазапин 7,5-45 мг / сут только в период с 7-й по 9-ю неделю.

Оценка результатов

Врач исследования или центр CRC продолжат просить участника заполнять BDI2 при каждом посещении между 4 и 9 неделями.CRC или врач внесут данные в EDC.

На 9 неделе центральный рейтер будет управлять

  1. 1)

    PHQ9 на 9 неделе

  2. 2)

    FIBSER на 9 неделе

по телефону.Центральный CRC получит имя и номер телефона пациента и будет держать оценщика слепым к названию клиники и лечению, которое получает участник. Эта оценка по телефону обычно проводится в отдельной комнате после прибытия пациента в клинику и до консультации с врачом-исследователем, чтобы можно было быстро и надлежащим образом справиться с неизбежным суицидальным поведением в соответствии с «Руководством по управлению суицидальностью». Если пациент отказался от лечения, телефонный звонок будет сделан на мобильный телефон, который он / она зарегистрировал ранее при вступлении в испытание.Если выражаются сильные суицидальные намерения, центральный эксперт следует «Руководству по управлению суицидальностью».

Шаг III
Установление критериев приемлемости

Все участники, принявшие участие в исследовании, имеют право на участие.

Лечение

Все доступные руководства по лечению депрессии рекомендуют, чтобы лечение острой фазы, в случае успеха, продолжалось как минимум несколько месяцев. Все процедуры между 9 и 25 неделями проводятся по усмотрению лечащего врача.Он / она может продолжать придерживаться того же режима или полностью изменить режим. Также могут применяться электросудорожная терапия и психотерапия, направленная на депрессию.

Оценка результатов

Врач исследования или центр CRC продолжат просить участника заполнять BDI2 при каждом посещении между 10 и 25 неделями. Врач или CRC вводят данные в EDC.

На 25 неделе, т. Е. Примерно через 6 месяцев после включения в исследование и через 4 месяца после 9-й недели оценки, центральный оценщик проведет

  1. 1)

    PHQ9 на 25 неделе

  2. 2)

    FIBSER на 25 неделе

  3. 3)

    История назначений до 25 недели, особенно длительность лечения, назначенного на 3 неделе, до

по телефону.Центральный CRC получит имя и номер телефона пациента и не позволит центральному оценщику узнать название клиники и лечение, которое получает участник. Эта оценка по телефону обычно проводится в отдельной комнате после прибытия пациента в клинику и до консультации с врачом-исследователем, чтобы можно было быстро и надлежащим образом справиться с неизбежным суицидальным поведением в соответствии с «Руководством по управлению суицидальностью». Если пациент отказался от лечения, телефонный звонок будет сделан на мобильный телефон, который он / она зарегистрировал ранее при вступлении в испытание.Если выражаются сильные суицидальные намерения, центральный эксперт следует «Руководству по управлению суицидальностью».

Параллельное лечение

Разрешенное одновременное лечение

Следующие лекарства разрешены на протяжении всего исследования по усмотрению врача исследования.

  1. 1)

    Бензодиазепиновые анксиолитики и снотворные

  2. 2)

    Тандоспирон, гидроксизин

  3. 3)

    Препараты для желудочно-кишечного тракта и пищеварения (кроме сульпирида)

  4. 4)

    Лекарства от сопутствующих соматических заболеваний

  5. 5)

    Неспецифическая психотерапия (психотерапия, отличная от специфической для депрессии КПТ и ИПТ), лечебная физкультура, музыкальная терапия, семейное психообразование

Запрещенное одновременное лечение

На этапах I и II следующие виды лечения в принципе запрещены.Тем не менее, безопасность пациента должна быть наивысшим приоритетом и иметь приоритет над всем остальным, все соответствующие меры должны быть оказаны в зависимости от состояния пациента.

  1. 1)

    Антидепрессанты, кроме сертралина или миртазапина

  2. 2)

    Нейролептики

  3. 3)

    Стабилизаторы настроения (литий, вальпроат, карбамазепин)

  4. 4)

    Психотерапия, ориентированная на депрессию (КПТ, ИПТ)

  5. 5)

    Электросудорожная терапия

Запрещенных обработок для Стадии III нет.

Правила остановки для участников и участков исследования

Отклонение от лечения по протоколу

Следующие случаи будут считаться отклонениями от протокола исследования. Однако на данном этапе участник не будет считаться выбывшим из исследования и получит оценку протокола.

  1. 1)

    Запрещенное одновременное лечение проводилось на этапе I или II

  2. 2)

    Участник не был рандомизирован в заранее указанные сроки на 3 неделе.

  3. 3)

    Участник не может принимать сертралин на этапе I.

  4. 4)

    Участник переключается на маниакальный / гипоманиакальный / смешанный на Шаге I.

  5. 5)

    На этапе II выясняется, что участник страдает биполярным расстройством, шизофренией или слабоумием.

Лечащий врач должен определить, имело ли место 1) — 5). Если это так, врач должен немедленно уведомить центр CRC, который уведомит об этом центральный офис.

Если 1) — 4) происходит на этапе I, рандомизация для этапа II не будет выполняться, но оценка будет продолжена.

Если 1) или 5) встречается на этапе II, пациент будет проанализирован как рандомизированный.

Прекращение вмешательства

Если участник соответствует любому из следующих условий, врач исследования прекратит лечение по протоколу по своему усмотрению.Однако на данном этапе участник не будет считаться выбывшим из исследования и получит оценку протокола.

  1. 1)

    Участник желает прекратить лечение по протоколу.

  2. 2)

    Врач-испытатель считает, что продолжить лечение по протоколу трудно из-за появления серьезных нежелательных явлений (SAE), как они определены ниже.

  3. 3)

    Врач-испытатель считает, что риск перевешивает пользу при продолжении лечения по протоколу, даже если не сообщается о СНЯ.

  4. 4)

    Участница беременеет, и врач-исследователь решает, что риск перевешивает пользу при продолжении лечения по протоколу.

  5. 5)

    Судебный врач считает, что продолжать лечение по протоколу нецелесообразно по любой другой причине.

Прекращение оценки

Если участник соответствует любому из следующих условий, с ним никогда не будут связываться для проведения оценки.

  1. 1)

    Участник отозвал согласие на получение оценок по протоколу, независимо от того, продолжает ли он / она лечение по протоколу.

Прекращение участия в исследовании

Если место проведения исследования соответствует любому из следующих условий, оно будет признано «выбывшим» и больше не сможет набирать пациентов.Однако пациенты, которые уже участвовали в исследовании, будут находиться под наблюдением.

  1. 1)

    Главный врач исследования отзывает свое согласие.

  2. 2)

    В течение 6 месяцев не было сделано ни одного исследования.

  3. 3)

    Руководящий комитет считает, что продолжать набор персонала на этом участке нецелесообразно.

Оценки

Меры
Опросник здоровья пациента-9 (PHQ9)

Опросник здоровья пациента был разработан в 1999 году как версия самоотчета первичной медицинской помощи при оценке психических расстройств (PRIME-MD), которая направлена ​​на критерии: диагноз на основе нескольких психических расстройств, обычно наблюдаемых в первичной медико-санитарной помощи [39]. Модуль депрессии PHQ называется PHQ9 и состоит из девяти пунктов диагностических критериев DSM-IV.Каждый элемент имеет рейтинг от 0 = «совсем нет» до 3 = «почти каждый день», в результате чего общий балл находится в диапазоне от 0 до 27. Сообщается об отличной надежности повторного тестирования (ICC = 0,92) [40] и надежности внутренней согласованности (альфа Кронбаха = 0,89) [39]. Хорошая валидность конструкции была продемонстрирована через ассоциации с различными индексами серьезности [41]. Чувствительность к изменениям такая же или даже лучше, чем у существующих шкал [42].

Кроенке и его коллеги предоставили следующие практические правила для интерпретации непрерывных оценок PHQ9 [41].

0-4 без депрессии

5-9 легкая депрессия

10-14 умеренная депрессия

15-19 умеренно тяжелая депрессия

20 — тяжелая депрессия

Минимальная клинически значимая разница, т.е. считается клинически важным внутриличностным изменением, было установлено 5 [42].

PHQ9 должен занимать менее одной минуты для заполнения пациентом и менее одной минуты для введения врачу [41].Японская версия была создана Мурамацу посредством обратного перевода [43].

В этом испытании PHQ9 будет проводиться 5 раз на 1-й, 3-й, 9-й и 25-й неделе. Главный оценщик пройдёт обучение по проведению PHQ9 посредством имитационных собеседований и продемонстрирует удовлетворительную надежность. Слепота центрального оценщика в отношении лечения участника будет оцениваться, если его попросят угадать назначенное лечение на 3, 9 и 25 неделях оценки.

Beck Depression Inventory-II (BDI2)

BDI2 — это инструмент самоотчета, состоящий из 21 пункта, для измерения тяжести депрессии у подростков и взрослых. Его первая версия была разработана в 1961 году и немного изменена в 1979 году, но в 1996 году была проведена серьезная переработка, чтобы сделать шкалу более соответствующей современным диагностическим критериям большой депрессии. За 40 лет использования BDI стал одним из наиболее широко используемых инструментов для обнаружения возможной депрессии в нормальных популяциях и для оценки степени тяжести депрессии у диагностированных пациентов [44].

Временные рамки для оценки установлены на последние 2 недели, включая день оценки. Каждый пункт в BDI2 содержит серию из четырех утверждений, которые описывают серьезность симптомов по порядковому диапазону от отсутствия или легкой (0 баллов) до тяжелой (3 балла). Таким образом, общий балл варьируется от 0 до 63.

Хорошая надежность и валидность были отмечены как для оригинальной [45], так и для японской версии [46].

Первоначальные авторы предложили следующие практические правила для интерпретации оценок BDI2 [45]

0-13 Минимальная

14-19 Легкая

20-28 Умеренная

29-63 Тяжелая

Два последующих исследования из США и Япония в основном подтвердили эти интерпретации [46, 47].

Приблизительное руководство для интерпретации изменений в баллах BDI2 может быть [46]

0–9 нет или незначительное изменение, где 5 указывает на минимально важное клиническое различие

10–19 умеренное изменение

> = 20 большое изменение.

Большинство пациентов знакомы с этой анкетой из 21 пункта и могут заполнить их в течение 5-10 минут.

В этом исследовании BDI2 заполняется пациентом при каждом посещении.

Рейтинг частоты, интенсивности и бремени побочных эффектов (FIBSER)

FIBSER изначально использовался в STAR * D в качестве глобальной шкалы оценки побочных эффектов.Это шкала, оцененная наблюдателем, и японский перевод не подвергался обратному переводу.

Продолжение лечения по протоколу

Продолжение лечения по протоколу без прекращения вмешательства или прекращения оценки, как определено выше, называется «продолжением лечения». На этапе III можно использовать одновременное лечение, запрещенное на этапах I и II, и это не будет считаться «продолжением лечения».

Время проведения оценок

Оценки на 3-й, 9-й и 25-й неделях могут проводиться в следующие сроки после 1-й недели.

  1. 1)

    ± 4 дня для оценок с 1 по 9 неделю

  2. 2)

    ± 14 дней для оценок после 9 недели

Оценка для недели 3 должна производиться в промежутке от -4 до +14 дней от запланированной даты, а оценка для недели 9 также должна производиться в промежутке от -4 до +14 дней от запланированной даты.

Мониторинг данных и аудит объекта
Мониторинг данных

Центр обработки данных будет предоставлять следующий отчет о мониторинге данных Руководящему комитету и DSMB каждые шесть месяцев. Председатель DSMB оценит отчет о мониторинге данных, и, если он / она обнаружит этическую проблему в продолжении исследования с точки зрения безопасности или эффективности, он / она созовет DSMB и посоветует главному исследователю изменить или остановить исследование.

Отчет о мониторинге данных будет включать:

  1. 1)

    Ход исследования относительно включения в исследование и последующего наблюдения

  2. 2)

    Проведение оценок (распределение будет скрыто)

  3. 3)

    Частота серьезных нежелательных явлений (распределение будет скрыто)

  4. 4)

    Никаких других проблем.

Аудит участка

Каждый объект будет обследован в течение 6 месяцев после начала исследования. Группа аудита объектов, назначенная Руководящим комитетом, проведет обследование участков в соответствии с Руководством по аудиту объектов. Группа аудита сообщит о результатах Руководящему комитету, который рассмотрит их.

Отчетность о нежелательных явлениях и защита участников

Определение нежелательных явлений

Неблагоприятное событие определяется как любой нежелательный или непреднамеренный признак (включая лабораторные исследования), симптом или заболевание, наблюдаемые у участников испытания, независимо от причинно-следственной связи с исследуемым вмешательством.

Отчетность в соответствии с Законом о фармацевтике (Закон 1950 г. 145)

Все вмешательства по протоколу в текущем исследовании находятся в пределах утвержденных доз и администрации в Японии и, следовательно, должны соответствовать Закону о фармацевтических делах Японии.

Неблагоприятные события будут оцениваться в соответствии с «Руководством по нежелательным явлениям», которое следует «Руководству по оценке степени тяжести побочных эффектов фармацевтических продуктов» Министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии с поправкой, позволяющей более детально оценивать суицидальность. согласно Колумбийскому классификационному алгоритму оценки суицида (C-CASA) [48].

Нежелательные явления классифицируются на:

Степень 1: незначительные побочные эффекты

Степень 2: ни серьезные, ни незначительные побочные эффекты

Степень 3: основные побочные эффекты, т. Е. Побочные эффекты, которые могут привести к смерти или стойкому ухудшению состояния здоровья. в зависимости от состояния и обстоятельств пациента

Обо всех нежелательных явлениях 3 и 2 степени необходимо сообщать в соответствующий отдел Министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения, а также в офис национального центра.Прогнозируемые нежелательные явления оцениваются в соответствии с вкладышами в упаковку соответствующих препаратов. О любых нежелательных явлениях 3 степени, которые произошли в течение 30 дней после завершения лечения по протоколу, следует сообщать в министерство и офис национального центра. Отчетность осуществляется с использованием прилагаемой «Формы отчетности по безопасности фармацевтической продукции».

Главный исследователь, получив отчет, проконсультируется с врачом исследования, чтобы обсудить порядок действий, которые необходимо предпринять в отношении данного пациента, а также в отношении исследования.

Отчетность в соответствии с Руководством по этике клинических исследований (Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения, пересмотрено в 2008 г.)

При возникновении серьезного нежелательного явления врач исследования должен принять все необходимые и надлежащие меры для обеспечения безопасности участника . Он / она также должен немедленно уведомить главного исследователя. Главный исследователь должен уведомить соруководителей исследования во всех региональных центрах в течение 24 часов и сообщить об этом руководителю клинического исследовательского учреждения (в пилотном исследовании — директору больницы городского университета Нагоя или директору больницы медицинской школы Кочи) через соруководители следователей.Главный исследователь должен также уведомить всех сотрудников. Руководитель клинического исследовательского учреждения должен сообщить об этом своему собственному ЭСО, а если речь идет о непредвиденном серьезном нежелательном явлении, он должен сообщить об этом в Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения.

«Серьезное неблагоприятное событие» определяется здесь как «неблагоприятное событие, которое может привести к смерти или сохранению тяжелого нарушения в зависимости от состояния и обстоятельств пациента» и включает:

  1. 1.

    Смерть

    1. 1.1.

      Все смерти, независимо от причинно-следственной связи с лечением по протоколу, если это смерть во время лечения по протоколу

    2. 1.2.

      Смертельные случаи, причинную связь которых с лечением по протоколу нельзя отрицать, если это смерть в течение 30 дней после завершения лечения по протоколу.

  2. 2.

    Опасное для жизни событие

  3. 3.

    Событие, ведущее к стойким и тяжелым нарушениям и дисфункции

Когда требуется лечение, врач исследования обеспечит и / или организует соответствующее лечение, включая госпитализацию.

Предвидимые нежелательные явления согласно вкладышам в упаковке
Сертралин

Частые побочные эффекты

Тошнота (18,9%), сонливость (15,2%), сухость во рту (9,3%), головная боль (7,8%), диарея (6,4%) , головокружение (5,0%) и т. д.

Серьезные побочные эффекты

Серотониновый синдром (частота неизвестна), злокачественный синдром (частота неизвестна), судороги (частота неизвестна), кома (частота неизвестна), дисфункция печени (частота неизвестна), SIADH ( неизвестная частота), синдром Лайелла и токсический эпидермальный некролиз (частота неизвестна), анафилактоидные симптомы (частота неизвестна)

Миртазапин

Частые побочные эффекты

Сонливость (50.0%), сухость во рту (20,6%), утомляемость (15,2%), запор (12,7%), повышение АСТ / АЛТ (12,4%)

Серьезные побочные эффекты

Серотониновый синдром (частота неизвестна), агранулоцитоз / нейтропения (неизвестно частота), судороги (частота неизвестна), дисфункция / желтуха печени (частота неизвестна), SIADH (частота неизвестна)

Правило прекращения исследования

Исследование будет прекращено Руководящим комитетом (или главным исследователем в случае аварийной ситуации) по рекомендации DSMB, если выполняется одно из следующих условий.

  1. 1)

    Причинно-следственная связь между любым лечением по протоколу и серьезными побочными эффектами, включая смерть, устанавливается данным исследованием или любым другим исследованием.

  2. 2)

    Предоставление исследуемых препаратов становится невозможным по любой причине.

Политика управления данными и публикации

Управление данными

Управление данными будет осуществляться центром обработки данных.Электронные данные анонимизируются в виде связанной записи, а имена и идентификационные номера участников будут записаны только на неэлектронных носителях (например, в бумажной записной книжке) и храниться на каждом участке проведения испытаний.

Центральный CRC будет ежедневно проверять прогресс всех заявленных участников с помощью EDC и связываться с CRC сайта или врачом исследования в случае возникновения каких-либо сомнений.

Центр обработки данных проведет аналогичные проверки и свяжется с центральным CRC в случае возникновения каких-либо сомнений.

Политика публикации

Протокол будет опубликован, первым автором будет TAF.

Основные статьи, вытекающие из этапов I, II и III, особенно статья из этапа II, будут отправлены в журнал с высоким уровнем воздействия. Сотрудничающий исследователь имеет право быть первым автором этих статей в порядке их набора. TAF останется автором-корреспондентом для всех статей. Все главные врачи исследования и врачи, участвующие в исследовании, которые приняли участие более 10 пациентов, будут выступать в качестве соавторов по крайней мере одной статьи.

Главные врачи исследования, врачи, участвующие в исследовании, и другие члены Руководящего комитета, если они не являются соавторами, будут перечислены в конце статьи.В одних журналах таких авторов можно считать соавторами, в других — нет.

Результаты должны быть отражены в руководствах по лечению и систематических обзорах.

Период исследования

Период исследования этого исследования будет с декабря 2010 года по март 2014 года, с периодом включения пациентов с декабря 2010 года по сентябрь 2013 года.

Период исследования пилотного исследования будет с декабря 2010 года по март 2012 года. , с периодом приема пациентов с декабря 2010 г. по октябрь 2011 г.

Статистический анализ

Расчет размера выборки
Размер выборки для этапа I

Предполагая, что коэффициент внутрикластерной корреляции равен 0,05 [37, 38], с альфа-ошибкой 0,05 и статистической мощностью 0,80, чтобы обнаружить среднюю разницу на 1 балл по PHQ9 (SD = 5), то есть для определения величины эффекта 0,2 нам нужно 66 пациентов на каждом из 30 участков. Таким образом, общий размер выборки составляет 1980.

Размер выборки для этапа II

Клинический вопрос для этапа II является основной гипотезой этого исследования.Предыдущие исследования с использованием PHQ9 в острой фазе лечения большой депрессии показали, что в среднем баллы PHQ9 упадут с 15 (SD = 5) на исходном уровне до 10 (SD = 6) в конце лечения со средним изменением 5 (SD = 5) [49–51]. Мы ожидаем разницу в 20% (1 балл) в оценках изменения PHQ9 между группами вмешательства и считаем это клинически значимым различием в эффекте. С альфа-ошибкой, установленной на 0,05, и статистической мощностью на 0,80, для обнаружения межгрупповой разницы в 1 балл (SD = 5) в снижении баллов PHQ9 от исходного уровня нам нужно 522 на группу и 1566 в целом на этапе II. .Предполагая, что процент выбывания составляет 20%, а уровень ремиссии — 10% на 3-й неделе, нам потребуется 2175 участников для Шага I.

Разница в один балл в средней оценке изменения PHQ9 соответствует величине эффекта 0,2. Это небольшой эффект согласно приблизительному эмпирическому правилу Коэна для интерпретации размера эффекта [52]. Однако, поскольку настоящее испытание представляет собой сравнение активных методов лечения и поскольку истинный размер эффекта антидепрессантов по сравнению с плацебо, по-видимому, составляет около 0,3 [53], а средний размер эффекта всех медицинских вмешательств, изученных в Кокрановской библиотеке, кажется, находится между 0.3 и 0,4 [54], мы считаем это клинически значимым различием в эффективности, которое стоит обнаружить в большом клиническом исследовании. Фактически, величина эффекта 0,2 будет переведена в значение NNT, равное 10, если частота контрольных событий составляет около 50% (например, ответ, как обычно определяется снижением тяжести депрессии на 50% или более по сравнению с исходным уровнем), и 20, если частота контрольных событий составляет около 20% (например, ремиссия депрессии) [55]. Следовательно, они представляют собой клинически значимое различие в действии.

Размер выборки будет пересмотрен после завершения пилотного исследования.

Размер выборки для Этапа III

Этап III представляет собой продолжение лечения для Этапа I и II, и поэтому будет рассматриваться как предварительное исследование. Поэтому мы не будем рассчитывать размер выборки, необходимый для обнаружения существенной разницы. Однако мы рассчитаем полученную статистическую мощность апостериорно.

Размер выборки для пилотного исследования

Пилотное исследование представляет собой технико-экономическое обоснование и не требует расчета размера выборки.Целевой размер выборки — 200. Мы не будем проводить статистический анализ сравниваемых групп в конце пилотного исследования, участники которого, следовательно, будут включены в основное исследование, если не произойдет серьезных изменений в протоколе исследования.

Статистический анализ
Первичный анализ

Для этапа I мы сравним группу сертралина 50 мг / день и группу сертралина 100 мг / день на индивидуальном уровне. Мы проверим, являются ли статистически значимыми различия в показателях PHQ9 с 1 по 3 недели между двумя группами.Поскольку на этапе I используется рандомизация кластеров, нам придется учитывать коэффициенты внутриклассовой корреляции.

Для этапа II мы проверим, статистически значимо ли отличаются изменения показателей PHQ9 с 4 по 9 неделю в группе продолжения лечения сертралином, группе увеличения миртазапина и группе переключения миртазапина. Нулевая гипотеза о том, что изменения не различаются между группами лечения, будет проверена путем изучения параметров эффекта лечения в анализах повторных измерений всех подходящих субъектов в анализе ITT.Мы будем использовать модель случайных эффектов с учетом факторов рандомизации Шага I и Шага II. Мы рассмотрим эффект взаимодействия рандомизации кластера на этапе I. Тест будет двусторонним. Альфа-ошибка установлена ​​на 0,05, а статистическая мощность — на 0,80. Мы вменяем недостающие данные и при необходимости проведем анализ чувствительности.

Вторичные анализы

Мы проведем вторичные анализы, чтобы дополнить наши первичные анализы и получить более детальное понимание наших клинических вопросов.Вторичный анализ будет использовать модели, аналогичные моделям первичного анализа. Мы рассчитаем относительные риски и их 95% доверительные интервалы для различий в пропорциях. Мы рассчитаем отношения рисков и их доверительные интервалы 95% для различий в продолжении лечения.

Детали статистического анализа будут изложены в «Протоколе статистического анализа», который будет подготовлен статистиком в Руководящем комитете к моменту проведения анализа.

Промежуточный анализ

Мы не будем проводить промежуточный анализ для проверки гипотез исследования по двум причинам. Во-первых, мы не ожидаем огромного эффекта от запланированных сравнений, а во-вторых, теоретически вероятно, что испытания, прекращенные досрочно из-за пользы, могут переоценить истинный размер эффекта.

Однако мы рассмотрим следующие аспекты, чтобы убедиться в осуществимости исследования, не раскрывая назначения лечения.

  1. 1)

    Количество зарегистрированных субъектов на каждый исследовательский центр для расчета количества исследовательских центров и времени, необходимого для завершения предполагаемого исследования

  2. 2)

    Будет рассчитан коэффициент внутрикластерной корреляции, чтобы убедиться, что он не сильно отличается от принятого в этом протоколе.При необходимости мы пересчитаем размер выборки.

Анализ для пилотного исследования будет подробно представлен в «Плане статистического анализа».

Этические аспекты

Соблюдение протокола исследования и руководства по исследованию

Все исследователи, участвующие в этом исследовании, будут ставить безопасность участников и права человека превыше всего остального и будут придерживаться протокола исследования и руководства по исследованию, если они не подрывают их безопасность и права человека.

Правила, которые необходимо соблюдать

Все исследователи, участвующие в этом исследовании, будут соблюдать Хельсинкскую декларацию и поправки к ней, а также Руководство по этике клинических исследований (редакция 2008 г., Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения).

Процедуры получения информированного согласия

Перед тем, как приступить к исследованию, врач испытания должен объяснить следующие вопросы, используя письменные материалы, и убедиться, что участник хорошо понял содержание испытания.Только в этом случае от участника будет получено письменное информированное согласие.

  1. 1)

    О клинических исследованиях

  2. 2)

    Цели исследования

  3. 3)

    Имя и должность главного врача исследования и имена участвующих врачей

  4. 4)

    Процедуры и продолжительность судебного разбирательства, а также то, что происходит после судебного разбирательства, превышает

  5. 5)

    Ожидаемые преимущества и ожидаемые недостатки

  6. 6)

    Другие доступные варианты лечения

  7. 7)

    Участник может отозвать согласие и прекратить участие в испытании в любой момент

  8. 8)

    Нет недостатка, если субъект не участвует в испытании или прекращает участие в испытании.

  9. 9)

    Медицинские записи, относящиеся к этому исследованию, будут просмотрены исследователем

  10. 10)

    Конфиденциальность будет поддерживаться и защищаться

  11. 11)

    Контактный адрес и метод, когда участник хочет получить дополнительную информацию о клиническом исследовании или когда он / она плохо себя чувствует

  12. 12)

    Страхование возмещения вреда здоровью

  13. 13)

    Финансирование этого испытания

  14. 14)

    прочие

Защита конфиденциальности

Все исследователи и сторонние организации этого исследования должны строго защищать личную информацию участников в соответствии с Руководством по этике клинических исследований и Законом о защите частной информации.

Каждый сайт испытаний, каждый региональный центр и национальный центр будут собирать информацию в анонимном формате с возможностью ссылки. Дата-центр не будет заниматься личной информацией участников. Связывающая информация для участников строго обрабатывается в каждом исследовательском центре или в национальном центре без компьютеризации, то есть в бумажном формате.

На 3-й, 9-й и 25-й неделе главный оценщик проведет PHQ9 и FIBSER по телефону, не обращая внимания на назначенное участнику лечение.Центральный CRC организует этот слепой телефонный звонок, каждый раз получая имя участника и номер телефона из каждой клиники. Центральный CRC не будет хранить эту информацию о конфиденциальности в офисе национального центра.

Одобрение IRB

Это исследование было одобрено Комитетом по этике Высшей школы медицины Киотского университета, Институциональными наблюдательными советами (IRB) больницы городского университета Нагоя и больницы Медицинской школы Кочи.

Каждый исследовательский центр будет запрашивать одобрение одного и того же протокола, если у него есть собственный IRB.Если нет IRB, испытательный центр передаст его одобрение IRB в больнице городского университета Нагоя или в больнице Медицинской школы Кочи.

Компенсационное страхование

Все вмешательства протокола в текущем исследовании находятся в пределах утвержденных доз и администрации в Японии. Однако, поскольку испытание включает случайное распределение, мы заключим договор с частной медицинской страховкой, чтобы компенсировать опасность для здоровья, возникшую в результате этого испытания. Контракт будет заключаться между Университетом Киото, Tokio Marine и Nichido Fire Insurance Company.Эта страховка покрывает только смерть или нарушение 1 или 2 степени, причинно-следственная связь которых с исследованием не может быть отменена. Нарушения 3–14 степени не будут покрываться этой страховкой, но будут покрываться национальным медицинским страхованием, которое, следовательно, может потребовать некоторой совместной оплаты. Поскольку все вмешательства протокола находятся в пределах утвержденной дозировки и администрации, любые опасности для здоровья могут быть объектом Национальной схемы спасения от побочных эффектов. В случае халатности со стороны врача, это может быть покрыто страховкой ответственности врача.

Исследовательская организация

Руководящий комитет

Руководящий комитет будет проводить онлайн-встречи каждые две недели и офлайн-встречи каждые два месяца.

Главный исследователь:

Тошиаки А. Фурукава, доктор медицинских наук (Высшая медицинская школа Киотского университета / Школа общественного здравоохранения, Департамент укрепления здоровья и поведения человека)

Соруководители:

Тацуо Акечи, доктор медицинских наук, PhD, Норио Ватанабе, MD, PhD (Высшая школа медицинских наук Университета Нагоя, Департамент психиатрии и когнитивно-поведенческой медицины)

Синдзи Симодера, MD, PhD (Кафедра нейропсихиатрии Университета Кочи)

Мицухико Ямада, MD, PhD , Масатоши Инагаки, доктор медицины, доктор философии (Национальный центр неврологии и психиатрии, Институт психического здоровья)

Статистик:

Наохиро Йонемото, магистр здравоохранения (Национальный центр неврологии и психиатрии, Трансляционный медицинский центр)

Совет по мониторингу данных и безопасности : DSMB

DSMB будет состоять из трех специалистов, участвующих в клинических испытаниях и психиатрии, которые не участвуют в этом испытании: д-р Терухико Хигучи. (Психиатр, Национальный центр неврологии и психиатрии), профессор Йошио Хираясу (психиатр, Университет Йокогамы) и Акико Када (биостатист, Национальный центр церебральной и сердечно-сосудистой систем).Целью DSMB является проверка отчетов о мониторинге данных, подготовленных центром обработки данных, и предоставление рекомендаций, при необходимости, главному исследователю.

Научно-исследовательская организация

На рисунке 3 показана организационная структура пилотного исследования.

Рисунок 3

Организационная структура пилотного исследования

Дата-центр

Дата-центр будет отвечать за сбор и управление информацией независимо от исследователей.Центр обработки данных будет обрабатывать регистрацию сайта, регистрацию и распределение участников, отслеживать ввод данных, управлять контролем качества данных, управлять контролем качества данных, готовить отчеты о мониторинге и подготавливать наборы данных для статистического анализа.

Центр обработки данных будет предоставлять отчеты о мониторинге процесса набора, сбора данных и неблагоприятных событий Руководящему комитету и DSMB.

Центру обработки данных будет доверена контрактная исследовательская организация, которая будет выбрана на публичных торгах.

Национальный центр и региональные центры

Офис национального центра будет расположен в составе Департамента укрепления здоровья и поведенческой медицины Школы общественного здравоохранения Киотского университета. У него будет центральный рейтер, CRC и секретарь.

Региональные центры будут располагаться в Городском университете Нагоя и Университете Кочи. На объекте будут работать CRC, которые будут еженедельно посещать участки, участвующие в испытаниях, для оказания помощи в процедурах получения информированного согласия, а также для мониторинга и ввода клинических данных.

Одобрений антидепрессантов может означать новую эру психиатрических препаратов

По мере того, как идут засухи, одна из причин, отравляющих ландшафт разработки антидепрессантов в течение последних нескольких десятилетий, заслуживает внимания. С момента появления ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина в 1980-х и 1990-х годах возникла нехватка новых фармакологических методов лечения расстройств настроения, говорит психиатр Саманта Мельцер-Броуди, директор Программы перинатальной психиатрии Университета Северной Каролины.«Те же лекарства, которые в основном использовались, когда я учился в медицинской школе давным-давно, мы все еще использовали».

Учитывая такое положение дел, Мельцер-Броуди говорит, что несколько лет назад у нее были «самые скромные» ожидания, когда она участвовала в первом клиническом испытании нового препарата SAGE-547 для лечения послеродовой депрессии. SAGE-547, разработанный компанией Sage Therapeutics из Массачусетса, представляет собой раствор аллопрегнанолона, нейроактивного метаболита полового гормона прогестерона, который играет ключевую роль в женской репродуктивной системе.

Уровни прогестерона и аллопрегнанолона достигают пика в третьем триместре беременности, а затем резко падают сразу после родов. Доклинические данные свидетельствуют о том, что снижение уровня аллопрегнанолона может быть триггером послеродовой депрессии у некоторых женщин. Финансируемое компанией исследование включало введение SAGE-547 небольшому количеству пациентов с послеродовой депрессией в виде внутривенной инфузии в течение 48 часов.

Реакция первого пациента, получавшего SAGE-547, была поразительной. По словам Мельцер-Броуди, из-за замкнутости и подавленности без аппетита до лечения она начала улыбаться, говорить, есть и взаимодействовать.«После того первого пациента мы подумали, что либо это чертовски плацебо, либо, может быть, есть сигнал». Еще три пациента прошли лечение с аналогичными результатами. Препарат, известный под общим названием брексанолон, прошел испытания фазы 2 и фазы 3, прежде чем 19 марта был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). новая волна антидепрессантов. Хотя путь к рынку не был простым для всех кандидатов-кандидатов, эти методы лечения известны своей быстродействием и эффективностью, а также имеют меньше побочных эффектов, чем предыдущие методы лечения.Эти улучшения отражены в цене: первый из этих новых антидепрессантов, появившихся на рынке, — Spravato (эскетамин) от Zulresso and Janssen Pharmaceuticals, одобренный всего двумя неделями ранее для лечения тяжелого депрессивного расстройства, — стоит до десятков тысяч долларов за штуку. курс лечения.

Но что действительно отличает эти новые лекарства от депрессии, так это «управляемый схемой» подход к их разработке, говорит главный исследователь Sage Therapeutics Джим Доэрти. Исследования, посвященные фундаментальной нейробиологии, расширили понимание того, как различные нейронные цепи участвуют в работе мозга, и как воздействовать на эти цепи терапевтически.«Назначение мозга — это коммуникационная сеть», — говорит Доэрти. Вместо того чтобы думать только в терминах потенциальных молекул и рецепторов лекарств, «мы пытаемся думать как можно больше на этом уровне [всей коммуникационной сети], чтобы понять, каковы будут последствия наших молекул на уровне контуров».

Лучшее понимание депрессии

В течение долгого времени единственными доступными методами лечения депрессии были два класса антидепрессантов, известных как трициклические препараты и ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), оба из которых были открыты в 1950-х годах.Прошло три десятилетия, прежде чем появился новый класс — СИОЗС с первым лекарством Прозак (флуоксетин), выпущенным на рынок фармацевтическим гигантом Eli Lilly в 1988 году. Считается, что СИОЗС влияют на настроение, повышая уровень нейромедиатора серотонина в синапсах мозга. Но их точный механизм действия неизвестен. Они также неэффективны для многих людей, и даже когда они помогают, для облегчения симптомов у пациентов могут потребоваться недели или даже месяцы.Исследователи начали задаваться вопросом, могут ли подходы к разработке антидепрессантов, основанные на новейшей нейробиологии, оказаться более успешными.

«Для такого клинициста-исследователя, как я, захватывающая вещь — это возможность увидеть, что поле зрения расширяется в понимании того, что вызывает депрессию», — говорит Джаяшри Кулкарни, психиатр и директор Центра психиатрических исследований Монаша Альфреда в Мельбурне. Австралия, которая участвует в клинических испытаниях эскетамина, финансируемых Janssen.«За последние десять лет было принято решение взглянуть на причины депрессии с точки зрения химии мозга, а также схем мозга или физиологии мозга, и когда вы это сделаете, вы действительно обнаружите некоторые варианты, которые действительно хороши» как потенциальные мишени для антидепрессантов.

Брексанолон, например, является продуктом исследования того, как модулировать функцию головного мозга рецепторов гамма-аминомасляной кислоты типа A (GABA A ), которые обычно взаимодействуют с аллопрегнанолоном и другими нейроактивными гормонами.Препарат появился на свет как средство от эпилепсии, но вскоре Сейдж осознал его потенциал в лечении послеродовой депрессии.

Эскетамин, тем временем, представляет собой еще один новый класс антидепрессантов, основанный на лекарстве, которое используется в клинической практике уже полвека. Общий анестетик и болеутоляющее кетамин является одним из основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения из-за его безопасности и эффективности как для взрослых, так и для детей. Пару десятилетий назад, с растущим осознанием роли нейромедиатора глутамата и его взаимодействия с рецептором N-метил-D-аспартата (NMDA) в расстройствах настроения, исследователи начали исследовать, может ли кетамин, который блокирует рецептор NMDA, также может быть эффективным при лечении депрессии.

После того первого пациента мы подумали, что либо это чертовски плацебо, либо, возможно, есть сигнал.

—Саманта Мельцер-Броди, Университет Северной Каролины

Первое клиническое исследование кетамина при депрессии, опубликованное в 2000 году, обнаружило значительное и быстрое улучшение симптомов депрессии у семи человек с большой депрессией. Второе рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое перекрестное исследование, проведенное в 2006 году, подтвердило преимущества и показало, что они могут быть получены в течение всего двух часов после внутривенной инфузии, на основе анкет пациентов.«Не бывает суицидальных пациентов, сидящих неделями или месяцами, пытаясь понять, подействует ли следующее лекарство на самом деле», — говорит психиатр и нейробиолог Рональд Думан, директор Исследовательского центра Абрахама Рибикоффа Медицинской школы Йельского университета, который исследует кетамин, но не участвовал в исследовании 2006 года.

С тех пор, как было опубликовано это исследование, возрос интерес к разработке новых методов лечения депрессии на основе кетамина, и эскетамин является первым продуктом на основе кетамина на рынке.Это s -энантиомер кетамина — одной из двух зеркальных молекул, которые вместе составляют кетамин — и вводится в составе назального спрея. Препарат был одобрен FDA в марте прошлого года в качестве дополнительной терапии устойчивой к лечению большой депрессии, но не без некоторых противоречий. «Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов дало компании Janssen некоторую гибкость, — говорит Тодд Гулд, нейрофармаколог из Медицинской школы Университета Мэриленда. «Они достигли своего основного результата только в одном из трех исследований острых состояний.”

Типичный курс эскетамина включает четыре недели лечения дважды в неделю с последующим введением поддерживающих доз один раз в одну или две недели для пациентов, которые реагируют на лечение, продолжительностью до девяти месяцев в зависимости от клинической оценки. Выбор носовых родов был преднамеренным, говорит Элла Дейли, руководитель отдела терапевтических исследований в отделе науки США в Janssen. «В отличие от препарата для внутривенного введения, интраназальный путь введения неинвазивен, [и] мы чувствовали, что он облегчит амбулаторный доступ и введение», — говорит Дейли.

Однако, поскольку эскетамин, как и кетамин, может иметь когнитивные, диссоциативные и даже психоделические побочные эффекты, назальный спрей следует вводить в контролируемых медицинских учреждениях, и пациент должен оставаться в клинике не менее двух часов после приема. . «Обычно [побочные эффекты уменьшаются] при повторном приеме, поэтому мы видим, что это уменьшение и менее значимое», — говорит Дейли.

Ни эскетамин, ни брексанолон не дешевы. Прейскурантная цена на Spravato составляет 590–885 долларов за сеанс, или до более 30 000 долларов за полные девять месяцев лечения при максимальной дозировке, в то время как одноразовая 60-часовая внутривенная инфузия Zulresso стоит около 34 000 долларов.Но их успех привлек внимание фармацевтической промышленности, которая отходила от разработки психиатрических препаратов из-за проблем с переводом результатов исследований на животных на человека, говорит Думан, который получал гонорары и грант от Johnson & Johnson, материнской компании. Янссен. «Интерес к кетамину и Справато очень возрос, — говорит он. «Это поможет вернуть на стол крупную фармацевтическую компанию».

Новые антидепрессанты на горизонте

Зеркальный двойник эскетамина, r -энантиомер кетамина, также исследуется как потенциальная терапевтическая молекула.«Доклинические данные из нашей лаборатории и других лабораторий показывают, что r -кетамин является более сильным антидепрессантом, [но] это еще предстоит проверить на людях», — говорит Гулд. Хотя s -энантиомер является более сильным антагонистом рецептора NMDA, Гулд говорит, что это не обязательно приводит к более сильному антидепрессивному эффекту.

Гулд и другие также интересуются метаболитами, которые возникают в результате распада кетамина в организме после того, как исследования на животных показали, что метаболиты кетамина не только необходимы для его антидепрессивного действия, но и сами по себе могут вызывать кетаминоподобные реакции.Один из этих метаболитов, известный как ( 2R, 6R ) -гидроксиноркетамин и запатентованный Гулдом и другими, собирается начать клинические испытания фазы 1, финансируемые Национальными институтами здравоохранения.

В дозах, облегчающих симптомы депрессии у животных, это соединение «не блокирует рецептор NMDA, не вызывает побочных эффектов кетамина и, по-видимому, не вызывает зависимости или злоупотребления», — говорится в клиническом исследовании. фармаколог Карлос Сарате, руководитель отдела нейробиологии и лечения расстройств настроения в Национальном институте психического здоровья, который вместе с коллегами также имеет патенты на кетамин и его метаболиты для лечения расстройств настроения.

Зарате считает, что препараты на основе кетамина обладают огромным потенциалом, особенно если снижен потенциал злоупотребления и диссоциативные побочные эффекты. «Что мы действительно знаем, так это то, что кетамин, по крайней мере, в наших исследованиях, кажется, обладает более широким терапевтическим действием, называемым пантерапевтическим действием», — говорит Зарате. «Кажется, он очень хорошо работает при тревоге, симптомах [посттравматического стрессового расстройства], ангедонии или отсутствии удовольствия, суицидальном мышлении, а иногда даже у людей, которые не прошли электросудорожную терапию.”

Также может открыться конвейер разработки лекарств для лечения, которое, как и брексанолон, нацелено на рецепторную систему ГАМК. Sage Therapeutics начинает фазу 3 испытаний другого модулятора рецептора GABA A , называемого SAGE-217, для взрослых с большим депрессивным расстройством. Недавнее плацебо-контролируемое исследование фазы 2 показало, что это соединение привело к значительному уменьшению депрессивных симптомов без каких-либо серьезных сигналов о безопасности. «Эта молекула была разработана, чтобы иметь ту же фармакологию, что и Zulresso, но иметь пероральный фармакокинетический профиль один раз в день», — говорит Доэрти.У компании также есть другие препараты на ранней стадии разработки, которые нацелены на ту же систему рецепторов NMDA, что и кетамин.

Не все шло гладко. Фармацевтическая компания Allergan провалила три плацебо-контролируемых клинических исследования фазы 3 своего препарата рапастинел, нацеленного на рецепторы NMDA, которые не соответствовали основной конечной точке — предотвращению рецидивов большой депрессии. И исследования фазы 3 брексанолона и эскетамина выявили высокую частоту ответа на плацебо — общую черту поздних исследований депрессии, которая может затруднить демонстрацию того, что лечение приносит клиническую пользу.

В случае эскетамина одно из исследований фазы 3, проведенное на пациентах в возрасте 65 лет и старше с терапевтически резистентной депрессией, не продемонстрировало статистически значимой эффективности по сравнению с плацебо. «Справедливо сказать, что исследования среди пожилых людей, страдающих депрессией, более сложны, потому что процент ответов обычно ниже, — говорит Дейли. Она отмечает, что в этом исследовании также использовалась более низкая начальная доза, добавив, что пожилому населению может потребоваться более длительная продолжительность лечения, чтобы показать пользу.

Несмотря на неудачи, все согласны с тем, что рынок антидепрессантов претерпевает глубокие изменения к лучшему. «Это будет новой нормой, поскольку от лечения следующего поколения потребуется быстрое начало действия, если только оно не будет особенным или уникальным по какому-либо другому терапевтическому свойству», — говорит Зарате. «Представьте себе, что для каждого эпизода депрессии, в который вы вмешиваетесь на очень раннем этапе, вы можете значительно сократить количество времени, которое наши пациенты проводят в депрессии, [не] могут функционировать, имеют низкое качество жизни и подвержены риску самоубийства. .”

ИСТОРИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ

Исследователи десятилетиями работали над новыми способами лечения депрессии, но на рынке США по-прежнему доминируют препараты, которые были разработаны в конце 1980-х — начале 1990-х годов.

1952

Ипрониазид , первый из ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО), был разработан после того, как врачи поняли, что изониазид, противотуберкулезный препарат с аналогичной структурой, оказывает неожиданное эйфорическое действие на пациентов. .Препарат подавляет фермент моноаминоксидазу, который взаимодействует с несколькими нейротрансмиттерами в головном мозге, включая серотонин.

1957

Имипрамин , первый трициклический антидепрессант, представлен для медицинского применения. Препараты этого класса, полученные из антигистаминных соединений, блокируют обратный захват серотонина и норэпинефрина пресинаптическими нейронами, тем самым увеличивая внеклеточные уровни нейротрансмиттеров в головном мозге.

1988

Флуоксетин , более известный как прозак, дебютирует на рынке как первый селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) — все еще класс антидепрессантов, наиболее часто назначаемых сегодня. Уменьшая обратный захват серотонина, препарат увеличивает внеклеточную концентрацию нейромедиатора.

1989

Бупропион , антидепрессант, не входящий в существующие классы лекарств, одобрен для лечения большого депрессивного расстройства.Он увеличивает уровни дофамина и норадреналина в головном мозге, ингибируя обратный захват нейротрансмиттеров.

1993

Венлафаксин , первый из ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина (ИОЗСН), выходит на рынок. Как и СИОЗС, эти препараты подавляют обратный захват серотонина, но они также действуют в отношении норадреналина.

2013

Вортиоксетин , еще один атипичный антидепрессант, одобрен.Помимо ингибирования обратного захвата серотонина, вортиоксетин действует как агонист и антагонист различных рецепторов серотонина, с чистым эффектом увеличения внеклеточного количества серотонина и модуляции высвобождения других, нижестоящих нейротрансмиттеров.

2019

Брексанолон и эскетамин , первые препараты новой волны, появившиеся в результате исследований основных структур мозга депрессии, одобрены и выпущены на рынок.


Бьянка Ногради — внештатный научный писатель из Сиднея, Австралия.

Распространение лечения антидепрессантами нового поколения среди пожилых людей с диагнозом депрессии по JSTOR

Абстрактный

Цель исследования. В этом исследовании анализируется распространенность лечения антидепрессантами нового поколения, включая использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) с 1992 по 1997 год среди пожилых людей с диагнозом депрессия, с использованием большого репрезентативного на национальном уровне опроса бенефициаров Medicare.Изучаются взаимосвязи между использованием лечения антидепрессантами нового поколения и социально-экономическими характеристиками, сопутствующими физическими заболеваниями, страховым покрытием и сектором ухода (специализация в области психического здоровья по сравнению с общими медицинскими услугами). Дизайн исследования. Объединенные данные опроса, заявления Medicare и подробные самоотчеты из текущего опроса получателей помощи Medicare были использованы для изучения использования антидепрессантов нового поколения. Предметы. Бенефициары Medicare в возрасте 65 лет и старше, проживающие в сообществе, зарегистрированные в программе Medicare с оплатой за услуги в течение года и с диагнозом депрессия.Результаты. В 1997 году из примерно 1,1 миллиона пожилых людей, проживающих в сообществе с диагнозом депрессия в заявках на медицинское обслуживание, почти две трети получали лечение антидепрессантами. Среди тех, у кого была диагностирована депрессия и которые лечились антидепрессантами, использование антидепрессантов нового поколения увеличилось с 35% в 1992 году до 77% в 1997 году. Уровень использования увеличился во всех исследованных подгруппах. В первые годы после появления этих новых антидепрессантов (1992–1994 гг.) Наблюдались социально-экономические различия в использовании этих лекарств, в меньшей степени использовались менее образованными и бедными пациентами.Однако со временем эти различия уменьшились. Выводы. Все больше людей пожилого возраста, лечившихся от депрессии с помощью антидепрессантов, получали антидепрессанты нового поколения. Распространение этих новых лекарств замедлилось для людей с низким социально-экономическим статусом, определяемым образованием и доходом. Этот процесс распространения соответствует общей модели распространения, в которой в первые годы после введения нового лечения, особенно дорогостоящего, первые лица, принявшие лечение, вероятно, непропорционально будут представлять лиц с более высоким социально-экономическим статусом.

Информация о журнале

Журнал Medical Care, входящий в десятку лучших журналов по администрированию здравоохранения, посвящен всем аспектам администрирования и оказания медицинской помощи. В этом научном журнале публикуются оригинальные рецензируемые статьи, в которых документируются самые последние события в быстро меняющейся области здравоохранения. Этот своевременный журнал сообщает о результатах оригинальных исследований по вопросам, связанным с исследованиями, планированием, организацией, финансированием, предоставлением и оценкой медицинских услуг.

Информация об издателе

Wolters Kluwer Health — ведущий поставщик информации для профессионалов и студентов в области медицины, сестринского дела, смежного здравоохранения, фармацевтики и фармацевтической промышленности. Основные бренды включают традиционных издателей медицинских справочных материалов и учебников, таких как Lippincott Williams & Wilkins и Facts & Comparisons; провайдеры электронной информации, такие как Ovid Technologies, Medi-Span и ProVation Medical; и поставщики фармацевтической информации Adis International и Source®.Wolters Kluwer Health является подразделением Wolters Kluwer, ведущей международной издательской и информационной компании с годовым доходом (2005 г.) в 3,4 миллиарда евро и примерно 18 400 сотрудниками по всему миру. Штаб-квартира Wolters Kluwer находится в Амстердаме, Нидерланды. Его депозитарные расписки на акции котируются на Euronext Amsterdam (WKL) и включены в индексы AEX и Euronext 100.

Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований

Абстрактные

Фон

Утверждалось, что оценки эффективности, основанные на шкале оценки депрессии Гамильтона (HDRS), недооценивают истинный лечебный эффект антидепрессантов из-за плохих психометрических свойств инструмента.Целью данного исследования является сравнение оценок эффективности, основанных на HDRS, с золотой стандартной процедурой — шкалой оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS).

Методы и выводы

Мы провели метаанализ на основе обширного набора данных исследований острых антидепрессантов, предоставленного Cipriani et al. Мы включили все плацебо-контролируемые испытания, в которых сообщалось о непрерывных результатах, основанных либо на версии HDRS из 17 пунктов, либо на MADRS. Мы вычислили стандартизированные оценки величины эффекта средней разницы и разницу между препаратами и плацебо в исходных баллах, чтобы оценить пороговые значения для минимальных улучшений, оцененных клиницистами (клиническая значимость).Мы отобрали 109 испытаний (n = 32 399), оценивающих HDRS-17, и 28 испытаний (n = 11 705), оценивающих MADRS. Суммарная оценка (величина эффекта) для HDRS-17 составила 0,27 (от 0,23 до 0,30) по сравнению с 0,30 (от 0,22 до 0,38) для MADRS. Таким образом, разница в величине эффекта между HDRS-17 и MADRS составила всего 0,03 и не была статистически значимой в соответствии с анализом подгрупп (p = 0,47) и мета-регрессией (p = 0,44). Разница в исходной оценке препарата и плацебо составила 2,07 (1,76–2,37) балла по шкале HDRS-17 (порог минимального улучшения: 7 баллов по оценке врача и 4 балла по оценке пациента) и 2 балла.99 (от 2,24 до 3,74) баллов по шкале MADRS (порог минимального улучшения: 8 баллов по оценке врача и 5 баллов по оценке пациента).

Выводы

В целом значимой разницы между HDRS-17 и MADRS не было. Эти данные свидетельствуют о том, что предыдущие метаанализы, которые в основном основывались на HDRS, не недооценивали истинный лечебный эффект препаратов, оцененный с помощью MADRS, шкалы предпочтительных результатов. Более того, различия в исходных оценках между препаратом и плацебо позволяют предположить, что эффекты лечения действительно незначительны и имеют сомнительную важность для среднего пациента.

Образец цитирования: Hengartner MP, Jakobsen JC, Sørensen A, Plöderl M (2020) Эффективность антидепрессантов нового поколения оценивалась с помощью Шкалы оценки депрессии Монтгомери-Асберга, золотой стандартной шкалы оценки клиницистов: метаанализ рандомизированных плацебо- контролируемые испытания. PLoS ONE 15 (2): e0229381. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0229381

Редактор: Кенджи Хашимото, Чиба Дайгаку, ЯПОНИЯ

Поступила: 14 ноября 2019 г .; Дата принятия: 4 февраля 2020 г .; Опубликовано: 26 февраля 2020 г.

Авторские права: © 2020 Hengartner et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Набор данных доступен на Mendeley (https://data.mendeley.com/datasets/83rthbp8ys/2), а статистический код для этого документа и дополнительные материалы доступны в Open Science Framework (https: / /osf.io/mgd36/).

Финансирование: Авторы не получали специального финансирования для этой работы

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что не существует конкурирующих интересов.

Введение

Споры о том, являются ли антидепрессанты эффективным средством лечения депрессии, продолжаются и не решены [1–5]. Хотя метаанализ однозначно дает статистически значимые различия между препаратами и плацебо в испытаниях неотложной терапии [6–8], различные исследователи показали, что эти различия настолько малы, что их практическая значимость сомнительна [9–12].Распространенный ответ этим критикам состоит в том, что наиболее распространенный показатель результатов в исследованиях депрессии, Шкала оценки депрессии Гамильтона (HDRS), имеет низкую валидность, не является одномерным и нечувствительным к изменению симптомов, поскольку содержит элементы, предположительно отражающие неблагоприятные эффекты. антидепрессантов, а не основных симптомов депрессии [13–15]. Согласно этой точке зрения, широкое применение HDRS привело к значительной недооценке истинного лечебного эффекта антидепрессантов.

Альтернативный подход к изучению эффективности антидепрессантов состоит в том, чтобы основывать оценки величины эффекта на исходе, который широко принят в качестве надежного и действительного показателя депрессии. Одним из таких результатов является шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS), которая была сконструирована так, чтобы быть особенно чувствительной к изменениям и влиянию лечения на основные симптомы депрессии [16]. Независимые оценки подтвердили, что MADRS психометрически превосходит HDRS, является одномерным и должен быть предпочтительным критерием оценки результатов [17].Соответственно, MADRS считается «золотым стандартом шкалы клинических оценок депрессии» [18].

Таким образом, целью этого метаанализа была переоценка данных краткосрочных испытаний антидепрессантов у взрослых с большой депрессией, собранных Cipriani et al. [6], сосредоточив внимание на различиях в оценках размера эффекта для MADRS и HDRS. Это сравнение эмпирически проверит утверждение о том, что преобладающее использование HDRS привело к недооценке истинного лечебного эффекта антидепрессантов.Если это предположение верно, то оценки размера эффекта для MADRS должны быть значительно больше, чем оценки, основанные на HDRS. Учитывая, что интерпретация величины эффекта не является однозначной (например, представляет ли величина эффекта 0,3 практически значимый эффект [9]?), Мы продолжим изучать различия между препаратами и плацебо в исходных баллах для обеих рейтинговых шкал, чтобы оценить клиническую значимость средний лечебный эффект препаратов. Если антидепрессанты оказывают клинически значимое лечебное воздействие на основные симптомы депрессии, тогда разница между препаратом и плацебо в исходных оценках MADRS должна превышать порог заранее определенной минимальной важной разницы.

Методы

Поскольку это апостериорный анализ свободно доступного набора данных, мы не писали протокол исследования и не регистрировали запланированный анализ. То есть мы не проводили собственный поиск литературы, а опирались на работу Cipriani et al. [6]. За исключением этого упущения, исследование было проведено и опубликовано в соответствии с заявлением PRISMA [19] и с использованием установленных процедур, подробно описанных в Кокрановском справочнике [20].

Источник данных, выборка исследований и результаты

Наш анализ был основан на краткосрочных, в основном 8-недельных клинических испытаниях антидепрессантов у взрослых с униполярной большой депрессией, о которых сообщалось в недавнем систематическом обзоре Cipriani et al.[6]. Авторы этого всеобъемлющего исследования сделали данные доступными в общедоступном репозитории (https://data.mendeley.com/datasets/83rthbp8ys/2). Это самая большая база данных антидепрессантов нового поколения для лечения острой депрессии, собранная на сегодняшний день. Всесторонний поиск литературы, проведенный Cipriani et al. [6] привели к 522 испытаниям (с 21 индивидуальным антидепрессантом), из которых мы отобрали 253 испытания в соответствии со следующими критериями включения: во-первых, они включали группу плацебо и, во-вторых, они также сообщали о любых показателях исхода.Однако в различных испытаниях сообщалось только о показателях ответа или использовались оценки непрерывных исходов, отличные от оценок, основанных на HDRS-17 или MADRS. Таким образом, из 253 подходящих испытаний мы выбрали 109 (43%), в которых сообщалось о непрерывных результатах на основе HDRS-17 и 28 (11%) на основе MADRS. Блок-схема исследования представлена ​​на рис. 1.

Рис. 1. Схема исследования PRISMA.

Поиск литературы и отбор исследований, проведенных Cipriani et al. [6] выделено серым цветом, наше собственное дальнейшее исследование, выбранное для этого конкретного анализа, показано черным.РКИ: рандомизированные контролируемые испытания; HDRS-17: Шкала оценки депрессии Гамильтона, 17 пунктов, MADRS: Шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберга.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0229381.g001

Когда в испытаниях было несколько групп лечения с разными дозами антидепрессантов, эти группы были объединены. Это подходящая процедура, поскольку низкие и средние дозы обеспечивают наивысшую эффективность [21]. Когда в испытаниях сравнивали разные антидепрессанты, данные этих групп были агрегированы, чтобы получить только одну оценку для общего анализа активного препарата по сравнению с плацебо.В выбранных испытаниях сообщалось о различиях до и после лечения (n = 169, 67%) или о различиях между препаратами и плацебо в конце лечения (n = 84, 33%). Поскольку результаты для обоих исходов были схожими, мы не представляли анализ отдельно, как в предыдущих публикациях с тем же набором данных [6, 11]. В дополнение к оценкам HDRS-17 и MADRS мы также извлекли из базы данных год публикации, показатель отсева, размер выборки и статус публикации (опубликовано или не опубликовано). Мы не проводили формальную оценку риска систематической ошибки, поскольку она была тщательно изучена Munkholm et al.[11] в предыдущем анализе этого набора данных.

Статистический анализ

Мы рассчитали стандартизованные средние различия для каждого испытания и агрегировали их с помощью метаанализа случайных эффектов, основанного на методе обратной дисперсии в соответствии с процедурой, предложенной Munkholm et al. [11] с использованием пакета metafor в R (версия 3.4.3). Мы провели аналогичный анализ с использованием необработанных средних значений разницы для оценки клинической значимости итоговых оценок. Для анализа отдельных антидепрессантов были выбраны только сравнения, по крайней мере, с 3 испытаниями с использованием HDRS-17 или MADRS.

Мы использовали анализ подгрупп и мета-регрессию для проверки различий между HDRS и MADRS. Оценки величины эффекта с соответствующими 95% доверительными интервалами (ДИ) были основаны на стандартизированном методе разности средних Хеджеса, а изменчивость величины эффекта из-за неоднородности была рассчитана как I 2 . Статистика тестов и доверительные интервалы были скорректированы в соответствии с процедурой Hartung и Knapp, как рекомендовано в Кокрановском справочнике [20].

Не рекомендуется классифицировать величину эффекта как малую или большую на основе произвольных пороговых значений [22].Поэтому мы предположили, что более строгий подход к оценке эффективности антидепрессантов заключался бы в том, чтобы сопоставить разницу между препаратами и плацебо в исходных оценках и сравнить их с эмпирически полученными пороговыми значениями клинической значимости [9]. Как продемонстрировали Leucht и его коллеги, для того, чтобы клиницист обнаружил минимальное улучшение, необходимо как минимум 7 баллов по HDRS-17 [23] и около 8 баллов по MADRS [24]. Более того, что касается минимально важной разницы в результатах, ориентированных на пациента (в основном, в качестве жизни), Barrett et al.[25] уточняют, что при различных проблемах со здоровьем необходимы оценки примерно 7–9% от максимальной оценки по шкале. Что касается HDRS-17 (максимальный балл 52), минимальная важная разница, таким образом, составит около 4 баллов, а для MADRS (максимальный балл 60) — около 5 баллов. Если верхняя граница доверительного интервала для оценки величины эффекта меньше этих пороговых значений, мы считаем, что средний лечебный эффект антидепрессантами клинически не значим.

Анализ чувствительности включал мета-регрессию по всем антидепрессантам и контролировал возможные искажающие факторы, которые различались между испытаниями с использованием HDRS-17 и MADRS.Эти ковариаты включали год публикации, процент выбытия, размер выборки и статус публикации. Мы также проверили наши результаты с помощью стандартных методов непрерывных результатов, предложенных в Кокрановском справочнике, метаанализа случайных эффектов Дер-Симоняна-Лэрда и метода фиксированных эффектов обратной дисперсии [20].

Результаты

Различия между HDRS и MADRS

Для общего анализа различных антидепрессантов было проведено 137 испытаний / сравнений.Полный список включенных исследований представлен в онлайн-приложении (файл S1), а описание этих исследований см. В Cipriani et al. [6]. Для HDRS-17 испытания включали в общей сложности 32 399 пациентов, из которых 19 796 получали активное лекарство, а 12 603 получали плацебо. В MADRS было включено 11 705 пациентов; 7477 получали активное лекарственное средство и 4228 получали плацебо. Как подробно описано Munkholm et al. [11], большинство исследований были оценены как высокий или неясный риск систематической ошибки в отношении сокрытия распределения и слепоты участников.

Суммарный размер суммарных эффектов (ES) для HDRS-17 и MADRS в совокупности по всем препаратам был почти одинаковым (ES = 0,27, CI = 0,23–0,30 против ES = 0,30, CI = 0,22–0,38), а разница был статистически не значимым на основании анализа подгрупп (Q = 0,53, df = 1, p = 0,47) и мета-регрессии (b = -0,03, SE = 0,04, p = 0,44). Наблюдаемая вариабельность в исследованиях, которая может указывать на неоднородность между исследованиями, была низкой для HAMD-17 (I 2 = 45%) и умеренной для MADRS (I 2 = 74%).Лесной график для метаанализа по всем лекарствам показан в онлайн-приложении (файл S1).

Анализ отдельных препаратов (k ≥ 3 для HDRS-17 и MADRS) был возможен для бупропиона (k = 9), дулоксетина (k = 17), эсциталопрама (k = 12), пароксетина (k = 21), венлафаксина ( k = 7) и вилазодон (k = 7). Результаты для отдельных препаратов показаны на рис. 2. Хотя некоторые оценки величины эффекта различались между HDRS-17 и MADRS, доверительные интервалы перекрывались для всех отдельных препаратов.В мета-регрессионном анализе различия достигли статистической значимости для венлафаксина (b = -0,15, SE = 0,05, p = 0,02) и вилазодона (b = -0,32, SE = 0,08, p = 0,005), но не для пароксетина ( b = 0,01, SE = 0,08, p = 0,92), эсциталопрам (b = -0,13, SE = 0,08, p = 0,12), дулоксетин (b = -0,17, SE = 0,12, p = 0,20) и бупропион (b = 04, SE = 0,09, p = 0,70). После поправки на множественное тестирование (α = 0,008) сравнение величины эффекта между HDRS-17 и MADRS оставалось статистически значимым только для вилазодона.Статистические тесты, основанные на анализе подгрупп, были почти идентичны результатам мета-регрессии и поэтому здесь не приводятся. Лесные участки для всех отдельных препаратов показаны в онлайн-приложении (файл S1).

Рис. 2. Метааналитические результаты для всех антидепрессантов и для отдельных антидепрессантов с достаточным количеством испытаний (k≥3).

Горизонтальные линии обозначают 95% доверительные интервалы точечных оценок. Метааналитические результаты испытаний с использованием HDRS-17 и MADRS показаны серым и черным цветом соответственно.Вертикальная пунктирная линия показывает общий результат (SMD = 0,29) из Cipriani et al. [6] набор данных, сообщенный Munkholm et al. [11].

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0229381.g002

SMD (95% ДИ): стандартизованная разница средних значений на основе хеджирования g и соответствующего 95% доверительного интервала, I 2 : индекс неоднородности, p : p-значение мета-регрессионного анализа с использованием инструмента (HDRS-17 против MADRS) в качестве переменной-предиктора, k: количество испытаний, N: количество участников (группа антидепрессантов плюс плацебо).

Клиническое значение эффектов лечения

Как подробно описано в разделе о методах, предварительно определенный порог минимального улучшения по оценке клинициста составляет 7 баллов по HDRS и 8 баллов по MADRS. Соответствующие пороговые значения для минимально важной разницы в соответствии с оценками пациентов составляют около 4 баллов для HDRS-17 и 5 баллов для MADRS. В настоящем метаанализе разница исходных оценок между препаратом и плацебо составила 2,07 (ДИ = 1,76–2,37) для HDRS-17 (возможный диапазон 0–52 балла) и 2.99 (CI = 2,24–3,74) для MADRS (возможный диапазон 0–60 баллов) (файл S1). Таким образом, различия между препаратами и плацебо как для HDRS-17, так и для MADRS не были клинически значимыми. Разница между препаратом и плацебо в 2,07 балла по шкале HDRS-17 соответствует 4% от максимальной оценки по шкале (52 балла), тогда как разница в 2,99 балла по шкале MADRS соответствует 5% от максимальной оценки по шкале (60 баллов). Эти почти идентичные цифры снова демонстрируют, что эффекты лекарств, оцененные с помощью HDRS-17 и MADRS, значимо не различаются.

Анализ чувствительности

При одномерном мета-регрессионном анализе испытания с использованием HDRS-17 и MADRS различались по году публикации, проценту выбывания и размеру выборки, но не по статусу публикации. В многомерном мета-регрессионном анализе, который включал все значимые смешивающие переменные в качестве дополнительных переменных-предикторов, общий эффект инструмента (HDRS-17 по сравнению с MADRS) был статистически незначим и очень мал (B = -0,07, SE = 0,04, p = 0.06). Результаты были практически идентичны при использовании разных метааналитических методов. Модель фиксированных эффектов с обратной дисперсией дала оценки ES = 0,25 (0,23–0,28) и ES = 0,30 (0,27–0,34) для HDRS-17 и MADRS, тогда как на основе модели случайных эффектов Дер-Симониан-Лэрда оценки были ES = 0,26 (0,23–0,29) и ES = 0,30 (0,22–0,38).

Обсуждение

Основные выводы

Наш метаанализ показал, что средний размер эффекта для MADRS составляет 0,30 (0,22–0,38) по сравнению с 0.27 (0,23–0,30) для HAMD-17. Таким образом, величина эффекта для обеих рейтинговых шкал сопоставима при усреднении по всем препаратам. Хотя MADRS считается золотым стандартом [18] и предпочтительной шкалой оценки депрессии из-за ее хороших психометрических свойств [17], в целом она не дает более высоких оценок величины эффекта, чем HDRS-17, которая считается «психометрически и концептуально ошибочен »[26]. Таким образом, вопреки широко распространенным заявлениям, нет убедительных доказательств того, что эффективность антидепрессантов нового поколения недооценивается из-за широкого применения полной шкалы HDRS «без ответа» [14, 15, 27].Более того, при предполагаемой разнице между препаратом и плацебо 2,07 в исходных оценках для HDRS-17 (4% от максимального балла по шкале) и разнице в 2,99 для MADRS (5% от максимального балла по шкале) эффект лечения препаратами падает. значительно ниже пороговых значений, полученных эмпирическим путем, которые и врачи, и пациенты сочли бы минимальным улучшением [23–25]. При различных проблемах со здоровьем пациенты должны набрать около 7–9% от максимальной шкалы, чтобы заметить минимально важную разницу [25], тогда как для того, чтобы клиницист обнаружил минимальное улучшение, по шкале HDRS- 17 [23] и около 8 баллов по MADRS [24].

Мы не можем с уверенностью исключить отсутствие разницы между HDRS-17 и MADRS для всех отдельных препаратов. После поправки на множественное тестирование для вилазодона величина эффекта, основанная на MADRS, была статистически значимо больше, чем величина эффекта, произведенная HDRS-17. Однако важно отметить, что величина эффекта вилазодона HDRS-17 (ES = 0,09) была значительно ниже, чем суммарная оценка для всех препаратов (ES = 0,27), тогда как величина эффекта MADRS вилазодона (ES = 0.41) был выше среднего для всех препаратов (ES = 0,30). Это своеобразное несоответствие, потому что, если вилазодон действительно был более эффективен, чем другие препараты, это должно быть выше среднего балла как по HDRS-17, так и по MADRS, но не по очень низкому баллу HDRS-17 и высокому баллу по MADRS. . Это несоответствие можно объяснить низкой долей опубликованных исследований вилазодона с использованием HDRS-17 (2 из 6; 33%), тогда как все три исследования с использованием MADRS были опубликованы (100%). Известно, что исследования, опубликованные в научной литературе, завышают оценки эффективности [28, 29].Значительную разницу в величине эффекта между HDRS-17 и MADRS для вилазодона, таким образом, следует интерпретировать с осторожностью, поскольку это, вероятно, методологический артефакт.

Предыдущие исследования пытались свести к минимуму систематические ошибки, которые, как предполагается, лежат в основе полной шкалы HDRS, путем сосредоточения внимания на отдельных элементах. Например, Бек разработал подшкалу HDRS, которая содержит только основные симптомы депрессии [30]. В недавнем обзоре он сообщил о различных испытаниях, в которых эта подшкала давала более высокие оценки величины эффекта, чем полная шкала HDRS [27], но эти результаты, по-видимому, систематически смещены из-за выборочной отчетности.Действительно, с невзвешенным средним значением 0,44 суммарный размер эффекта для подшкалы Бека, представленный Беком [27], значительно больше, чем в комплексном метаанализе, проведенном Hieronymus et al. [15], где она была оценена в 0,35.

Hieronymus et al. [15] выбрали еще более редукционистский подход. Они сосредоточились исключительно на одном элементе HDRS — элементе настроения — и сообщили о более высоких величинах эффекта для элемента настроения по сравнению с общей оценкой (ES: 0,40 против 0,27). Однако сосредоточение внимания на элементе настроения HDRS имеет серьезные ограничения.В отличие от MADRS и подшкалы Бека, психометрические свойства элемента настроения как отдельного показателя результата никогда не проверялись. Более того, просто потому, что конкретный результат более чувствителен к эффектам лечения антидепрессантами, не означает, что это действительный показатель депрессии [31]. Неясно, адекватно ли отражает этот элемент настроения многогранную конструкцию депрессии, поскольку игнорируются другие соответствующие основные симптомы депрессии, такие как суицидальность, усталость, чувство вины или потеря интереса.Это особенно актуально, учитывая, что пациенты считают депрессивное настроение менее важным, чем, например, усталость или потеря интереса [32].

Ограничения

Это исследование не без ограничений. Во-первых, важно отметить, что MADRS применялся в относительно небольшом количестве испытаний, и поэтому сравнения MADRS и HDRS-17 для отдельных препаратов ограничиваются бупропионом, дулоксетином, эсциталопрамом, пароксетином, венлафаксином и вилазодоном. Однако маловероятно, что это ограничение привело к систематической предвзятости.Gartlehner et al. [33] пришли к выводу, что различия в оценках эффективности антидепрессантов нового поколения практически не актуальны, в то время как Cipriani et al. [6] оценивают эффективность этих конкретных препаратов как среднюю (бупропион, дулоксетин, вилазодон) или даже выше средней (эсциталопрам, пароксетин, венлафаксин). Во-вторых, доверительные интервалы для отдельных препаратов довольно широки. Поэтому не исключено, что для некоторых лекарств истинный эффект может быть значительно больше или меньше.Однако, учитывая, что различия в оценке величины эффекта между отдельными препаратами очень малы [6, 33], мы предполагаем, что суммарная оценка 0,30 для MADRS точно отражает истинный средний лечебный эффект всех антидепрессантов нового поколения. В-третьих, следует иметь в виду, что большинство испытаний, включенных в этот метаанализ, спонсировались производителями лекарств и что оценки эффективности, основанные на исследованиях, спонсируемых промышленностью, вероятно, являются завышенными из-за различных систематических ошибок методов [9, 11, 34].В-четвертых, большинство исследований были оценены как высокий или неясный риск систематической ошибки в отношении сокрытия распределения и ослепления участников [11], что также приводит к завышенным оценкам величины эффекта в исследованиях субъективных исходов, таких как HDRS или MADRS [35, 36] . Таким образом, мы должны помнить о том, что сообщаемые размеры эффекта представляют собой верхнюю границу оценок.

Выводы

Оценки величины эффекта, представленные в недавних метаанализах антидепрессантов, которые в основном основывались на сильно критикуемом HDRS-17, похоже, не недооценивают эффекты лечения лекарствами.Когда оценки эффективности основаны на MADRS, предпочтительной шкале оценки депрессии, которая особенно чувствительна к изменению основных симптомов депрессии, оценки величины эффекта существенно не различаются. Более того, мы обнаружили, что средняя разница между препаратом и плацебо в исходных оценках как для HDRS-17, так и для MADRS не соответствует пороговым значениям для минимально важного улучшения. Известные заявления о том, что HDRS значительно недооценил истинную эффективность антидепрессантов, таким образом, не основаны на убедительных доказательствах.Более правдоподобным объяснением было бы то, что эффективность антидепрессантов действительно низкая и сомнительная важность для среднего пациента.

Благодарности

Мы благодарим Cipriani et al. для обеспечения свободного доступа к их обширной базе данных о краткосрочных испытаниях антидепрессантов.

Ссылки

  1. 1. Косгроув Л., Эрлих Д., Шонесси А.Ф. Никакая волшебная таблетка: рецепт расширенного совместного принятия решений для лечения депрессии.J Am Board Fam Med. 2019; 32 (1): 6–9. pmid: 30610135.
  2. 2. Гудвин Г.М., Натт Д. Антидепрессанты; что за говядина? Acta Neuropsychiatr. 2019; 31 (1): 59–60. pmid: 30843500.
  3. 3. Хенгартнер МП. Научные дискуссии вместо говядины; оспаривая вводящие в заблуждение аргументы об эффективности антидепрессантов. Acta Neuropsychiatr. 2019; 31 (4): 235–6. pmid: 31159906.
  4. 4. Маккормак Дж., Коровник С. Эффективность антидепрессантов. BMJ. 2018; 360: k1073.pmid: 29523598.
  5. 5. Jakobsen JC, Gluud C, Kirsch I. Следует ли использовать антидепрессанты при большом депрессивном расстройстве? BMJ Evid Based Med. 2019. pmid: 31554608.
  6. 6. Чиприани А., Фурукава Т.А., Саланти Дж., Чаймани А., Аткинсон Л.З., Огава И. и др. Сравнительная эффективность и приемлемость 21 антидепрессивного препарата для лечения острых состояний взрослых с большим депрессивным расстройством: систематический обзор и сетевой метаанализ. Ланцет. 2018; 391 (10128): 1357–66. pmid: 29477251; PubMed Central PMCID: PMC5889788.
  7. 7. Линде К., Кристон Л., Ракер Г., Джамиль С., Шуман И., Мейснер К. и др. Эффективность и приемлемость фармакологического лечения депрессивных расстройств в первичной медико-санитарной помощи: систематический обзор и сетевой метаанализ. Ann Fam Med. 2015; 13 (1): 69–79. pmid: 25583895; PubMed Central PMCID: PMC42

    .

  8. 8. Ундуррага Дж., Балдессарини Р.Дж. Рандомизированные плацебо-контролируемые испытания антидепрессантов при острой большой депрессии: метааналитический обзор за тридцать лет.Neuropsychopharmacol. 2012. 37 (4): 851–64. pmid: 22169941; PubMed Central PMCID: PMC3280655.
  9. 9. Хенгартнер М.П., ​​Плёдерл М. Статистически значимые различия между антидепрессантами и плацебо по шкалам субъективной оценки симптомов не доказывают, что лекарства работают: размер эффекта и систематическая ошибка метода имеют значение! Фронтальная психиатрия. 2018; 9: 517. pmid: 30386270
  10. 10. Якобсен Дж. К., Катакам К. К., Скоу А., Хельмут С. Г., Сталлкнехт С. Е., Лет-Моллер К. и др. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина по сравнению с плацебо у пациентов с большим депрессивным расстройством.Систематический обзор с метаанализом и пробным последовательным анализом. BMC Psychiatry. 2017; 17 (1): 58. pmid: 28178949; PubMed Central PMCID: PMC5299662.
  11. 11. Мункхольм К., Палудан-Мюллер А.С., Боэсен К. Рассмотрение методологических ограничений в доказательной базе антидепрессантов при депрессии: повторный анализ сетевого метаанализа. BMJ Open. 2019; 9 (6): e024886. pmid: 31248914.
  12. 12. Кирш I, Диакон Б.Дж., Хуэдо-Медина Т.Б., Скобория А., Мур Т.Дж., Джонсон Б.Т.Первоначальная степень тяжести и преимущества антидепрессантов: метаанализ данных, представленных в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. PLoS Med. 2008; 5 (2): e45. pmid: 18303940; PubMed Central PMCID: PMC2253608.
  13. 13. Беч П. Чувствительность различных версий шкалы депрессии Гамильтона. Мировая психиатрия. 2015; 14 (3): 309–10. pmid: 26407785; PubMed Central PMCID: PMC4592652.
  14. 14. Ostergaard SD. Не вините СИОЗС: вините шкалу оценки депрессии Гамильтона.Acta Neuropsychiatr. 2018; 30 (5): 241–3. pmid: 28245891.
  15. 15. Иеронимус Ф., Эмильссон Дж. Ф., Нильссон С., Эрикссон Э. Постоянное превосходство селективных ингибиторов обратного захвата серотонина над плацебо в снижении депрессивного настроения у пациентов с большой депрессией. Мол Психиатрия. 2016; 21 (4): 523–30. pmid: 259; PubMed Central PMCID: PMC4804177.
  16. 16. Монтгомери С.А., Асберг М. Новая шкала депрессии, разработанная, чтобы быть чувствительной к изменениям. Br J Psychiatry. 1979; 134: 382–9.pmid: 444788.
  17. 17. Кармоди Т.Дж., Раш А.Дж., Бернштейн I, Уорден Д., Браннан С., Бернхэм Д. и др. Монтгомери Асберг и Гамильтон рейтинги депрессии: сравнение показателей. Eur Neuropsychopharmacol. 2006. 16 (8): 601–11. pmid: 16769204; PubMed Central PMCID: PMC2151980.
  18. 18. Джаухар С., Моррисон П. Эскетамин для лечения устойчивой депрессии. BMJ. 2019; 366: l5572. pmid: 31548292.
  19. 19. Мохер Д., Либерати А., Тецлафф Дж., Альтман Д. Г., Группа П.Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов: заявление PRISMA. BMJ. 2009; 339: b2535. pmid: 19622551; PubMed Central PMCID: PMC2714657.
  20. 20. Хиггинс JPT, Грин С, редакторы. Кокрановское руководство по систематическим обзорам вмешательств Версия 5.1.0: Кокрановское сотрудничество; 2011.
  21. 21. Фурукава Т.А., Чиприани А., Коуэн П.Дж., Лейхт С., Эггер М., Саланти Г. Оптимальная доза селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, венлафаксина и миртазапина при большой депрессии: систематический обзор и метаанализ зависимости реакции от дозы.Lancet Psychiat. 2019; 6 (7): 601–9. pmid: 31178367; PubMed Central PMCID: PMC6586944.
  22. 22. Durlak JA. Как выбрать, рассчитать и интерпретировать размеры эффекта. J Pediatr Psychol. 2009. 34 (9): 917–28. pmid: 19223279.
  23. 23. Лейхт С., Феннема Х, Энгель Р., Касперс-Янссен М., Леппинг П., Сегеди А. Что означает HAMD? J влияет на Disord. 2013. 148 (2–3): 243–8. pmid: 23357658.
  24. 24. Лойхт С., Феннема Х, Энгель Р.Р., Касперс-Янссен М., Леппинг П., Сегеди А.Что означает MADRS? Эквиперцентильное связывание с CGI с использованием базы данных компании по исследованиям миртазапина. J влияет на Disord. 2017; 210: 287–93. pmid: 28068617.
  25. 25. Барретт Б., Браун Д., Мундт М., Браун Р. Достаточно важное различие: расширение рамок клинической значимости. Принятие решений в медицине. 2005. 25 (3): 250–61. WOS: 000229301200003. pmid: 15951453
  26. 26. Багби Р.М., Райдер А.Г., Шуллер Д.Р., Маршалл МБ. Шкала оценки депрессии Гамильтона: стал ли золотой стандарт ведущим грузом? Am J Psychiatry.2004. 161 (12): 2163–77. pmid: 15569884.
  27. 27. Беч П. Является ли антидепрессивный эффект антидепрессантов второго поколения мифом? Psychol Med. 2010. 40 (2): 181–6. pmid: 194
    28. .
  28. 28. Меландер Х., Альквист-Растад Дж., Мейер Дж., Берманн Б. Доказательства доказанной медицины — выборочная отчетность из исследований, спонсируемых фармацевтической промышленностью: обзор исследований в области применения новых лекарственных средств. BMJ. 2003. 326 (7400): 1171–3. pmid: 12775615; PubMed Central PMCID: PMC156459.
  29. 29.Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, Tell RA, Rosenthal R. Выборочная публикация исследований антидепрессантов и их влияние на кажущуюся эффективность. N Engl J Med. 2008. 358 (3): 252–60. pmid: 18199864.
  30. 30. Bech P, Gram LF, Dein E, Jacobsen O, Vitger J, Bolwig TG. Количественный рейтинг депрессивных состояний. Acta Psychiatr Scand. 1975. 51 (3): 161–70. pmid: 1136841.
  31. 31. Fried EI. Действительно ли более чувствительные шкалы депрессии превосходят шкалы депрессии? J Clin Epidemiol.2016; 77: 4–6. pmid: 27247271.
  32. 32. Zimmermann TM, Clouth J, Elosge M, Heurich M, Schneider E, Wilhelm S и др. Предпочтения пациентов в отношении результатов лечения депрессии в Германии: исследование совместного анализа на основе выбора. J влияет на Disord. 2013. 148 (2–3): 210–9. pmid: 232

    .

  33. 33. Гартленер Г., Хансен Р.А., Морган Л.С., Талер К., Люкс Л., Ван Норд М. и др. Сравнительная польза и вред антидепрессантов второго поколения для лечения большого депрессивного расстройства: обновленный метаанализ.Ann Intern Med. 2011. 155 (11): 772–85. pmid: 22147715.
  34. 34. Иоаннидис JP. Эффективность антидепрессантов: миф о доказательствах, созданный на основе тысячи рандомизированных исследований? Философская этика Humanit Med. 2008; 3: 14. pmid: 18505564; PubMed Central PMCID: PMC2412901.
  35. 35. Пейдж М.Дж., Хиггинс Дж. П., Клейтон Дж., Стерн Дж. А., Хробьяртссон А., Савович Дж. Эмпирические доказательства систематических ошибок дизайна исследования в рандомизированных испытаниях: систематический обзор метаэпидемиологических исследований. PLoS One.2016; 11 (7): e0159267. pmid: 27398997; PubMed Central PMCID: PMC4939945.
  36. 36. Савович Дж., Тернер Р.М., Модсли Д., Джонс Х.Э., Бейнон Р., Хиггинс Дж.П.Т. и др. Связь между оценками риска смещения и результатами рандомизированных испытаний в Кокрановских обзорах: метаэпидемиологическое исследование ROBES. Am J Epidemiol. 2018; 187 (5): 1113–22. pmid: 2
    60; PubMed Central PMCID: PMC5928453.

Новые надежды на депрессию на горизонте

FDA принимает новую заявку на лекарство для нового антидепрессанта.

ОБЗОР НОВОСТЕЙ

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США рассмотрело и приняло новую заявку на лекарство (NDA) для LY03005, ингибитора тройного обратного захвата серотонина, норэпинефрина и дофамина (SNDRI). Разработанная в рамках платформы исследований и разработок новых химических и терапевтических предприятий Luye Pharma, компания получила патенты, охватывающие химическое соединение, кристаллическую форму и формулу LY03005. 1

В отличие от других доступных антидепрессантов, считается, что препараты класса SNDRI будут относительно полезны для сохранения сексуальных функций пациентов.Данные также предполагают, что SNDRI будут иметь лучший профиль безопасности, вызывать более быстрое начало и обеспечивать лучшую эффективность. 1

SNDRI подпадают под категорию ингибиторов тройного обратного захвата (TRI), поскольку они одновременно нацелены на переносчики серотонина, переносчики норадреналина и переносчики дофамина. TRI становятся многообещающим классом антидепрессантов. Считается, что по сравнению с переносчиками моноаминов их более широкий спектр ингибирования приведет к повышению эффективности и более быстрому антидепрессивному ответу, а также к устранению более широкого спектра симптомов (включая ангедонию). 2

Компания первоначально подала заявку на NDA в конце декабря 2019 года после того, как был достигнут консенсус с FDA на совещании по завершению фазы 2-CMC и совещании перед NDA. 3 Luye Pharma взяла на себя обязательство по развитию своей центральной нервной системы; в настоящее время они работают над составами для лечения шизофрении, биполярного расстройства и болезни Альцгеймера.

«Глобальная популяция пациентов, страдающих депрессией и другими заболеваниями ЦНС, многочисленна и продолжает расти, причем эти болезни вызывают серьезные страдания, которые сильно сказываются как на пациентах, так и на их семьях.Мы с нетерпением ждем появления на рынке большего количества высококачественных и инновационных лекарств, которые помогут этим нуждающимся пациентам », — сказал представитель высшего руководства Luye Pharma Group. 1

Ссылки:

1. Пресс-релиз Luye Pharma . Подача NDA на антидепрессант Luye Pharma LY03005, одобренный FDA США.