Десенсибилизирующее действие: Десенсибилизация | Понятия и категории

Содержание

Реминерализирующая терапия с использованием системы STOMYGEN

Главная / Гигиеническая стоматология / Реминерализирующая терапия с использованием системы STOMYGEN

Ремотерапия — это методика, которая позволяет восполнить утраченные эмалью минералы, и препятствовать, таким образом, разрушению зуба. Процедура осуществляется с помощью специальных растворов, лаков, паст и гелей. Весьма часто пациентам назначаются и лекарственные средства, которые применяются перорально.

Ремотерапия проводится как для детей, так и для взрослых по назначению врача. Процедуру обычно повторяют каждые полгода, также как Вы будете посещать вашего стоматолога для осмотра.

Ремотерапия проводится, когда наблюдается:

  • Увеличенная чувствительность зубов;
  • Повреждение эмали зубов, способствующее развитию кариеса;
  • Повышенная стираемость эмали зубов;
  • Клиновидный дефект и эрозия эмали.

В нашей клиники представлен широкий выбор ременерализиющих средств.

Один из них Система Stomygen-Professional

Включает в себя:

· Профилактическая полирующая паста Stomyprox

Реминерализация. Микрочастицы microRepair® восстанавливают эмаль зуба благодаря формированию органического защитного покрытия, таким образом, микрочастицы microRepair® восстанавливают естественную защиту зуба.

Снижение чувствительности. Благодаря своему размеру и составу микрочастицы microRepair®  проникают в дентинные канальцы и биомиметически закрепляются на поверхности дентина. Паста STOMYPROX проникает в дентин и оказывает десенсибилизирующее действие.

Защита. Микрочастицы microRepair® оказывают продолжительное эффективное антибактериальное действие: образуя биомиметический слой на поверхности зуба, они защищают от воздействия кислот и бактерий.

Очищение. Особая формула пасты STOMYPROX обеспечивает быстрое и глубокое удаление даже самых стойких пятен; низкая степень абразивности гарантирует безопасность для поверхности зуба.

· Stomysens восстанавливающий и снижающий чувствительность лак.

Снижение чувствительности.
Благодаря своему размеру и составу микрочастицы microRepair®  проникают в дентинные канальцы и биомиметически закрепляются на поверхности дентина. При нанесении на культю зуба STOMYSENS проникает в дентин и оказывает десенсибилизирующее действие.


Реминерализация.
Микрочастицы microRepair® восстанавливают эмаль зуба благодаря формированию органического защитного покрытия, таким образом, микрочастицы microRepair® восстанавливают естественную защиту зуба.


Защита.
Микрочастицы microRepair® оказывают продолжительное эффективное антибактериальное действие: образуя биомиметический слой на поверхности зуба, они защищают от воздействия кислот и бактерий. 
Лак STOMYSENS может применяться  стоматологом  благодаря входящей в комплект одноразовой кисточке-аппликатору.Каждый флакон лака STOMYSENS имеет также мини кисточку-аппликатор, с помощью которой пациент может повторно нанести препарат дома. Лак STOMYSENS – единственный десенсибилизирующий препарат, обеспечивающий возможность применения в домашних условиях после нанесения в кабинете врача.

Единственный препарат с тройным действием: ДЕСЕНСИБИЛИЗАЦИЯ, РЕМИНЕРАЛИЗАЦИЯ, ЗАЩИТА.

Методы лечения

Климатолечение – это воздействие на организм комплексом климатопогодных раздражителей естественной зоны лечебно-оздоровительной местности (таких как аэротерапия, аэрофитотерапия, гелиотерапия, ландшафтотерапия), которые способствуют восстановлению биологической связи организма с внешней средой.

Санаторий расположен в условиях благоприятных рекреационных факторов: в курортном дендропарке на берегу Сакского лечебного озера, рядом с термальными минеральными источниками, в 4-х километрах от песчаных пляжей западного Черноморского побережья Крыма, в зоне приморского степного климата (более 2500 часов солнечных дней в году).

Аэротерапия

Физиологическое действие аэротерапии обусловлено повышенным снабжением организма кислородом (природная оксигенотерапия), а также охлаждающим действием воздуха, что способствует активизации обменных процессов, повышению тонуса нервной системы, кровообращения и дыхания, оказывает закаливающее действие, повышает термоадаптацию организма.

Пребывание на открытом воздухе стимулирует жизненные функции организма, улучшает окислительные процессы, успокаивает нервную систему.

Гелиотерапия

Под влиянием солнечных облучений повышается работоспособность человека, сопротивляемость к различным инфекциям и простудным заболеваниям, активизируется репарация клеток и регенерация поврежденных тканей. Под их влиянием снижается уровень холестерина, липидов крови, умеренно стимулируются симпатоадреналовая и гипофизарно-надпочечниковая системы, повышается иммунобиологическая реактивность кожи и крови. Солнечные лучи, активируя образование сульфгидрильных групп, усиливают тканевое дыхание, способствуют дезинтоксикации. Гелиотерапия оказывает десенсибилизирующее действие.

Аэрофитотерапия

Аэрофитотерапия благотворно влияет на организм, эффективна в качестве оздоровительных средств (от релаксации до поднятия тонуса).

Ландшафтотерапия

Ландшафтотерапия направленна на оздоровление организма воздействием красоты природы, пейзажа и лечебных прогулок.

Как вариант психотерапии метод опирается на психоэмоциональное влияние ландшафтов на человека, целебное общение с природой, значительно уменьшает усталость, раздражительность, чувство тревоги, уменьшают напряжение, нормализуют артериальное давление, показатели сердечной деятельности, повышают работоспособность.

Дикловит гель 1 % 20г в наличии в 14 аптеках Москвы и Санкт-Петербурга

Дикловит гель 1 % 20г

Инструкция по применению Дикловит
Купить Дикловит гель 1% 20г 
Лекарственные формы

гель 1%
Производители
Нижфарм ОАО (Россия)
Группа
Противовоспалительные средства - производные фенилуксусной кислоты
Состав
Активное вещество - диклофенак натрия.
Международное непатентованное название
Диклофенак
Синонимы
Вольтарен, Вольтарен Акти, Вольтарен Офта, Вольтарен Рапид, Вольтарен Эмульгель, Диклак, Диклак Липогель, Дикло-Ф, Диклобене, Диклоген, Диклонат П, Диклоран, Диклофенак, Диклофенак натрия, Диклофенак ретард, Диклофенак ретард Оболенское, Диклофенак Сандоз, Диклофенак Штада, Диклофенак-Акос, Диклофенак-Акри, Диклофенак-Акри ретард, Диклофенак-Альтфарм, Диклофенак-МФФ, Диклофенак-Ратиофарм, Диклофенак-УБФ, Диклофенак-ФПО, Диклофенак-Эском, Диклофенакол, Доросан, Наклофен, Наклофен Дуо, Наклофен СР, Ортофен, Ортофер, Ортофлекс, Панамор АТ-50, Раптен Дуо, Раптен рапид
Фармакологическое действие
Нестероидное противовоспалительное средство. Ингибирует биосинтез простагландинов. Простагландины играют основную роль в развитии основных симптомов воспаления (отёк, температура, боль). При ревматических заболеваниях противовоспалительные и анальгезирующие свойства вызывают ослабление таких симптомов, как боль в состоянии покоя и при движении, утренняя ригидность, припухлость суставов. Оказывает выраженное анальгезирующее действие при умеренной и сильной боли неревматического характера. При воспалительных процессах, возникающих после операций и травм, быстро облегчает как спонтанную боль, так и боль при движении, уменьшает воспалительный отек на месте раны. При первичной дисменорее ослабляет боль и уменьшает кровотечение. Подавляет агрегацию тромбоцитов. При длительном применении оказывает десенсибилизирующее действие. В офтальмологии - устраняет миоз, снижает вероятность развития цистоидного макулярного отека во время операций по поводу катаракты. Абсорбция - быстрая и полная, пища замедляет скорость абсорбции. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1-2 ч.
В результате замедленного высвобождения активного вещества максимальная концентрация диклофенака пролонгированного действия в плазме крови ниже той, которая образуется при введении препарата короткого действия. При внутримышечном введении максимальная концентрация в плазме достигается через 10-20 минут, при ректальном - через 30 минут. Биодоступность - 50%. Связь с белками плазмы крови - свыше 99%. При местном применении действующее вещество частично всасывается через кожу. При закапывании в глаз время натупления максимальной концентрации в роговице и конъюнктиве - 30 минут, проникает в переднюю камеру глаза, в системное кровообращение в терапевтически значимых концентрациях не проникает. Не кумулирует. Выводится в виде метаболитов через почки и с желчью.
Показания к применению
Воспалительные заболевания суставов (ревматоидный артрит, ревматизм, анкилозирующий спондилит, хронический подагрический артрит), дегенеративные заболевания (деформирующий остеоартроз, остеохондроз), люмбаго, ишиас, невралгия, миалгия, заболевания внесуставных тканей (тендовагинит, бурсит, ревматическое поражение мягких тканей), посттравматические болевые синдромы, сопровождающиеся воспалением, послеоперационные боли, острый приступ подагры, первичная дисменорея, аднексит, приступы мигрени, почечная и печеночная колика, инфекции ЛОР-органов, остаточные явления пневмонии. Местно - травмы сухожилий, связок, мышц и суставов, локализованные формы ревматизма мягких тканей. В офтальмологии - неинфекционный конъюнктивит, посттравматическое воспаление после проникающих и непроникающих ранений глазного яблока, болевой синдром при применении эксимерного лазера, при проведении операции удаления и инплантации хрусталика (до- и послеоперационная профилактика миоза, цистоидного отека зрительного нерва).
Противопоказания
Гиперчувствительность, нарушение кроветворения, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, "аспириновая" бронхиальная астма, детский возраст (до 6 лет), последний триместр беременности.
Побочное действие
Со стороны ЖКТ: гастралгия, тошнота, рвота, диарея, спазмы желудка, диспепсия, метеоризм, анорексия. Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, усталость. Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия. В месте в/м введения - жжение. При использовании свечей - местное раздражение. Со стороны кожи: высыпания на коже, крапивница, зуд, жжение. При длительном применении и/или нанесении на обширные поверхности - системные побочные эффекты вследствие резорбтивного действия. Сразу после закапывания в глаза - проходящее чувство жжения и/или нечеткость зрения.
Взаимодействие
Повышает концентрацию в крови лития, дигоксина, непрямых антикоагулянтов, оральных противодиабетических препаратов (возможна как гипо- так и гипергликемия), хинолоновых производных. Увеличивает токсичность метотрексата, циклоспорина, вероятность развития побочных эффектов глюкокортикоидов (желудочно-кишечные кровотечения), риск гиперкалиемии на фоне калийсберегающих диуретиков, уменьшает эффект диуретиков. Концентрация в плазме снижается при применении ацетилсалициловой кислоты.
Передозировка
При приеме внутрь: Симптомы: головокружение, головные боли, гипервентиляция, помутнение сознания, у детей - миоклонические судороги, расстройства ЖКТ, функций печени и почек. Лечение: симптоматическая терапия.
Особые указания
С целью быстрого достижения желаемого эффекта оральные формы диклофенака принимают за 30 минут до еды. После снятия контактных линз, закапывание производится через 5 минут. Препараты для местного применения наносят только на неповрежденные участки кожи. При длительном лечении необходимо периодическое исследование формулы крови и функции печени, анализ кала на скрытую кровь. В первые 6 месяцев беременности должен применяться по строгим показаниям и в наименьшей дозировке. Из-за снижения скорости реакции не рекомендуется вождение автотранспорта и работа с механизмами. Ограничения к применению. Нарушение функции печени и почек, сердечная недостаточность, порфирия, работа, требующая повышенного внимания, беременность, кормление грудью (следует отказаться от грудного вскармливания).

Физиотерапия

Физиотерапия (от греч. physis — природа и therapeia — лечение), раздел медицины, изучающий лечебные свойства физических факторов и разрабатывающий методы их применения с лечебно-профилактической целью. Формирование физиотерапии как специального раздела медицины относится к началу 20 века (1905г.)., когда в Льеже состоялся 1-й Международный конгресс по физической терапии. Физические факторы воздействовали на человека на протяжении всей его эволюции; поэтому физиотерапевтические процедуры оказывают на организм большее физиологическое влияние, чем многие лекарственные средства. Природные факторы применялись с лечебными целями (особенно водолечение и солнцелечение) в странах Древнего Востока, Греции и Риме. В связи с открытием электричества и прогрессом физики с 18 в. началось становление физиотерапии, главным образом электролечения; в дальнейшем последовательно вводились в лечебную практику вновь открываемые физические факторы – статическое электричество (франклинизация), гальванический ток (гальванизация и лекарственный электрофорез), асимметричный переменный ток (фарадизация), токи высокой частоты (дарсонвализация, диатермия). В современной физиотерапии применяют также магнитные, электрические и электромагнитные поля низких, высоких, ультравысоких и сверхвысоких частот (индуктотермия, УВЧ-, СВЧ-терапия и др. ), искусственные световые излучения (от инфракрасного до ультрафиолетового и монохроматического когерентного  - лазерного излучения), механические колебания (от инфразвуковых до ультразвуковых) и др.

Цель физиотерапии — это достижение наилучшего эффекта в лечении какого-либо заболевания, при наименьшей нагрузке на организм пациента, используя, в основном, физические методы лечения. Лечение лекарственными препаратами в определённых ситуациях безусловно оправдано, но при этом возникает вероятность нежелательных и непредвиденных побочных эффектов. Хирургическое вмешательство, как правило, является крайней мерой в процессе лечения. Поэтому самым безопасным и распространённым направлением лечения и реабилитации остаётся физиотерапия, использующая методы, испытанные тысячелетиями, а также созданные и создающиеся в наше время.

Физиотерапия является одним из самых безопасных методов лечения на сегодняшний день. Физиолечение применяется как самостоятельно так и в совокупности с другими методами лечения (например хирургией).

Физиотерапевтические методы лечения, как все другие, назначаются с учётом

  • патологии (заболевания),
  • стадии течения заболевания, его тяжести,
  • истории жизни и болезни пациента,
  • возраста, пола,
  • физического и психического состояния,

Также могут учитываться и другие факторы, такие как социальное положение, личное отношение пациента к предложенным методам лечения и др.

В неврологии, урологии, гинекологии физиотерапия подбирается индивидуально каждому пациенту в зависимости от возраста человека и тяжести его заболевания.

Физиотерапия особенно эффективна в составе комплексного лечения. С недавнего времени в медицине стало наблюдаться сочетание нескольких инфекций, что значительно отягощает течение патологического процесса в определённых видах заболеваний, например, при спаечном процессе, болевом синдроме, хроническом воспалении придатков и матки, подготовки к ЭКО и к беременности вообще, гипоплазии матки и генитальном инфантилизме, нарушении менструального цикла, мастопатии, состояния после операции, тазовом ганглионеврите. При лечении данных заболеваний физиотерапия особенно эффективна, так как ускоряет процесс лечения и не имеет никаких побочных эффектов.

ВСЕ процедуры отпукаются СТРОГО по направлению от врача
(любого лечебного учреждения)

Оснащение нашего кабинете физиотерапии :
  • Вытяжение позвоночника - сухое и подводное вытяжение.
  • Ормед-релакс - аппарат теплового и вибрационно-механического воздействия на мышечно-связочный аппарат позвоночника при реабилитации и профилактике больных с неврологическими проявлениями грудного и поясничного остеохондроза.
  • УВТ ( Ударно-волновая терапия )
  • Милта - аппараты магнито-инфракрасной лазерной терапии. Обладают мощным противовоспалительным действием, ранозаживляющим , противоотёчным, антиспастическим. Улучшают микроциркуляцию и регионарное кровообращение, благоприятно влияют на имуннореактивные и нейровегетативные процессы.
  • Ультразвук - вызывает болеутоляющее, антиспастическое, сосудорасширяющее, рассасывающее, десенсибилизирующее действие. Отмечается гипотензивный и бронхолитический эффекты, нормализация функции внешнего дыхания, улучшение моторной, эвакуаторной и всасывательной функций желудка и кишечника, увеличение диуреза. Оказывает деполимеризующее  и разволокняющее действие на уплотнённую и склерозированную ткань , обладает бактерицидным действием.
  • СМТ, ДДТ - обладает мощным обезболивающим эффектом, противоотёчным действием , нормализацией трофических процессов и кровообращения, снимает спазм гладкой мускулатуры , очищение и заживление гнойных ран, язв, пролежней, репаративную  регенерацию тканей и воспалительный процесс в тканях.
  • УФО-местное - лечение воспалительных заболеваний (ангины, тонзиллиты, риниты, отиты, гаймориты)
  • Ласт-ЛОР - аппарат предназначен для воздействия лазерным излучением красной области спектра непосредственно на поражённые ткани горла, уха, носа с целью лечения воспалительных заболеваний.
  • АМПУ-Компрессор  -  аппарат пневматического массажа ушной барабанной перепонки импульсами положительного и отрицательного давления ( позволяет восстановить подвижность барабанной перепонки после перенесенного воспаления среднего уха)
  • Дарсонваль - обезболивающие действие, противозудное, вегетососудистая реакция, антиспастическое действие.
  • УВЧ -обезболивающий эффект, противовоспалительный, бактериостатический, антиспастический, противотёчный, сосудорасширяющий, трофико-регенеративный.
  • Озокерит - термический фактор. Оказывает спазмолитическое действие, усиливает потоотделение, повышает тонус парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. Способствует рассасыванию воспалительных инфильтратов, рубцов и спаек, оказывает болеутоляющий эффект, стимулирует регенераторные процессы.
  • Интрамаг - предназначен для лечения противовоспалительных заболеваний женской половой сферы и восстановление репродуктивной функции с помощью бегущего магнитного поля, тепла и их сочетания с местной лекарственной терапией. Противовоспалительный, иммуномодулирующий, анальгезирующий эффект.
  • Оголовье - транскраниальная магнитотерапия. Новый метод коррекции нейроэндокринных нарушений и лечения заболеваний не эндокринной этиологии. Снимает головную боль, успокаивает, нормализует артериальное давление.
  • Колибри - импульсная магнито-терапевтическая установка. Предназначена для лечения и профилактики заболеваний перемещающимся в пространстве импульсным магнитным полем. Показания: заболевания сердечно-сосудистой системы, органов дыхания , ЖКТ, опорно-двигательного аппарата, мягких тканей, нервной системы.
  • Пневмомассаж - предназначен для проведения циклического массажа верхних и нижних конечностей при профилактике и лечении сосудистых заболеваний.
  • ЧЭС - чрескожная электростимуляция. Применяется для лечения болевых синдромов различного происхождения, особенно острых. Наиболее востребован у больных с заболеваниями нервной системы и опорно-двигательного аппарата.
  • Электрофорез - обладает обезболивающим, противоотёчным и противовоспалительным действиями, улучшает трофику тканей. Используется для введения лекарственного вещества
  • Лечебный массаж

Полный список услуг физио- и процедурного кабинетов доступен в разделе "Прейскурант"

Физические факторы в медицинской реабилитации детей с хроническими запорами

1,2 Лян Н.А., 1 Рассулова М.А., 1 Тальковский Е.М., 3 Соттаева З.З.

1 ГАУЗ «Московский научно-практический центр медицинской реабилитации, восстановительной и спортивной медицины Департамента здравоохранения города Москвы», Москва, Россия
2 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия
3 ГБУЗ «ДГКБ №13 им. Н.Ф. Филатова ДЗМ», Москва, Россия


Резюме:

В настоящее время хронические запоры являются распространенной патологией детского возраста. Большуюроль в развитии запоров играет дисфункция мышц тазовой диафрагмы, приводящая к нарушению акта дефекации.Комплексное лечение должно включать помимо медикаментозной терапии нормализацию режима дня, питания идефекации ребенка. Немедикаментозные методы лечения назначаются с учетом моторно-эвакуаторных нарушенийс целью восстановления дефекационного рефлекса, коррекции вегетативных нарушений, нормализации тонуса гладкой мускулатуры кишечника и тазовой диафрагмы: при гипомоторном запоре применяются технологии, стимулирующие и повышающие тонус мышц и двигательную активность толстой кишки; при спастическом запоре – технологии,способствующие купированию спазма гладкой мускулатуры кишечника, оказанию сосудорасширяющему, обезболивающему и седативному действию. Широко применяются методы электротерапии, магнитотерапии, улучшающейкровообращение и оказывающей противовоспалительное и десенсибилизирующее действие. Доказан выраженныйлечебный эффект низкоинтенсивного лазерного излучения, ультразвуковой терапии, криотерапии, БОС-технологий,лечебной физкультуры, массажа, водолечения, бальнеотерапии.

Ключевые слова: хронический запор; дети; медицинская реабилитация; физиотерапия; лечебная физкультура, бальнеотерапия

Список литературы:

  1. Giannetti E., Sciorio E., Staiano A. Treatment of constipation: Where do we go? // JPGN. - 2011; 53 (2): 53-54.
  2. Хавкин А.И. Хронические запоры у детей/И.А. Хавкин, Н.С. Жихарева, Н.С. Рачкова// Лечащий врач. 2003. №5. С. 42-44.
  3. Бабаян М.Л. Коррекция функциональных запоров в педиатрии: современный взгляд и проверенные веками истины/ М.Л. Бабаян, А.И. Хав-KUH//Consilium medicum/ Педиатрия. 2012.№1. С. 56-59.
  4. Хан М.А. Методы физиотерапии в комплексном лечении хронических запоров у детей / М.А. Хан, А.В. Петрова // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. - 2010. - №2. - С. 54-57.
  5. Хан М.А. Методы физиотерапии в комплексном лечении детей с хроническими запорами / М.А.Хан, А.В.Петрова, В.В.Попов и др. // Вестник восстановительной медицины. - 2012. - №4. - C.46-51.
  6. Физическая и реабилитационная медицина: национальное руководство/ под ред. Г.Н. Пономаренко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 688 с.
  7. Кирьянова В.В., Горбачева К.В. Физические факторы в комплексном лечении кандидоза кишечника. // Физиотерапия, бальнеология, реабилитация. 2003. -№5.- С. 14-20.
  8. Степаненко В.М. Курортные факторы и методы физического лечения в реабилитации детей с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (25-летний опыт использования)//Педиатрия.2011. №6 . Том 90. С. 161-163.
  9. Применение импульсных токов в терапии хронических запоров у детей с врожденной патологией кишечника: Учебное пособие/С. Н. Смирнова, Е.В. Филатова, А.Е. Машков, Д.А. Пыхтеев. - М.:ООО «ВЕГА-СЕРВИС». 2009. - 12 с.
  10. Комплексное лечение больных с функциональными запорами гипотонического типа с применением комбинированных методов физиотерапии /Баховец Н.В., Шиман А.Г., Ромашов П.Г. и др. //Профилактическая и клиническая медицина.2008.№1.С. 153-156.
  11. Улащик В.С. Физиотерапия. Универсальная медицинская энциклопедия / В.С. Улащик. Минск, Книжный Дом, 2012. - C.283-285.
  12. Шабров А.В., Шиман А.Г., Максимов А.В. Физиотерапия хронических колитов: Учебно-методическое пособие. - СПб: СПбГМА им. И.И.Мечникова, 1997. - 23 с.
  13. Shafik A. Treatment of fecal and urinary incontinent patients by functional magnetic stimulation of the pudendal nerve. / A. Shafik // Coloproctology. -1999 - №21. - Р.45-49.
  14. Москвин, С. В. Лазерная терапия в педиатрии / С. В.Москвин, А.Н. Наседкин, А.Я.Осин, М.А. Хан. - М, 2009. - C.105-119.
  15. Петрова А.В. Интерференционные токи, криомассаж и их комбинированное применение при хроническом запоре удетей: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.51, 14.00.09 / Петрова Анна Валерьевна - Москва, 2006. - 26 с.
  16. Хан М.А. Методы физиотерапии в комплексном лечении хронических запоров у детей/ М.А. Хан, А.В. Петрова //Российский вестник перинатологии и педиатрии.2010 №1. С. 87-90.
  17. Тальковский Е.М., Хан М.А., Рассулова М.А., Соттаева З.З. Сочетанное воздействие кондукционной криотерапии с чрескожной электронейростимуляцией в комплексном лечении хронических запоров у детей//Вопр. курортологии, физиотерапии и ЛФК. - 2016. - №2. - т.93(2)-С. 156-157.
  18. Лебедев В.П. Транскраниальная электростимуляция. Экспериментально-клинические исследования. Том 3- СПб, 2009. С. 392.
  19. Лебедев В.П. Влияние неинвазивной транскраниальной электростимуляции эндорфинных структур мозга на утомление и связанные с ним психофизиологические показатели состояния человека/ В.П. Лебедев, А.В. Ковалевский, И.В. Газеева и др. //Физиология человека. 2001, т. 27, №2, С. 15-28.
  20. Sulkowski JP, Nacion KM, Deans KJ et al. Sacral nerve stimulation: a promising therapy for fecal and urinary incontinence and constipation in children. J Pediatr Surg. 2015 Oct;50(10):1644-7. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2015.03.043. Epub 2015 Mar 26
  21. Sanagapalli S, Neilan L, Lo JYT et al. Efficacy of percutaneous posterior tibial nerve stimulation for the management of fecal incontinence in multiple sclerosis: a pilot study. Neuromodulation. 2018 Mar 25. doi: 10.1111/ner.12764. [Epub ahead of print]
  22. Abello A, Das AK. Electrical neuromodulation in the management of lower urinary tract dysfunction: evidence, experience and future prospects. Ther Adv Urol. 2018 Feb 22;10(5):165-173. doi: 10.1177/1756287218756082. eCollection 2018 May.
  23. Kurdoglu Z, Carr D, HarmoucheJetal.Short-term resultsoftheefficacyofpercutaneous tibial nerve stimulation on urinarysymptomsand itsfinancial cost. J Turk Ger Gynecol Assoc. 2018 Mar 1;19(1):7-10. doi: 10.4274/jtgga.2017.0115.
  24. Яицкий, Н.А. Лечение недержания кала методом биологической обратной связи / Н.А.Яицкий, С. В.Васильев, А.А. Сметанкин, И.А.Нечай, А.И. Недозимованный // Проблемы колопроктологии. - 2000. - Вып.17. - C.242-245.
  25. Ипатов А.А. Эффективность иглорефлексотерапии в комплексном лечении детей с синдромом запора: диссертация ... кандидата медицинских наук: 14.01.08 / Ипатов Андрей Александрович; [Место защиты: Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова]. - Москва, 2014. - 139 с.
  26. van Engelenburg-van Lonkhuyzen ML, Bols EM, Benninga MA et al. The effect of pelvic physiotherapy on reduction of functional constipation in children: design of a multicentre randomized controlled trial. BMC Pediatr. 2013 Aug 2;13:112. doi: 10.1186/1471-2431-13-112.
  27. Захарова И.Н. Функциональные запоры у детей // РМЖ. Мать и дитя (Педиатрия). 2009. №15. С. 988-996.
  28. pro-medica.ru/eshche/sport/fizkulturm [интернет]. Проект Медицина для врача и пациента [доступ от 09.04.2018]. Доступ по ссылке http://pro-medica.ru/eshche/sport/fizkulturm/681-uprazhnenie-kegelya-dlya-ukrepleniya-tazovogo-dna
  29. Бойцова Л.В. Естественное оздоровление организма. - М.: ОЛМА-ПРЕСС; 2002. - 192 с.
  30. Филимонов, Р.М. Физиотерапия при синдроме раздражённого кишечника / Р.М.Филимонов, Ю.И.Фаустова, Т.Р.Филимонова // Вопросы курортологии, физиотерапии и ЛФК. - 2013. - №2. - C.51-56.

Грязелечение

Грязелечение, пелотерапия (от греч. pelos — глина, грязь и therapeia — лечение), применение с лечебной целью грязей различного происхождения и грязеподобных веществ (парафин, озокерит и др.). Для Грязелечение используют иловые отложения сильно минерализованных водоёмов (иловые сульфидные грязи), иловые отложения пресных водоёмов, хорошо разложившиеся торфа (минерализованные и пресноводные), реже — сопочные грязи. Грязи различного типа значительно отличаются друг от друга по условиям их образования, исходному материалу, химическому составу. Объединяют их в группу лечебных грязей общие черты — высокая коллоидальность, обусловливающая высокую гидрофильность грязи и отсутствие в ней тепловой конвекции, высокие теплоёмкость и теплоудерживающая способность. Кроме теплового воздействия, грязь оказывает и химическое влияние на организм, раздражая термо и хеморецепторы, заложенные в коже. В результате проникновения некоторых химических веществ (газы, растворимые в липоидах вещества и т.д.) через неповрежденную кожу Грязелечение оказывает стимулирующее действие на систему соединительной ткани, на функцию желёз внутренней секреции, усиливает кровоснабжение кожи и местных патологических очагов, способствует усилению обмена веществ, регенеративных и репаративных процессов, оказывает обезболивающее, рассасывающее и десенсибилизирующее действие.

В СССР использовали преимущественно аппликационную методику Грязелечения. Более распространены местные аппликации, при которых грязь наносят не на всё тело, а на какую-либо его часть: кисти рук — «перчатки», кисти и предплечья — «высокие перчатки», стопы и голеностопные суставы — «носки», нижнюю часть туловища — «брюки», шею и плечи — «воротник» и т.д. В гинекологической практике применяют также введение грязи во влагалище. При некоторых хронических заболеваниях толстого кишечника, ряде заболеваний полового аппарата у женщин и мужчин грязь вводят в прямую кишку. Применяют также одновременное воздействие на организм больного грязи и электрического тока (гальвано-грязелечение, диатермо-грязелечение, диатермо-гальвано-грязелечение, грязе-индуктотермия).

Грязевые процедуры проводят через день или два дня подряд с перерывом на третий день, температура грязи 37-46 °C, продолжительность воздействия 15–20, реже 30 мин.

Грязелечение применяют при хронических и подострых воспалительных заболеваниях опорно-двигательного аппарата, возникших на почве нарушения обмена веществ и функции желёз внутренней секреции, заболеваниях и последствиях травм периферической и центральной нервной системы, последствиях травматических поражений, воспалительных заболеваниях женской и мужской половой сферы, органов пищеварения, остаточных явлениях ожогов и обморожений, некоторых заболеваниях кожи и др. Грязелечение противопоказано при острых воспалительных процессах, туберкулёзе, пороках сердца в стадии декомпенсации, выраженных атеросклерозе, гипертонической болезни, варикозном расширении вен, при болезнях крови, хронических заболеваниях почек, при нарушении их функции и др. Грязелечение проводят в специально оборудованных грязелечебницах.

НЕОДЕКС®, 5мл

Бесцветная или желтая прозрачная жидкость

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Комбинированный препарат с антибактериальным и противовоспалительным действием для местного применения в офтальмологии и в оториноларингологии.

После закапывания в конъюнктивальный мешок дексаметазон хорошо проникает в эпителий роговицы и конъюнктивы; самые высокие терапевтические концентрации достигаются в роговице, передней камере глаза и стекловидном теле уже через 90-120 мин после закапывания и сохраняются в течение 4-8 час. Абсорбция дексаметазона в системное кровообращение при местном лечении глазных, назальных и ушных заболеваний незначительная.

При закапывании в конъюнктивальный мешок неомицин практически не всасывается в кровь и обнаруживается в строме роговицы, влаге передней камеры, стекловидном теле в течение 6 часов.

Неомицин не метаболизируется, выводится почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче. Скорость экскреции зависит от возраста, функции почек и сопутствующей патологии пациента. Период полувыведения неомицина у взрослых с нормальной функцией почек составляет 2-4 ч, у детей - 2,5-4 ч. При почечной недостаточности период полувыведения может возрастать до 70 ч и более.

Фармакодинамика

Терапевтический эффект препарата Неодекс® обусловлен противовоспалительным действием дексаметазона и антибактериальным действием антибиотика неомицина.

Неомицин – антибиотик из группы аминогликозидов, продуцируемый Streptomyces fradiae. Оказывает бактерицидное действие, нарушая синтез белка в микробной клетке. Обладает широким спектром антибактериального действия, активен в отношении многих грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, включая Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonie, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Proteus spp., Shigella spp; менее активен в отношении Pseudomonas aeruginosa и стрептококков; не активен в отношении патогенных грибов, вирусов, анаэробной флоры. Устойчивость микроорганизмов к неомицину развивается медленно и в небольшой степени.

Дексаметазон – глюкокортикостероид, не обладает минералокортикоидной активностью. Оказывает противовоспалительное, противоаллергическое и десенсибилизирующее действие. При местном применении обладает противозудным и сосудосуживающим эффектом. Угнетает выброс эозинофилами медиаторов воспаления, миграцию тучных клеток и уменьшает проницаемость капилляров. Тормозит активность гиалуронидазы, коллагеназы и протеаз.

Комбинация дексаметазона с неомицином позволяет снизить риск развития инфекционного процесса.

Показания к применению 

- острый и хронический бактериальный блефарит

- острый и хронический бактериальный конъюнктивит

- аллергический конъюнктивит

- кератиты (без повреждения эпителия)

- острый и хронический бактериальный ирит и иридоциклит

- профилактика послеоперационного воспаления переднего отдела глаза (при сохраненной целостности эпителия)

- острый и хронический наружный отит

- инфекционно-аллергические заболевания наружного уха

- гайморит, синусит

- риниты (различной этиологии, осложненные бактериальной инфекцией)

Способ применения и дозы

Длительность применения зависит от типа поражения и терапевтического ответа.

Взрослым при нетяжелом инфекционном процессе закапывают в конъюнктивальный мешок по 1-2 капли каждые 4-6 часов.

В случае развития тяжелого инфекционного процесса препарат закапывают в конъюнктивальный мешок по 1-2 капли с интервалом 1-2 ч в течение дня с постепенным снижением кратности применения до 1-2 капель 4-6 раз в день.

При хроническом воспалении по 1 капле 2 раза в день.

Для ушей: Перед применением препарата необходимо тщательно очистить наружный слуховой проход и протереть тампоном. Рекомендуемая начальная доза составляет 3-4 капли 2-3 раза в день или на ватном тампоне, смоченный препаратом.

После достижения положительного результата, дозу лекарства можно постепенно уменьшить до полного выздоровления.

Перед введением капель в ухо рекомендуется согреть флакон, подержав его в руке, во избежание неприятных ощущений.

Для носа: 2-3 капли 3-4 раза в день в каждый носовой ход.

Продолжительность курса лечения определяет лечащий врач.

Побочные действия

- жжение, слезотечение, зуд и припухлость век, покраснение конъюнктивы

- повышение внутриглазного давления с риском последующего развития глаукомы, в результате чего развиваются характерные поражения зрительного нерва, нарушения полей зрения

- образование задней субкапсулярной катаракты

- замедление процесса заживления ран (при заболеваниях, вызывающих истончение роговицы или склеры, возможно прободение фиброзной оболочки при местном применении стероидных препаратов)

- развитие вторичной (грибковой или вирусной) инфекции

- ототоксичность (при одновременном применении с аминогликазидами)

Противопоказания

- повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата

- кератит, вызванный вирусом Herpes simplex или Varicella zoster (древовидный кератит)

- ветряная оспа и другие вирусные заболевания глаз и ушей

- грибковые заболевания глаз и уха

- туберкулез

- неосложненное удаление инородного тела из роговицы

- гнойные инфекции конъюнктивы, век

- нарушение целостности эпителия роговицы и истончения склеры

- инфекционные или травматические повреждения барабанной перепонки

- беременность и период лактации

- детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

При использовании препарата в сочетании с другими офтальмологическими каплями, необходимо сохранять интервал между закапываниями минимум 10 минут.

В случае назначения неомицина местно одновременно с системными аминогликозидными антибиотиками (мономицином, стрептомицином, гентамицином, амикацином, нетилмицином, ванкомицином), нужно следить за общей концентрацией препарата в сыворотке крови из-за риска усиления нефро- и ототоксичности. Аминогликозиды способны ухудшать нейромышечную передачу, поэтому не рекомендуется назначение одновременно с анестетиками. Фармацевтическая несовместимость имеет место при комбинации аминогликозидов и эритромицина или хлорамфеникола. Длительное применение дексаметазона с иодоксуридином может приводить к усилению деструктивных процессов в эпителии роговицы. Одновременное назначение с м-холиноблокаторами (включая антигистаминные препараты, трициклические антидепрессанты), нитратами способствует развитию повышения внутриглазного давления.

При аллергии на неомицин возможна перекрестная аллергия антибиотиками - аминогликозидами.

Особые указания

Препарат может применяться только после установления точного диагноза и исключения воспаления вирусного и грибкового происхождения.

Не допускается одновременное применение других аминогликозидов.

С осторожностью: риск ото- и нефротоксичности у пожилых. При почечной недостаточности возможна кумуляция препарата. В период лечения следует контролировать клубочковую фильтрацию каждые 3 дня. С осторожностью применять при катаракте, глаукоме. При применении препаратов, содержащих глюкокортикостероиды, более 7 дней следует регулярно контролировать внутриглазное давление и состояние роговицы.

В период лечения препаратом НеодексÒ запрещается ношение мягких контактных линз. При использовании жестких линз следует снять их перед закапыванием и вновь одеть через 15-20 минут после инстилляции препарата.

Чтобы предупредить загрязнение кончика капельницы и раствора, необходимо избегать касания поверхностей кончиком флакона-капельницы. Закройте флакон после употребления.

Применение в педиатрии

Данные по эффективности и безопасности лекарственного средства у детей до 18 лет отсутствуют.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами

Ввиду возможного жжения и слезотечения после закапывания препарата, не рекомендуется применять его непосредственно перед управлением транспортным средством или обслуживанием механического оборудования.

Передозировка

Симптомы: усиление побочных действий.

Лечение: отмена препарата и проведение симптоматической терапии.


Форма выпуска и упаковка

По 5 мл препарата разливают во флаконы-капельницы полиэтиленовые, герметично укупоренные завинчи­вающимися крышками с контролем первого вскрытия.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить при тем­пературе от 15 оС до 25 оС, в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Срок хранения препарата после вскрытия флакона - 4 недели.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптеки

Без рецепта

Производитель

ТОО «ЛеКос»

050000, г. Алматы, ул. Кабанбай батыра, 114-13, тел.: 308-10-67.

Владелец регистрационного удостоверения

ТОО «ЛеКос», Республика Казахстан

050000, г. Алматы, ул. Кабанбай батыра, 114-13.

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции

050000, г. Алматы, ул. Кабанбай батыра, 114-13, тел.: 308-10-67.

e-mail: [email protected]; www.lecos.kz

Десенсибилизация - обзор | Темы ScienceDirect

3.1.1 Приложения в области насилия в СМИ

Десенсибилизацию к насилию можно переосмыслить как «эффект закалки». Большинство первоначальных реакций детей на насилие в СМИ включают сильное возбуждение, тревогу, страх и отвращение (Cantor, 1998). Однако такие реакции медленно исчезают при повторном просмотре. Десенсибилизацию к насилию можно рассматривать как адаптивную в определенных контекстах (например, солдаты готовятся к бою, студенты медицинских вузов привыкают к виду крови и запекшейся крови).Однако снижение чувствительности к насилию также может вызвать ряд негативных последствий, включая снижение сочувствия к жертвам насилия (Mullin & Linz, 1995), усиление агрессивных мыслей и растормаживание агрессивного поведения (Bartholow, Sestir et al., 2005; Engelhardt, Bartholow, Kerr, & Bushman, 2011; Krahé et al., 2011).

Может ли насилие в СМИ вызывать сенсибилизирующий эффект? Многие направления прошлых исследований свидетельствуют о десенсибилизации, а не сенсибилизации в ответ на агрессивный контент в СМИ (Krahé et al., 2011; Маллин и Линц, 1995). Напротив, знакомство с просоциальными СМИ было связано с повышенным сочувствием (например, Greitemeyer, Osswald, & Brauer, 2010). Возможно, что меньший эффект десенсибилизации (или, возможно, даже сенсибилизирующий эффект) может возникнуть в ответ на то, что средства массовой информации подчеркивают страдания жертв, а не уменьшают негативные последствия насилия. Например, японское телевидение имеет тенденцию ясно изображать последствия насильственных действий и подчеркивать страдания жертв (Kodaira, 1998).Это может быть одной из причин того, почему влияние телевизионного насилия на агрессию кажется меньшим в Японии, чем в Соединенных Штатах (Anderson et al., 2010). Таким образом, способ изображения насилия в СМИ может изменить его эффект. Например, дезинфекция, упрощение или приукрашивание изображения насилия увеличивает риск, тогда как изображение страдания и темы противодействия насилию снижает риск или, возможно, увеличивает сенсибилизацию (Strasburger & Wilson, 2003).

Этот вопрос о том, может ли просмотр насилия в СМИ привести к снижению агрессии (гипотеза агрессивного катарсиса), можно понять в рамках десенсибилизирующего или прививочного эффектов.Некоторые авторы (Ferguson & Olson, 2014; Feshbach, 1984) утверждали, что просмотр насилия в СМИ может уменьшить агрессивное поведение, по крайней мере, для некоторых типов зрителей. Преобладающее количество свидетельств за последние 50 лет не подтвердило эту гипотезу (Anderson et al., 2003, 2007; Geen & Quanty, 1977). Более того, гипотеза катарсиса оспаривается на теоретической основе, поскольку она несовместима как с первоначальной концепцией катарсиса Аристотелем, так и с предсказаниями современных теорий социального обучения агрессии (Gentile, 2013).Тем не менее психологические исследования, как правило, сосредоточены на групповых средствах, и эти исследования преимущественно показывают, что насилие в СМИ увеличивает риск десенсибилизации и агрессивного поведения для группы в целом. Однако все же возможно, что более чувствительные исследования развития могут обнаружить, что определенные переменные индивидуальных различий могут смягчить этот эффект (например, сочувствие, взгляд на точку зрения или враждебность черт).

Десенсибилизирующее влияние агрессивных СМИ на помощь другим

игры и четыре ненасильственные игры для улучшения обобщения

(Wells & Windschitl, 1999).В рамках каждого типа видеоигр мы проверили

, производят ли четыре игры разные эффекты на любых

зависимых переменных. Между четырьмя жестокими или четырьмя ненасильственными играми не было обнаружено значительных различий. Таким образом,

данных были свернуты по образцам типов видеоигр для

последующих анализов.

Основные анализы

Помощь. Хотя в прогнозируемом направлении, не было значительной разницы в уровне помощи

между жестокими и

ненасильственными игроками в видеоигры, 21% и 25% соответственно, z5

0.88, p5.38, p

rep

> .59, f5.05. Участники, которые заявили, что их любимый тип видеоигры

включает «бой руками или

оружия», с меньшей вероятностью помогли, чем те, кто сказал, что их видеоигра fa-

vorite была ненасильственной, - 11% и 26% соответственно. ,

z52.46, p <.02, p

rep

> .92, f5.14.

Время помочь. Когда люди, которые играли в жестокие игры, пытались помочь, им требовалось значительно больше времени (M573.3 с), чтобы помочь жертве

, чем те, кто играл в ненасильственную игру (M516.2

с), F (1, 70) 56,70, p <0,02, p

rep

> 0,92, d50. 61.

Услышанный бой. Первый шаг к оказанию помощи - это заметить чрезвычайную ситуацию.

Как и ожидалось, люди, которые играли в жестокую игру, с меньшей вероятностью

сообщили, что слышали драку, чем те, кто играл в ненасильственную игру

, 94% и 99% соответственно, z52.00, p <0,05,

p

rep

>.87, f5.11.

Серьезность драки. Второй шаг к оказанию помощи - это оценить происшествие

как чрезвычайное. Как и ожидалось, люди, которые играли в игру с насилием

, думали, что борьба была менее серьезной (M55.91), чем

тех, кто играл в ненасильственную игру (M56.44), F (1, 239) 5

4.44 , p <.04, p

rep

> .89, d50. 27. Мужчины также думали, что битва

была менее серьезной (M55.92), чем женщины (M56.49), F (1,

239) 55,43, p <.03, p

rep

> 0,90, d50.29.

Обсуждение

Жестокие видеоигры, которые в предыдущем исследовании (Carnagey et al., 2006), как было известно, вызывают физиологическую десенсибилизацию (Carnagey et al., 2006), повлияли на вспомогательное поведение и связанные с ним перцепционные и когнитивные переменные

теоретически ожидаемыми способами в исследовании 1. Участникам, которые

играли в жестокую игру, требовалось значительно больше времени, чтобы помочь, более чем на

450% дольше, чем участникам, которые играли в ненасильственную игру.

Более того, по сравнению с участниками, которые играли в ненасильственную игру

, те, кто играл в жестокую игру, с меньшей вероятностью заметили

битву и оценили ее как менее серьезную, что является двумя препятствиями для помощи

.

ИССЛЕДОВАНИЕ 2

Участники исследования 2 были взрослыми кинозрителями. Наша сообщница,

, молодая женщина с обернутой лодыжкой и костылями, «случайно

счет» бросила костыли возле кинотеатра и изо всех сил пыталась их поднять.Скрытый от глаз исследователь подсчитал, сколько времени потребовалось кинозрителям, чтобы достать костыли для конфедерации

. Мы ожидали, что участникам, которые только что посмотрели

жестоких фильмов, потребуется больше времени, чтобы помочь конфедерату, чем

участникам, которые только что смотрели ненасильственный фильм, или

участникам, которые еще не смотрели фильм.

Метод

Участники

Участниками были 162 взрослых кинозрителя.

Процедура

Незначительная чрезвычайная ситуация произошла недалеко от кинотеатров, где

показывали жестокий фильм (например.g., The Ruins, 2008) или ненасильственный фильм

(например, Nim’s Island, 2008). Фильмы с насилием

получили рейтинг «R»; ненасильственным фильмам был присвоен рейтинг «PG». Par-

участников имели возможность помочь молодой женщине с обернутой лодыжкой

, которая уронила костыли недалеко от кинотеатра

и изо всех сил пыталась их поднять. Конфедерации сказали

взять костыли через 2 минуты, если никто не предложил помощь, но

всегда получала помощь менее чем за 11 секунд.Получив помощь, она

поблагодарила помощницу и пошла прочь от театра. Исследователь

, скрытый от глаз, измеренный с помощью секундомера, сколько времени

потребовалось участникам, чтобы помочь конфедерату. Исследователь также записал

пол человека, предлагающего помощь, и число

потенциальных помощников поблизости.

Исследователь подбросил монету заранее, чтобы определить, было ли

чрезвычайной ситуации инсценировано до или после показа жестокого

или ненасильственного фильма.Постановка чрезвычайной ситуации перед фильмом

позволила нам проверить (и контролировать) готовность помочь людям в

, предпочитающих фильмы с насилием, по сравнению с ненасильственными фильмами. Постановка экстренного

после фильма позволила нам проверить гипотезу о том, что

просмотр насилия препятствует оказанию помощи. Конфедерация уронила костыль

36 раз, по 9 раз в каждом из четырех экспериментальных условий.

Результаты и обсуждение

Хотя задержка оказания помощи увеличивалась по мере увеличения числа на

человек, а женщины помогали реже, чем мужчины,

эти эффекты не были статистически значимыми и не подвергались дальнейшему анализу.Данные были проанализированы с использованием метода тестирования модели

, в котором конкретный контраст, представляющий нашу теоретическую модель

, и остаточную межгрупповую дисперсию были проверены на достоверность

. Если теоретическая модель адекватно учитывает различия между наблюдаемыми средними значениями, тогда конкретный контраст

должен быть значительным, а остаточная дисперсия между группами

должна быть несущественной. Как и предполагалось, участникам

, которые только что просмотрели жестокий фильм, потребовалось на 26% больше времени, чтобы помочь

(M56.89 с), чем участники в трех других условиях

(M55,46 с), F (1, 32) 56,20, p <0,01, p

rep

> 0,95, d50,88 (см.

Рис. . 3). Кроме того, остаточная дисперсия между группами составляла

4 Объем]]] - Число]]

Эффекты ошеломляющего воздействия насилия в СМИ

Десенсибилизация - Физиопедия

Люди с комплексным регионарным болевым синдромом могут проявлять ненормальные ощущения на всей или части пораженной области. Это часто включает повышенную чувствительность к раздражителям, таким как прикосновение, давление или температура.Десенсибилизация может быть эффективным способом лечения гиперчувствительности, особенно при использовании в сочетании с другими медицинскими и / или терапевтическими вмешательствами.

Повышенная чувствительность из-за ненормальной обработки боли

Десенсибилизация - это метод лечения, используемый для изменения чувствительности области к определенным раздражителям. Этот метод используется для уменьшения или нормализации реакции организма на определенные ощущения.

Это постоянный раздражитель пораженной области на короткие периоды времени, часто в течение дня.Эти небольшие всплески терапевтической активности поливают мозг сенсорной информацией. Мозг реагирует на это требование, приспосабливаясь к ощущениям, тем самым постепенно уменьшая болевую реакцию организма на определенные раздражители. Организм привыкает к раздражителю, раздражитель становится терпимым и больше не вызывает максимальной болевой реакции. [1]

Он включает в себя нанесение «неприятных» раздражителей на сверхчувствительную область. Эти стимулы - это те стимулы, которым тело обычно подвергается, и они не вызывают болезненной реакции при воздействии на непораженные участки тела, поэтому они не являются вредными или повреждающими.Предметы, используемые для десенсибилизации, различаются в зависимости от того, что пораженный участок воспринимает как болезненный. Стимулы могут состоять из различных текстур / тканей, легкого или глубокого давления, вибрации, постукивания, тепла или холода.

Развитие приложения [править | править источник]

Он постепенно прогрессирует от стимулов, вызывающих наименее болезненную реакцию, к стимулам, вызывающим наиболее болезненную реакцию. Как только пораженный участок начинает адаптироваться к первоначальному стимулу, включается следующий стимул.Например, программа десенсибилизации может переходить от очень мягкого материала (например, шелка) к более грубому материалу (например, шерсти) или текстурированной ткани (например, липучке). Курс этого прогрессирования может длиться от нескольких дней до нескольких недель, в зависимости от уровня гиперчувствительности.

Десенсибилизация может минимизировать болезненную реакцию организма на различные раздражители; однако пораженный участок может по-прежнему чувствовать дискомфорт при контакте с определенными раздражителями. Цель десенсибилизации - подавить или прервать интерпретацию организмом обычных раздражителей как болезненных.Это не гарантирует, что эти раздражители станут приятными или доставляющими удовольствие, но они больше не будут вызывать сильную болевую реакцию. На обрабатываемой части будут тропические изменения, чтобы предотвратить нанесение брызг ледяной охлаждающей жидкости после того, как десенсибилизация дает лучшие результаты. [2]

Десенсибилизацию можно рассматривать как обеспечение корректирующего тактильного воздействия на схему тела пораженной конечности. Традиционно это проводилось с использованием ряда текстурированных тканей, но более поздние исследования показывают, что устройства для обучения электрической сенсорной дискриминации также могут играть определенную роль.Использование различных текстур, нанесенных на пораженную кожу, может предоставить тактильную информацию, касающуюся точной формы и размеров области контакта, способствуя более точному соматосенсорному представлению. Кроме того, поощрение пациентов смотреть на конечность во время контакта с кожей обеспечивает корректирующий визуальный эффект конечности. Хотя влияние десенсибилизации на нарушения восприятия тела как таковое не исследовалось, было бы разумно предположить, что это вмешательство может быть полезным, поскольку было показано, что оно помогает обратить вспять реорганизацию коры головного мозга.

Нормализация внутренних карт тела, несомненно, должна иметь прямое положительное влияние на восприятие тела. Пациенты также отмечают, что десенсибилизация помогает воспринимать пораженную конечность более нормальным образом. [3] [4]

Ссылки будут добавлены сюда автоматически, см. Руководство по добавлению ссылок.

  1. ↑ Р. Н. Харден. Рефлекторная симпатическая дистрофия; Br J Anaesth 2001; 87: 99–106
  2. ↑ Кристиана Каль Коллинз.Управление физиотерапией комплексного регионального болевого синдрома I у 14-летнего пациента с использованием противодействующего напряжения: отчет о болезни. J Man Manip Ther. 2007; 15 (1): 25–41.
  3. ↑ Флор Х. Модификация корковой реорганизации и хронической боли с помощью сенсорной обратной связи. Прикладная психофизика и биологическая обратная связь. 2002. 27 (3): 215-225.
  4. ↑ Мозли Г.Л., Залуки Н.М., Вик К. Тактильное дискриминация, но не только тактильная стимуляция, уменьшает хроническую боль в конечностях. Боль. 2008. 137 (3): 600-608.

Влияние десенсибилизации гипофиза на когорту рано растущих фолликулов оценивается с помощью антимюллерова гормона | Репродукция человека

Аннотация

ИСТОРИЯ ВОПРОСА

В этом исследовании оценивали эффект десенсибилизации гипофиза на быстрорастущую популяцию фолликулов посредством оценки сывороточной концентрации антимюллерова гормона (АМГ). Для сравнения также оценивали другие маркеры яичникового резерва, базальный фолликулярный стимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), эстрадиол, ингибин-B и трехмерные ультразвуковые параметры яичников.

МЕТОДЫ

Сто два субъекта в возрасте <40 лет с уровнем ФСГ <12 МЕ / л перенесли венепункцию и трансвагинальное УЗИ в ранней фолликулярной фазе менструального цикла и после 14 дней подавления с помощью гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). ) агонисты. Уровни АМГ и других маркеров овариального резерва в сыворотке крови, измеренные во время ранней фолликулярной фазы, сравнивали с уровнями, измеренными после понижающей регуляции.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В то время как уровни АМГ значительно увеличились на ∼32% ( P <0.01) наблюдалось значительное снижение на ~ 40-50% ( P <0,01) уровней ингибина-B, ФСГ, ЛГ и эстрадиола. Лечение с понижающей регуляцией также было связано с уменьшением ( P <0,01) среднего объема яичников и кровотока в яичниках, но не было замечено никаких различий в количестве антральных фолликулов.

ВЫВОДЫ

Десенсибилизация гипофиза приводит к значительному увеличению уровней АМГ, что означает, что либо увеличивается секреция АМГ рано растущими фолликулами, либо увеличивается размер этой когорты фолликулов.Количество антральных фолликулов, визуализируемых на УЗИ в ранней фолликулярной фазе и при понижающей регуляции, кажется неизменным, что позволяет предположить, что любой эффект ограничивается меньшими выбираемыми фолликулами. Наши результаты могут объяснить усиленный ответ яичников на обычную контролируемую стимуляцию яичников и более высокую частоту наступления беременности при использовании предварительной обработки агонистами ГнРГ.

Введение

«Понижающая регуляция» гипофиза с использованием непрерывной супрафизиологической дозы агониста гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) обычно используется во время лечения вспомогательной репродукции (АРТ) для предотвращения эндогенного преждевременного выброса лютеинизирующего гормона (ЛГ) и, как следствие, преждевременного овуляция (Janssens et al ., 2000; Маркус и Леджер, 2001). Было показано, что использование агонистов GnRH во время контролируемой стимуляции яичников увеличивает количество извлекаемых ооцитов, снижает вероятность отмены лечения и улучшает показатели наступления беременности (Hughes et al ., 1992).

Понижающая регуляция обычно достигается через 14 дней подряд лечения агонистом ГнРГ, которое начинается в середине лютеиновой фазы предыдущего цикла. Десенсибилизация гипофиза, вызванная агонистами GnRH, приводит к глубокому подавлению фолликулярно-стимулирующего гормона (ФСГ), независимо от того, используются ли препараты короткого действия или препараты депо (Sonntag et al ., 2005). ФСГ играет регулирующую роль в циклическом рекрутировании растущих фолликулов (Gougeon, 1998; Durlinger et al ., 2001) и в их спасении от процесса атрезии, который в противном случае происходит (McGee and Hsueh, 2000). Можно ожидать, что это снижение уровня ФСГ, вторичное по отношению к краткосрочному введению агониста ГнРГ, повлияет на растущую популяцию фолликулов, но недавние данные предполагают, что количество антральных фолликулов, обнаруженных при ультразвуковом исследовании, когорта более крупных растущих фолликулов размером 2-10 мм, не меняется после 2 недель понижающей регуляции (Yu Ng et al ., 2004). Однако ни одно исследование не оценивало влияние десенсибилизации гипофиза на рано растущую популяцию фолликулов, что не проявляется даже при ультразвуковом исследовании с высоким разрешением.

AMH экспрессируется исключительно в клетках гранулезы растущих фолликулов яичника (Themmen, 2005). У грызунов экспрессия АМГ начинается в клетках столбчатой ​​гранулезы первичных фолликулов, наиболее высока в клетках гранулезы преантральных и малых антральных фолликулов и постепенно снижается на последующих стадиях развития фолликулов, так что АМГ больше не экспрессируется во время гонадотропин-фолликулов. зависимые терминальные стадии развития фолликула.Кроме того, экспрессия AMH исчезает, когда фолликулы становятся атретичными. У мышей без AMH эффекты наблюдаются как во время инициации фолликула, так и во время отбора (Durlinger et al ., 2002b). Хотя и ограниченные, результаты наблюдательных исследований с участием женщин в целом подтвердили исследования на грызунах. Иммуногистохимический анализ показал, что экспрессия AMH может сначала наблюдаться в клетках гранулезы первичных фолликулов; экспрессия наиболее сильна в преантральных и малых антральных фолликулах (4 мм), а затем снижается с увеличением размера и почти теряется в фолликулах> 8 мм (Weenen et al ., 2004). Совсем недавно эти результаты были подтверждены более количественным анализом концентраций антральных фолликулов с использованием специфического иммуноанализа для человеческого димера 25 кДа AMH (Andersen and Byskov, 2006).

В этом проспективном исследовании мы стремимся оценить эффекты подавления активности гипофиза с использованием агонистов ГнРГ в рамках традиционного длительного протокола АРТ на быстрорастущую популяцию фолликулов путем оценки сывороточной концентрации АМГ. Другие косвенные гормональные маркеры яичникового резерва, включая базальный ФСГ, ЛГ, эстрадиол и ингибин-B, а также параметры яичников с помощью трехмерного ультразвукового исследования, также оценивались в рамках сравнительного анализа.

Материалы и методы

Опытный образец

Мы проспективно набрали 114 человек в возрасте ≤ 40 лет с регулярными менструальными циклами продолжительностью 21–35 дней. Все субъекты имели уровень ФСГ в ранней фолликулярной фазе <12 МЕ / л и проходили первый курс АРТ. Им была выполнена венепункция и исходная трехмерная ультразвуковая оценка перед началом лечения в ранней фолликулярной фазе (дни 2–4) спонтанного менструального цикла перед началом лечения агонистом гонадолиберина в лютеиновой фазе того же цикла.Венепункция и ультразвуковое исследование были повторены через 14 дней лечения. Субъекты были исключены, если у них в анамнезе были операции на яичниках или были обнаружены поликистозные яичники, как определено консенсусной группой Роттердамского семинара по СПКЯ (Balen et al ., 2003), либо киста или фолликул яичника размером 20 мм или больше в диаметре во время любого из двух ультразвуковых исследований или если подавление регуляции не было достигнуто за 14 дней лечения агонистами ГнРГ. В соответствии с руководящими принципами Хельсинкской декларации (1996 г.), принципами надлежащей клинической практики и Системой управления исследованиями в области здравоохранения и социального обеспечения Департамента здравоохранения (2005 г.) исследование было одобрено Национальной службой здравоохранения (NHS). комитет по этике и информированное письменное согласие было получено до включения каждого субъекта.

Гормональный анализ

Образцы крови собирали в две простые пробирки объемом 6 мл. Одну пробирку немедленно центрифугировали при 4000 об / мин. (2522 г) в течение 20 минут, и супернатант сыворотки хранили при -20 ° C до проведения анализов AMH и ингибина-B. Другая пробирка использовалась для анализов ФСГ, ЛГ и эстрадиола, которые проводились в течение 2 часов после венепункции или на следующий день, но в течение 24 часов, и в этом случае сыворотку хранили при 2 ° C. Все измерения были выполнены в двух экземплярах, и для анализа использовалось среднее значение.

Измерение сывороточного АМГ выполняли с использованием набора для иммуноферментного анализа MIS / AMH (Diagnostic System Lab, Webster, TX, USA). Самый низкий предел обнаружения и коэффициенты вариации внутри и между анализами составляли 0,006 нг / мл, <5% и <8%, соответственно. Ингибин-B измеряли с использованием набора для твердофазного иммуноферментного анализа Inhibin B (Diagnostic System Lab). Самый низкий предел обнаружения и коэффициенты вариации внутри и между анализами составляли 7 пг / мл, <6% и <8%, соответственно.Анализы AMH и ингибина-B выполняли за один цикл.

Уровни ФСГ, ЛГ и эстрадиола измеряли с использованием метода иммуноферментного анализа микрочастиц (MEIA) на автоанализаторе AxSYM (AxSYM; Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA). Самый низкий предел обнаружения и коэффициенты вариации внутри и между анализами для ФСГ составляли 0,37 МЕ / л, <5% и <5%, соответственно. Самый низкий предел обнаружения и коэффициенты вариации внутри и между анализами для ЛГ составляли 0,5 МЕ / л, <7% и <8%, соответственно.Самый низкий предел обнаружения и коэффициенты вариации внутри и между анализами для эстрадиола составляли 8 пмоль / л, 2,9–11% и 4,8–15,2% соответственно.

Сбор ультразвуковых данных

Всем субъектам было выполнено трансвагинальное сканирование, выполненное одним исследователем (K.J.) с использованием Voluson Expert 730 ™ (GE Medical Systems, Zipf, Австрия) и четырехмерного трансвагинального зонда 5–9 МГц. Субъекты сканировались с опорой на стремена в модифицированной позе Ллойда Дэвиса, чтобы уменьшить дискомфорт и обеспечить свободное манипулирование датчиком.Наша методика получения трехмерных объемных и энергетических допплеровских данных была подробно описана (Raine-Fenning et al ., 2003a, b), но, вкратце, она включала первоначальную двумерную ультразвуковую оценку таза. чтобы исключить любую очевидную патологию перед наложением исследуемой области над яичником, определяющей исследуемый объем. Затем с помощью автоматизированной программы были получены трехмерные объемные данные, и набор данных был оценен, чтобы гарантировать, что был получен весь яичник.Затем применяли энергетический допплер с использованием предустановленных настроек, которые предлагают лучший компромисс между обнаружением мелких сосудов яичника и артефактами, и они поддерживались постоянными для каждого пациента (Raine-Fenning et al ., 2002). Затем были получены и оценены трехмерные данные энергетического допплера аналогично описанному выше. Таким образом, было получено два набора объема для каждого яичника, один с серой шкалой, а другой с данными энергетического допплера. Впоследствии данные были переданы на персональный компьютер через цифровой видеодиск (DVD) без какого-либо сжатия данных.

Измерение ультразвуковых данных

Все измерения были выполнены на персональном компьютере с использованием 4D View (версия 7.0; GE Healthcare, Zipf, Австрия) одним исследователем (K.J.). Трехмерный набор данных объема яичников в серой шкале первоначально отображался в мультипланарном виде, и общее количество антральных фолликулов размером 2–10 мм в диаметре было подсчитано, как описано ранее (Jayaprakasan et al ., 2007a). Вкратце, это включало измерение самых больших фолликулов в двух плоскостях, чтобы определить, какие из них были выше и ниже уровня отсечения 10 мм, и после этого были подсчитаны все последние фолликулы.Были исключены все фолликулы размером> 10 мм. Компьютерный анализ виртуальных органов (VOCAL ® ; GE Medical Systems, Ципф, Австрия) использовался для измерения объема яичников посредством определения коры яичников в плоскости B (поперечное изображение), когда набор данных был повернут на 180 °. Шаг вращения 9 ° (Raine-Fenning et al ., 2003a). Количественная оценка информации энергетического допплера в результирующей трехмерной модели яичников была выполнена с использованием «средства гистограммы», которое генерирует три индекса васкулярности посредством применения различных алгоритмов: сосудистый индекс (VI) представляет собой отношение информации энергетического допплера к общему количеству. набор данных, относящийся как к информации о цвете, так и о сером, индекс потока (FI) пропорционален мощности доплеровского сигнала, а FI (VFI) васкуляризации отражает комбинацию этих двух (Raine-Fenning et al ., 2004b).

Была установлена ​​воспроизводимость получения объема и измерения данных, включая определение количества антральных фолликулов и расчет объема яичников и их васкуляризации (Raine-Fenning et al ., 2003a, b, 2004a; Jayaprakasan et al ). ., 2007б). В этом исследовании для каждого набора данных было выполнено два измерения каждой переменной, и для анализа использовалось среднее значение. Средний коэффициент внутриклассовой корреляции (ICC) и 95% доверительный интервал (CI) для измерения количества антральных фолликулов и объема яичников были равны 0.983 (0,968–0,992) и 0,989 (0,960–0,997), соответственно, что свидетельствует о высокой степени надежности этих показателей внутри наблюдателя. Измерение трехмерных сосудистых индексов также показало высокий уровень согласия внутри наблюдателя со средними ICC (95% ДИ) 0,982 (0,974–0,0,991), 0,985 (0,977–0,993) и 0,983 (0,976–0,990) для VI. , FI и VFI соответственно.

Протокол понижающего регулирования

Протокол подавления регуляции включал лечение агонистами ГнРГ (500 мкг / день бусерелина; Suprefact ® , Aventis Pharma, Кент, Великобритания или 800 мкг / день Nafarelin; Synarel ® , Pharmacia, Милтон Кейнс, Великобритания) началась в середине лютеиновой фазы менструального цикла за 7 дней до наиболее ранней ожидаемой даты менструации.Две недели спустя подавление яичников было подтверждено обнаружением толщины эндометрия <5 мм и отсутствием активности яичников, на что указывает отсутствие фолликула размером 20 мм или более на ультразвуковом сканировании в сочетании с уровнем эстрадиола ниже 200 пмоль. / л.

Статистический анализ

Статистический пакет

для социальных наук (версия 14.0; SPSS, Чикаго, Иллинойс, США) использовался для статистического анализа. Распределение данных проверяли на нормальность с помощью графика нормальной вероятности.Парный тест Стьюдента t или знаковый ранговый критерий Вилкоксона использовались для изучения значимых различий в каждой переменной между оценкой, сделанной во время ранней фолликулярной фазы, и оценкой, сделанной после понижающей регуляции, для нормально распределенных и искаженных данных, соответственно. и значение P <0,05 считается статистически значимым. Корреляцию между ФСГ и другими переменными оценивали с помощью корреляции Спирмена, чтобы исключить возможность прямой связи между ФСГ и другими маркерами.

Результаты

Всего было набрано 114 человек. Были исключены семь субъектов, так как у них были фолликулы или кисты яичников диаметром> 20 мм во время одного из двух ультразвуковых исследований. Кроме того, у двух субъектов не было адекватного подавления в течение 14 дней стандартного лечения агонистами ГнРГ, и данные были неполными по трем субъектам, что привело к окончательной исследовательской группе из 102 субъектов. У этих субъектов имелся ряд причинных факторов недостаточной фертильности, включая заболевания маточных труб (24 человека; 24.5%), эндометриоз (6 пациентов; 5,9%), мужской фактор (39 пациентов; 38,2%), комбинированные факторы (3 пациента; 2,9%) и необъяснимая субфертильность (30 пациентов; 29,4%). Из пациентов 75 (73,5%) имели первичную субфертильность, а средняя продолжительность бесплодия ± стандартное отклонение (диапазон) составляла 44,4 ± 27,3 (6–156) месяцев. Средний возраст исследуемых субъектов ± стандартное отклонение (диапазон) составлял 33,7 ± 3,5 (24–40) лет, а средний ИМТ ± стандартное отклонение (диапазон) составлял 24,2 ± 3,4 (20–35 кг / м 2 ).

Влияние понижающей регуляции на эндокринные и ультразвуковые параметры суммировано в Таблице I и на Рис.1. Хотя наблюдалось значительное снижение на ~ 40-50% ( P <0,01) сывороточных уровней ингибина-B, ФСГ, ЛГ и эстрадиола, сывороточные уровни АМГ увеличились на ~ 32% ( P <0,01). после лечения агонистами ГнРГ в течение 2 недель. На рисунке 2 показано изменение АМГ у отдельных субъектов. Увеличение уровней АМГ, по-видимому, не связано с возрастом субъекта, который имел мало отношения, если вообще имел какое-либо отношение к АМГ ( r = 0,02; P = 0,85), и это подтверждается аналогичным процентным изменением уровней АМГ (19.1%, 42,9%, 42,9% и 38,5%; P = 0,60) в четырех разных возрастных группах (24–30, 31–34, 35–36 и 37–40 лет, соответственно), когда субъекты стратифицированы на группы, разделенные на каждый квартиль возраста. Лечение с понижающей регуляцией также было связано со значительным снижением ( P <0,01) среднего объема яичников и кровотока в яичниках, как измерено с помощью количественной трехмерной силовой доплеровской ангиографии, но никаких различий в общем количестве антральных нервов не наблюдалось. фолликулы за тот же период времени.

Рисунок 1:

Процентное изменение уровней гормональных и ультразвуковых маркеров яичникового резерва после 2 недель понижающей регуляции с использованием агонистов ГнРГ.

Рисунок 1:

Процентное изменение уровней гормональных и ультразвуковых маркеров яичникового резерва после 2 недель понижающей регуляции с использованием агонистов ГнРГ.

Рисунок 2:

Эффект подавления с использованием агонистов ГнРГ на уровни АМГ у отдельных субъектов.

Рисунок 2:

Эффект подавления с использованием агонистов ГнРГ на уровни АМГ у отдельных субъектов.

Таблица I.

Влияние подавления гипофиза аналогами ГнРГ на эндокринные и трехмерные ультразвуковые маркеры яичникового резерва у женщин, получающих АРТ.

39
Параметры . Предварительная обработка (ранняя фолликулярная фаза) . После понижающего регулирования .
ФСГ (МЕ / л) 7,05 ± 1,85 4,19 ± 1,50 **
ЛГ (МЕ / л) 5,28 ± 2,99 2,58 ± 1,55 **
Эстрадиол (пмоль / л) 156,50 ± 66,31 64,29 ± 45,31 **
АМГ (нг / мл) 1,29 ± 0,73 1,55 ± 0,91 **
Ингибин-В (п. мл) 47,87 ± 26,48 15,01 ± 15,98 **
Всего AFC 14.88 ± 4,36 14,61 ± 6,00
Средний объем яичников (см 3 ) 6,45 ± 1,95 5,60 ± 2,19 **
Средний ИВ (%) 7,48 ± 4,34 904 ± 5,04 **
Среднее значение FI (0–100) 36,30 ± 4,70 34,09 ± 7,85 **
Среднее значение VFI (0–100) 2,87 ± 1,75 2,33 ± 1,78 **
Средняя эхогенность (0–100) 37.76 ± 6,08 36,98 ± 5,26
Параметры . Предварительная обработка (ранняя фолликулярная фаза) . После понижающего регулирования .
ФСГ (МЕ / л) 7,05 ± 1,85 4,19 ± 1,50 **
ЛГ (МЕ / л) 5,28 ± 2,99 2,58 ± 1,55 **
Эстрадиол (пмоль / л) 156.50 ± 66,31 64,29 ± 45,31 **
АМГ (нг / мл) 1,29 ± 0,73 1,55 ± 0,91 **
Ингибин-В (пг / мл) 47,8739 ± 26,48 15,01 ± 15,98 **
Общая АЧХ 14,88 ± 4,36 14,61 ± 6,00
Средний объем яичников (см 3 ) 6,45 ± 1,95 5,60 ± 5,60 Среднее значение VI (%) 7.48 ± 4,34 6,05 ± 5,04 **
Среднее значение FI (0–100) 36,30 ± 4,70 34,09 ± 7,85 **
Среднее значение VFI (0–100) 2,87 ± 1,75 2,33 ± 1,78 **
Средняя эхогенность (0–100) 37,76 ± 6,08 36,98 ± 5,26
Таблица I.

Влияние понижающей регуляции гипофиза аналогами ГнРГ на эндокринные и трехмерные ультразвуковые маркеры овариального резерва у женщин, получающих АРТ.

Среднее значение FI (0–100)
Параметры . Предварительная обработка (ранняя фолликулярная фаза) . После понижающего регулирования .
ФСГ (МЕ / л) 7,05 ± 1,85 4,19 ± 1,50 **
ЛГ (МЕ / л) 5,28 ± 2,99 2,58 ± 1,55 **
Эстрадиол (пмоль / л) 156,50 ± 66,31 64,29 ± 45,31 **
AMH (нг / мл) 1.29 ± 0,73 1,55 ± 0,91 **
Ингибин-В (пг / мл) 47,87 ± 26,48 15,01 ± 15,98 **
Всего AFC 14,88 ± 4,36 14,61 6,00
Средний объем яичников (см 3 ) 6,45 ± 1,95 5,60 ± 2,19 **
Средний ИВ (%) 7,48 ± 4,34 6,05 ± 5,04 **
36.30 ± 4,70 34,09 ± 7,85 **
Среднее значение VFI (0–100) 2,87 ± 1,75 2,33 ± 1,78 **
Средняя эхогенность (0–100) 37,739 ± 6,08 37,739 ± 6,08 36,98 ± 5,26
± 45,31 **
Параметры . Предварительная обработка (ранняя фолликулярная фаза) . После понижающего регулирования .
ФСГ (МЕ / л) 7.05 ± 1,85 4,19 ± 1,50 **
ЛГ (МЕ / л) 5,28 ± 2,99 2,58 ± 1,55 **
Эстрадиол (пмоль / л) 156,50 ± 66,31
АМГ (нг / мл) 1,29 ± 0,73 1,55 ± 0,91 **
Ингибин-В (пг / мл) 47,87 ± 26,48 15,01 ± 15,98 **
Всего AFC 14,88 ± 4,36 14.61 ± 6,00
Средний объем яичников (см 3 ) 6,45 ± 1,95 5,60 ± 2,19 **
Средний ИВ (%) 7,48 ± 4,34 6,05 ± 5,04 ** 904
Среднее значение FI (0–100) 36,30 ± 4,70 34,09 ± 7,85 **
Среднее значение VFI (0–100) 2,87 ± 1,75 2,33 ± 1,78 **
Среднее значение эхогенность (0–100) 37,76 ± 6.08 36,98 ± 5,26

Хотя мы использовали два разных типа агонистов GnRH, бусерелин ( n = 55) и нафарелин ( n = 47), для десенсибилизации гипофиза, степень подавления была сходной для оба агониста, на что указывают одинаковые процентные изменения концентрации ФСГ (-40,2% против -36,1%: P = 0,37), уровней ЛГ (-45,7% против -46,8%; P = 0,86) и уровней эстрадиола (-47,3 % против -57,4%; P = 0.21). Увеличение средних (± стандартное отклонение) уровней АМГ после 2 недель лечения с понижающей регуляцией сохранялось независимо от типа используемых агонистов ГнРГ (1,30 ± 0,08 против 1,54 ± 0,11 нг / мл для бусерелина и 1,28 ± 0,12 против 1,56 ± 0,15 нг / мл / мл). мл для Нафарелина).

Хотя AMH и AFC показали значительную отрицательную корреляцию ( P <0,01) с ранней фолликулярной фазой FSH, эта связь больше не была очевидна после подавления (таблица II). Напротив, ингибин-B положительно коррелировал с уровнями ФСГ при понижающей регуляции, но не до лечения.Как и ожидалось, положительная взаимосвязь между уровнями ФСГ и ЛГ оставалась значительной даже после понижающей регуляции. Обнаружена значимая взаимосвязь ( P <0,01) между ультразвуковыми маркерами, количеством антральных фолликулов и объемом яичников и базальным уровнем ФСГ с оценками, сделанными в ранней фолликулярной фазе до начала понижающей регуляции, но не тогда, когда измерения проводились после понижающее регулирование (Таблица II). Это указывает на то, что значимая корреляция между этими маркерами до подавления регуляции отражает только косвенную связь из-за их связи, хотя и в разной степени, с овариальным резервом.

Таблица II.

Корреляция уровней ФСГ, измеренных в ранней фолликулярной фазе и при пониженной регуляции, с АМГ, ультразвуком и другими маркерами овариального резерва.

/ л) 100)
Параметры . Сроки проведения оценок
.
. Предварительная обработка (ранняя фолликулярная фаза) . Понижающее регулирование .
AMH (нг / мл) −0.312 ** -0,115
Ингибин-В (пг / мл) 0,114 0,303 **
Эстрадиол (пмоль / л) 0,106 L38 0,341 ** 0,423 **
Всего AFC −0,351 ** −0,140
Средний объем яичников (см 3 ) −0,275 ** −0,120
Среднее значение VI (%) 0.129 −0,140
Среднее значение FI (0–100) 0,174 −0,113
Среднее значение VFI (0–100) 0,179 −0,157
0,156 −0,175
объем (см 3 ) Среднее значение 100)
Параметры . Сроки проведения оценок
.
. Предварительная обработка (ранняя фолликулярная фаза) . Понижающее регулирование .
АМГ (нг / мл) -0,312 ** -0,115
Ингибин-B (пг / мл) 0,114 0,303 ** эстрад л) 0,106 0,138
LH (МЕ / л) 0,341 ** 0,423 **
Всего AFC −0,351 ** −0,140 −0,140 −0.275 ** −0,120
Среднее значение ИВ (%) 0,129 −0,140
Среднее значение FI (0–100) 0,174 −0,113
0,179 -0,157
Средняя эхогенность (0–100) 0,156 -0,175
Таблица II.

Корреляция уровней ФСГ, измеренных в ранней фолликулярной фазе и при пониженной регуляции, с АМГ, ультразвуком и другими маркерами овариального резерва.

Параметры . Сроки проведения оценок
.
. Предварительная обработка (ранняя фолликулярная фаза) . Понижающее регулирование .
AMH (нг / мл) -0,312 ** -0,115
Ингибин-B (пг / мл) 0,114 0,303 ** эстрад л) 0.106 0,138
LH (МЕ / л) 0,341 ** 0,423 **
Всего AFC -0,351 ** -0,140
Средний объем яичника (см. 3 ) −0,275 ** −0,120
Среднее значение ИВ (%) 0,129 −0,140
Среднее значение FI (0–100) 0,174

−1 Среднее значение VFI (0–100) 0.179 −0,157
Средняя эхогенность (0–100) 0,156 −0,175
/ л) 100)
Параметры . Сроки проведения оценок
.
. Предварительная обработка (ранняя фолликулярная фаза) . Понижающее регулирование .
AMH (нг / мл) −0.312 ** -0,115
Ингибин-В (пг / мл) 0,114 0,303 **
Эстрадиол (пмоль / л) 0,106 L38 0,341 ** 0,423 **
Всего AFC −0,351 ** −0,140
Средний объем яичников (см 3 ) −0,275 ** −0,120
Среднее значение VI (%) 0.129 −0,140
Среднее значение FI (0–100) 0,174 −0,113
Среднее значение VFI (0–100) 0,179 −0,157
0,156 −0,175

Обсуждение

Это первое исследование, в котором изучается влияние десенсибилизации гипофиза, вызванной агонистами ГнРГ в рамках традиционного лечения ЭКО, на растущую популяцию фолликулов, оцениваемую по уровням АМГ.Данные этого исследования показывают, что подавление активности гипофиза связано со значительным увеличением уровня АМГ, но не влияет на общее количество антральных фолликулов, видимых с помощью ультразвука. Это открытие было неожиданным, но вряд ли будет ложным, поскольку оно было замечено в связи с ожидаемым значительным падением сывороточного ФСГ, ЛГ, ингибина-B, эстрадиола, объема яичников и кровотока.

Начальный набор фолликулов, когда часть примордиальных фолликулов покидает фолликулярный пул в состоянии покоя и начинает расти и дифференцироваться, представляет собой непрерывный процесс, происходящий на протяжении всей репродуктивной жизни и не зависящий от циркулирующих уровней гонадотропинов (Gougeon, 1998; McGee и Сюэ, 2000).После того, как фолликулы начали расти, клетки гранулезы размножаются, образуя многослойные структуры (преантральные фолликулы), которые впоследствии образуют заполненное жидкостью пространство (антральный отдел), хорошо дифференцированный слой теки, и они получают способность реагировать на действие гипофиза. гонадотропины (ФСГ и ЛГ) диаметром около 250 мкм (Picton and Gosden, 2000; Campbell et al ., 2004). Дальнейшее развитие этих так называемых «гонадотропин-зависимых» или «выбираемых фолликулов» диаметром более 2–4 мм у большинства видов зависит от обеспечения пороговых уровней ФСГ, и эти более крупные антральные фолликулы называются «гонадотропин-зависимыми». 'фолликулы (Baird, 1987; Hillier, 1994).Переход от гонадотропин-зависимой к гонадотропин-зависимой фазе связан с широко распространенной атрезией растущей популяции фолликулов (Turnbull et al ., 1977). Наблюдаемое увеличение концентраций АМГ после подавления концентраций ФСГ путем отрицательной регуляции агонистом ГнРГ, наблюдаемое в этом исследовании, может быть связано, таким образом, с прямым влиянием ФСГ на экспрессию АМГ клетками фолликулярной гранулезы или увеличением их количество или улучшенное качество гонадотропин-секретирующих АМГ фолликулов, которые лежат ниже предела разрешающей способности обычного ультразвука.

Поперечное исследование, изучающее прогностическую ценность антральных фолликулов в соответствии с их абсолютным размером, показало, что меньшие фолликулы размером 2-6 мм представляют функциональный резерв яичников, а не более крупные фолликулы размером от 7 до 10 мм в качестве стабильного Было продемонстрировано уменьшение количества этих меньших фолликулов с возрастом, тогда как когорта более крупных фолликулов оставалась постоянной в разных возрастных группах (Haadsma et al ., 2007). Хотя мы рассматривали возможность изучения влияния подавления регуляции на эти разные популяции антральных фолликулов, мы не смогли измерить и, следовательно, надежно определить эти две группы.Мы решили использовать критерии измерения 2–10 мм, что согласуется с литературными данными, но необходимы дальнейшие исследования для определения важности размера антрального фолликула.

Большинство исследований in vivo и in vitro предполагают, что АМГ оказывает ингибирующее действие на начало роста фолликулов и на чувствительность фолликулов к ФСГ (Durlinger et al ., 1999, 2001, 2002a, b ; Visser and Themmen, 2005; Carlsson et al ., 2006), хотя другие исследования in vitro указывают на усиленный рост примордиальных и преантральных фолликулов (McGee et al ., 2001; Schmidt et al ., 2005). Таким образом, прямое физиологическое взаимодействие между экспрессией AMH и FSH согласуется с тем, что AMH является ингибитором секреции FSH. Отрицательная корреляция между ранними фолликулярными уровнями АМГ и ФСГ ( r = -0,315; P <0,01), сообщенная в этом исследовании, поддерживает эту интерпретацию. Однако, наоборот, мы не обнаружили корреляции между уровнями АМГ и ФСГ, измеренными при отрицательной регуляции, в период, когда яичники относительно неподвижны, что позволяет предположить, что ФСГ играет небольшую роль в регуляции секреции АМГ ранними растущими фолликулами.Кроме того, уровни АМГ минимальны в течение нормального менструального цикла как у фертильных, так и у субфертильных женщин (Hehenkamp et al ., 2006; La Marca et al ., 2006). Было показано, что у мужчин введение экзогенного ФСГ влияет на уровни АМГ в сыворотке, и хотя первоначальное повышение ФСГ, наблюдаемое после однократной дозы агониста ГнРГ, не связано с увеличением АМГ (van Rooij et al ., 2002), уровни действительно повышаются, когда пациенты с гипогонадотропным гипогонадизмом получают прямое лечение ФСГ (Young et al ., 2005). Также было показано, что уровни АМГ снижаются при использовании супрафизиологических доз ФСГ для контролируемой стимуляции яичников, хотя это может относиться к относительному уменьшению количества более мелких фолликулов, преобладающего источника секреции АМГ, с увеличением рекрутирования и созревания фолликулов, скорее. чем прямое влияние ФСГ (Fanchin et al ., 2003; La Marca et al ., 2004). Взаимосвязь между АМГ и ФСГ явно сложна и, вероятно, будет зависеть от других факторов.

Увеличение концентрации АМГ за счет увеличения размера гонадотропин-зависимого пула, либо за счет прямого эффекта, либо косвенно за счет замедления скорости атрезии фолликулов, подтверждается хорошо установленными наблюдениями о том, что реакция на стимуляцию яичников является усилено предварительной обработкой агонистами GnRH (Hughes et al ., 1992; Smitz et al ., 1992; Tan et al ., 2005). Это указывает на то, что повышенные уровни АМГ связаны с увеличением количества рекрутируемых фолликулов, рост большинства из которых будет стимулироваться супрафизиологическими дозами гонадотропина, используемыми во время контролируемой стимуляции яичников в рамках АРТ.Было показано, что уровни АМГ в сыворотке при понижающей регуляции и на других этапах лечения позволяют прогнозировать количественный ответ на контролируемую стимуляцию яичников, измеряемый по количеству извлеченных ооцитов (van Rooij et al ., 2002; Eldar- Geva et al ., 2005; Muttukrishna et al ., 2005; Penarrubia et al ., 2005; La Marca et al ., 2007) и качественный ответ с точки зрения качества ооцитов и результатов лечения (Penarrubia и др. ., 2005; Ebner et al ., 2006). Это может объяснить, почему лечение с использованием стандартного длительного протокола часто связано с большим количеством ооцитов и более высокой частотой наступления беременности, чем лечение с использованием антагонистов ГнРГ для предотвращения преждевременного созревания ооцитов и овуляции (Tan et al ., 2005; Al-Inany et al. ., 2007).

Настоящее исследование не обнаружило эффекта подавления регуляции агонистов ГнРГ на количество антральных фолликулов, видимых с помощью ультразвука, и поэтому согласуется с рядом других исследований как на людях (Yu Ng et al ., 2004) и моновуляторных животных (Picton et al ., 1990). Однако, по-видимому, имеется мало данных о людях или видах животных о влиянии понижающей регуляции на качество гонадотропин-чувствительных фолликулов или на количество антральных фолликулов ниже разрешающей способности обычного ультразвука. Кэмпбелл и др. . (2004) сообщили, что глубокое подавление ФСГ агонистом ГнРГ в сочетании с эстрадиолом у животных привело к ингибированию скорости развития как преантрального, так и антрального фолликулов и снижению пролиферативных маркеров (ядерный антиген пролиферативных клеток; PCNA), индикаторов. функционального статуса фолликулов в этом гипогонадотропном состоянии по сравнению с состоянием до лечения (Campbell et al ., 2004). Однако в том же исследовании было обнаружено, что высокий уровень ФСГ стимулирует как развитие фолликулов, так и экспрессию пролиферативных маркеров как в преантральных, так и в малых антральных фолликулах, и многие другие исследования показали аналогичные эффекты ФСГ на преантральное развитие фолликулов in vitro (Ньютон и др. ., 1999; Митчелл и др. ., 2002). Хотя кажется маловероятным, что подавление ФСГ per se будет стимулировать развитие гонадотропин-зависимых фолликулов после подавления регуляции, не исключено, что потеря растущей когорты гонадотропин-зависимых фолликулов может иметь этот эффект.Долгое время высказывалась гипотеза, что факторы высвобождения растущих фолликулов, которые оказывают ингибирующее действие обратной связи внутри яичников на менее развитые фолликулы (diZerega et al ., 1982; Adashi, 1992), и есть некоторые доказательства того, что такие факторы, как активин, могут оказывать это влияние. эффект (Mizunuma et al ., 1999). Таким образом, потеря тормозной обратной связи может привести к более высокой скорости пролиферации и / или более низкой скорости атрезии и высвобождению большего количества AMH. Очевидно, что требуется гораздо больше работы, чтобы определить эффект подавления регуляции на общую популяцию гонадотропин-чувствительных фолликулов и на подгруппы фолликулов на разных стадиях развития и, следовательно, на степень чувствительности к ФСГ.

В единственном другом исследовании на людях по оценке взаимосвязи между уровнями AMH и подавлением гипофиза с использованием агонистов GnRH, Mohamed et al . (2006) исследовали эффект длительного подавления, вызванного препаратами депо длительного действия, используемыми у пациентов с эндометриозом. Они сообщили об аналогичных уровнях АМГ через 4 и 8 недель после инъекции депо, но не измерили исходный уровень, уровень АМГ перед лечением и истинный эффект подавления АМГ и рано растущих фолликулов, поэтому их работа не может быть установлена.Наши результаты также не согласуются с работой Арбо и др. . (2007), которые сообщили о значительном падении уровня АМГ, когда подавление гипофиза было вызвано комбинированными пероральными контрацептивами (КОК) (Arbo et al ., 2007). Хотя степень подавления ФСГ у их испытуемых была намного более значительной (изменение средних значений: от 5,47 до 1,99 МЕ / л; изменение в%: 68,3%), чем у наших субъектов (изменение средних значений: от 6,59 до 3,98 МЕ / л. ;% изменение: 37,9%), время и продолжительность подавления, 14-дневное лечение, начатое в середине лютеиновой фазы предыдущего цикла, были идентичными.Однако маловероятно, что относительно более сильное подавление ФСГ привело к снижению АМГ за счет прямого эффекта, поскольку между этими переменными не было значительной корреляции. Снижение АМГ может быть связано с прогестагенным компонентом в таблетках КОК, поскольку было показано, что прогестерон коррелирует с АМГ в фолликулярной жидкости. Fanchin и др. . (2005) продемонстрировали значительную отрицательную корреляцию между уровнями прогестерона и АМГ в фолликулярной жидкости субъектов, подвергающихся лечению ЭКО, с более низкими уровнями АМГ и более высокими уровнями прогестерона, наблюдаемыми в жидкости из более крупных фолликулов, чем в аспирате из более мелких фолликулов.

Понижающая регуляция также была связана со значительным падением сывороточного ФСГ, ЛГ, ингибина-B и эстрадиола, а также объема яичников и кровотока, как и ожидалось. Падение уровней ингибина-B при десенсибилизации гипофиза было описано ранее и подтверждает, что продукция ингибина-B яичниками зависит от гонадотропина и что уровни ингибина-B при понижающей регуляции не являются подходящим маркером размера фолликулярной когорты ( Lockwood et al ., 1996). Падение объема яичников и показателей васкуляризации яичников, измеренных с помощью трехмерного ультразвука, скорее всего, связано с гипоэстрогенным состоянием, которое коррелирует с объемом стромы яичника (Mango et al ., 1988) и стромальный кровоток яичников (Pellizzari et al ., 2002; Carmina et al ., 2005).

Заключение

Десенсибилизация гипофиза агонистами ГнРГ в программе ВРТ приводит к значительному увеличению уровней АМГ, но не влияет на общее количество антральных фолликулов, визуализируемых на УЗИ. Это означает, что либо увеличивается секреция AMH рано растущими фолликулами, либо увеличивается размер этой когорты фолликулов, но не более крупных гонадотропин-зависимых фолликулов.Это может происходить за счет прямого или косвенного воздействия краткосрочного лечения агонистами ГнРГ на функциональный статус фолликулов или количество и / или скорость атрезии в пуле фолликулов, чувствительных к гонадотропинам. Это может объяснить хорошо известные наблюдения усиленного ответа яичников во время традиционной контролируемой стимуляции яичников и более высоких показателей наступления беременности при использовании предварительной обработки агонистами ГнРГ.

Финансирование

Эндокринные анализы, предпринятые в этом исследовании, были поддержаны исследовательским грантом Merck-Serono, Feltham, Middlesex, UK.

Благодарность

Авторы хотели бы поблагодарить Кэтрин Пинкотт-Аллен (Школа человеческого развития, Ноттингемский университет) за ее советы и помощь с эндокринными анализами.

Список литературы

.

Внутривариальные пептиды. Стимуляторы и ингибиторы роста и дифференцировки фолликулов

,

Endocrinol Metab Clin North Am

,

1992

, vol.

21

(стр.

1

-

17

),,.

Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона для вспомогательного зачатия: Кокрановский обзор

,

Reprod Biomed Online

,

2007

, vol.

14

(стр.

640

-

649

),.

Эстрадиол и регуляция секреции антимюллеровского гормона, ингибина-A и ингибина-B: анализ жидкости малых антральных и преовуляторных фолликулов человека

,

J Clin Endocrinol Metab

,

2006

, vol.

91

(стр.

4064

-

4069

),,,,,.

Уровни антимюллерова гормона в сыворотке и характеристики фолликулярной когорты после подавления гипофизом в поздней лютеиновой фазе пероральными противозачаточными таблетками

,

Hum Reprod

,

2007

, vol.

22

(стр.

3192

-

3196

).

Модель отбора фолликулов и овуляции: уроки суперовуляции

,

J Steroid Biochem

,

1987

, vol.

27

(стр.

15

-

23

),,,.

Ультразвуковая оценка поликистозных яичников: определения международного консенсуса

,

Hum Reprod Update

,

2003

, vol.

9

(стр.

505

-

514

),,,.

Доказательства роли фолликулостимулирующего гормона в контроле скорости развития преантральных фолликулов у овец

,

Эндокринология

,

2004

, vol.

145

(стр.

1870

-

1879

),,,,,.

Антимюллеров гормон подавляет инициацию роста первичных фолликулов яичников человека in vitro

,

Hum Reprod

,

2006

, vol.

21

(стр.

2223

-

2227

),,,,,.

Размер яичников и кровоток у женщин с синдромом поликистозных яичников и их корреляция с эндокринными параметрами

,

Fertil Steril

,

2005

, vol.

84

(стр.

413

-

419

),,.

Идентификация белка (ов), секретируемого преовуляторным яичником, который подавляет ответ фолликула на гонадотропины

,

J Clin Endocrinol Metab

,

1982

, vol.

54

(стр.

1091

-

1096

),,,,,,.

Контроль рекрутирования примордиальных фолликулов антимюллеровым гормоном в яичнике мыши

,

Endocrinology

,

1999

, vol.

140

(стр.

5789

-

5796

),,,,,,,,, и др.

Антимюллеров гормон ослабляет влияние ФСГ на развитие фолликулов в яичнике мыши

,

Endocrinology

,

2001

, vol.

142

(стр.

4891

-

4899

),,,,,,,,.

Антимюллеров гормон подавляет начало роста примордиальных фолликулов в яичнике мыши

,

Endocrinology

,

2002

, vol.

a 143

(стр.

1076

-

1084

),,.

Регуляция функции яичников: роль антимюллерова гормона

,

Репродукция

,

2002

, т.

b 124

(стр.

601

-

609

),,,,,.

Базальный уровень антимюллерова гормона связан с качеством ооцитов в стимулированных циклах

,

Hum Reprod

,

2006

, vol.

21

(стр.

2022

-

2026

),,,,,,,,.

Динамический анализ ингибина B, антимюллерова гормона и эстрадиола после стимуляции ФСГ и УЗИ яичников как предикторов исхода ЭКО

,

Hum Reprod

,

2005

, vol.

20

(стр.

3178

-

3183

),,,,,.

Динамика сывороточного антимюллерова гормона при контролируемой гиперстимуляции яичников

,

Hum Reprod

,

2003

, vol.

18

(стр.

328

-

332

),,,,,.

Перфолликулярные измерения показывают, что секреция антимюллерова гормона модулируется степенью развития фолликулов и лютеинизации и может качественно отражать статус фолликулов яичников

,

Fertil Steril

,

2005

, vol.

84

(стр.

167

-

173

).

Рост фолликулов яичников у человека: старение яичников и популяция растущих фолликулов

,

Maturitas

,

1998

, vol.

30

(стр.

137

-

142

),,,,,,.

Количество малых антральных фолликулов (2-6 мм) определяет результат тестов эндокринного резерва яичников в субфертильной популяции

,

Hum Reprod

,

2007

, vol.

22

(стр.

1925

-

1931

),,,,,.

Уровни антимюллерова гормона в спонтанном менструальном цикле не обнаруживают существенных колебаний

,

J Clin Endocrinol Metab

,

2006

, vol.

91

(стр.

4057

-

4063

).

Современные представления о роли фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона в фолликулогенезе

,

Hum Reprod

,

1994

, vol.

9

(стр.

188

-

191

),,,,,.

Рутинное использование агонистов гонадотропин-рилизинг гормона перед экстракорпоральным оплодотворением и переносом гамет внутри фаллопиевых клеток: метаанализ рандомизированных контролируемых испытаний

,

Fertil Steril

,

1992

, vol.

58

(стр.

888

-

896

),,,,,,.

Исследование по подбору доз трипторелина ацетата для предотвращения преждевременного выброса ЛГ при ЭКО: проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование

,

Hum Reprod

,

2000

, vol.

15

(стр.

2333

-

2340

),,,,,,.

Предлагает ли трехмерное ультразвуковое исследование какое-либо преимущество в оценке резерва яичников перед лечением и прогнозировании исхода после лечения вспомогательной репродуктивной системой?

,

Hum Reprod

,

2007

, т.

a 22

(стр.

1932

-

1941

),,,,.

Надежность между наблюдателями автономных подсчетов антральных фолликулов, сделанных на основе сохраненных трехмерных ультразвуковых данных: сравнительное исследование различных методов измерения

,

Ultrasound Obstet Gynecol

,

2007

, vol.

b 29

(стр.

335

-

341

),,,,,,.

Уровни антимюллерова гормона в плазме крови при спонтанном менструальном цикле и во время лечения ФСГ для индукции овуляции

,

Hum Reprod

,

2004

, vol.

19

(стр.

2738

-

2741

),,,.

Сывороточный антимюллеров гормон на протяжении менструального цикла человека

,

Hum Reprod

,

2006

, vol.

21

(стр.

3103

-

3107

),,,,,,.

Измерение антимюллерова гормона в любой день менструального цикла надежно предсказывает реакцию яичников при вспомогательных репродуктивных технологиях

,

Hum Reprod

,

2007

, vol.

22

(стр.

766

-

771

),,,,.

Циркулирующие ингибины и активин А во время подавления активности аналога ГнРГ и гиперстимуляции яичников рекомбинантным ФСГ для экстракорпорального оплодотворения-переноса эмбриона

,

Clin Endocrinol (Oxf)

,

1996

, vol.

45

(стр.

741

-

748

),,,,,,,.

Ультразвуковые и эндокринологические взаимосвязи в спонтанной и индуцированной фолликулярной фазе

,

J Endocrinol Invest

,

1988

, vol.

11

(стр.

7

-

13

),.

Эффективность и безопасность агонистов ГнРГ длительного действия при экстракорпоральном оплодотворении и переносе эмбрионов

,

Hum Fertil (Camb)

,

2001

, vol.

4

(стр.

85

-

93

),.

Начальный и циклический набор фолликулов яичников

,

Endocr Rev

,

2000

, vol.

21

(стр.

200

-

214

),,,,,.

Вещество, ингибирующее мюллериан, вызывает рост преантральных фолликулов яичников крыс

,

Biol Reprod

,

2001

, vol.

64

(стр.

293

-

298

),,.

Влияние изменения дозы и времени действия гонадотропина на формирование антрального отдела и эффективность овуляции фолликулов мыши in vitro

,

Hum Reprod

,

2002

, vol.

17

(стр.

1181

-

1188

),,,,,,,,.

Активин из вторичных фолликулов заставляет небольшие преантральные фолликулы оставаться в состоянии покоя на стадии покоя

,

Endocrinology

,

1999

, vol.

140

(стр.

37

-

42

),,.

Антимуллерный гормон и активность гипофиза после длительного подавления гозерелина ацетатом

,

Fertil Steril

,

2006

, vol.

86

(стр.

1515

-

1517

),,,,,.

Количество антральных фолликулов, антимюллеров гормон и ингибин B: предикторы ответа яичников при вспомогательных репродуктивных технологиях?

,

BJOG

,

2005

, т.

112

(стр.

1384

-

1390

),,.

Рост in vitro комплексов ооцит-гранулезные клетки, выделенных из криоконсервированной ткани овцы

,

J Reprod Fertil

,

1999

, vol.

115

(стр.

141

-

150

),,,,.

Цветной допплеровский анализ яичниковых и маточных артерий у женщин с гипоэстрогенной аменореей

,

Hum Reprod

,

2002

, vol.

17

(стр.

3208

-

3212

),,,,,,,,.

Базальные и стимуляционные концентрации антимюллерова гормона в сыворотке крови в качестве предикторов реакции яичников и беременности в циклах вспомогательных репродуктивных технологий, стимулированных обработкой гонадотропином агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона

20

(стр.

915

-

922

),.

Рост первичных фолликулов человека in vitro из замороженных тканей яичников

,

Mol Cell Endocrinol

,

2000

, vol.

166

(стр.

27

-

35

),,.

Антагонистический эффект экзогенных импульсов ЛГ на стимулированный ФСГ преовуляторный рост фолликулов у овец, длительно леченных агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона

,

J Endocrinol

,

1990

, vol.

127

(стр.

273

-

283

),,.

Полуколичественная оценка трехмерной силовой допплеровской ангиографии эндометрия: предварительный опыт. Выдержки из 33-го ежегодного научного собрания Британского медицинского ультразвукового общества, Эдинбург, Великобритания, декабрь 2001 г.

,

Eur J Ultrasound

,

2002

, vol.

15

стр.

S32

,,,.

Надежность измерения объема яичников между наблюдателями повышается с помощью трехмерного УЗИ, но зависит от техники.

,

Ultrasound Med Biol

,

2003

, vol.

a 29

(стр.

1685

-

1690

),,,,.

Надежность компьютерного анализа виртуальных органов (VOCAL) для полуколичественного определения перфузии яичников, эндометрия и субэндометрия

,

Ультразвуковой акушерский гинекол

,

2003

, vol.

b 22

(стр.

633

-

639

),,,,.

Надежность сбора данных трехмерного энергетического допплера в пределах женского таза между наблюдателями

,

Ultrasound Obstet Gynecol

,

2004

, vol.

a 23

(стр.

501

-

508

),,,,.

Количественная оценка изменений васкуляризации эндометрия в течение нормального менструального цикла с помощью трехмерной энергетической допплеровской ангиографии

,

Hum Reprod

,

2004

, vol.

b 19

(стр.

330

-

338

),,,.

Антимюллеров гормон инициирует рост примордиальных фолликулов человека in vitro

,

Mol Cell Endocrinol

,

2005

, vol.

234

(стр.

87

-

93

),,.

Использование агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона для экстракорпорального оплодотворения и других методов искусственного оплодотворения: опыт трех центров

,

Hum Reprod

,

1992

, vol.

7

Дополнение 1

(стр.

49

-

66

),,,.

Различия в сывороточных уровнях ЛГ и ФСГ с использованием депо или ежедневных агонистов ГнРГ при контролируемой стимуляции яичников: влияние на ответ яичников и исход АРТ

,

J Assist Reprod Genet

,

2005

, vol.

22

(стр.

277

-

283

),,,,,,,,.

Рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование, сравнивающее начальную дозу 100 или 200 МЕ рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (Пурегон) у женщин, подвергающихся контролируемой гиперстимуляции яичников для лечения ЭКО

,

J Assist Reprod Genet

,

2005

, т.

22

(стр.

81

-

88

).

Антимюллеров гормон: его роль в инициации роста фолликулов и выживании, а также как маркер резерва яичников

,

J Natl Cancer Inst Monogr

,

2005

(стр.

18

-

21

),,.

Характер роста фолликулов и атрезии в яичнике овцы

,

Aust J Biol Sci

,

1977

, vol.

30

(стр.

229

-

241

),,,,,,.

Уровни антимюллерова гормона в сыворотке: новый показатель овариального резерва

,

Hum Reprod

,

2002

, vol.

17

(стр.

3065

-

3071

),.

Антимюллеров гормон и фолликулогенез

,

Mol Cell Endocrinol

,

2005

, vol.

234

(стр.

81

-

86

),,,,,,,,.

Паттерн экспрессии антимюллерова гормона в яичниках человека: потенциальные последствия для начального и циклического рекрутирования фолликулов

,

Mol Hum Reprod

,

2004

, vol.

10

(стр.

77

-

83

),,,,,,,.

Секреция антимюллерова гормона яичка стимулируется рекомбинантным человеческим ФСГ у пациентов с врожденным гипогонадотропным гипогонадизмом

,

J Clin Endocrinol Metab

,

2005

, vol.

90

(стр.

724

-

728

),,,,.

Влияние подавления активности гипофиза на количество антральных фолликулов, объем яичников и стромальный кровоток, измеренное трехмерным ультразвуком с мощным допплером до стимуляции яичников

,

Hum Reprod

,

2004

, vol.

19

(стр.

2811

-

2815

)

© Автор 2008. Опубликовано Oxford University Press от имени Европейского общества репродукции человека и эмбриологии. Все права защищены. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected]

.

Путь десенсибилизации рецепторов ГАМК A, по одной субъединице за раз

Пентамерный конкатемер воспроизводит двухфазный профиль десенсибилизации ГАМК

A R, восстановленный из свободных субъединиц

Для принудительного расположения субъединиц, мы использовали ранее описанную структуру . Конкатемер , состоящий из субъединиц β2 – α1 – β2 – α1 – γ2, слитых вместе с полиглутаминовыми линкерами длиной от 15 до 20 остатков.Когда он собран в ориентации против часовой стрелки, если смотреть из внеклеточного пространства, он показывает каноническую организацию с двумя сайтами связывания GABA на границах β2 – α1 и одним бензодиазепиновым сайтом на границе α1 – γ2 (Fig. 1a). Напротив, при ориентации по часовой стрелке конкатемер будет нести один сайт связывания ГАМК и не будет сайта связывания бензодиазепина. Такая ориентация, если она возникает, поэтому должна давать минимальные, если они вообще есть, токи, управляемые ГАМК, и отсутствие бензодиазепинового потенцирования. Ранее мы показали, что экспрессия конкатемера в ооцитах дает устойчивые GABA-индуцированные токи с очевидным сродством к GABA и усиление бензодиазепинами, подобное таковому у GABA A Rs, экспрессируемых из свободных субъединиц 18 .Это показывает, что сборка, направленная против часовой стрелки, в значительной степени определяет электрофизиологический отклик. Эта безвредность по отношению к фармакологии внеклеточных лигандов также предполагает, что межсубъединичные линкеры не затрагивают конформационную динамику ECD.

Фиг. 1. Пентамерный конкатемер GABA A R. дикого типа α1β2γ2.

a Схематический вид конкатемера сверху. Два интерфейса ECD β2 / α1 (SU1 / SU2 и SU3 / SU4) несут два сайта связывания GABA, в то время как интерфейс ECD α1 / γ2 (SU4 / SU5) содержит сайт связывания бензодиазепина. b Репрезентативная запись TEVC ооцита Xenopus laevis , экспрессирующего конкатемер дикого типа, C WT . c Изображение экспериментальных значений, используемых для количественной оценки десенсибилизации: τ быстро и τ медленный - постоянные времени быстрой и медленной компонентов десенсибилизации, соответственно; % A fast - относительная амплитуда быстрого компонента; % I res - относительный остаточный ток после 1 мин нанесения 10 мМ ГАМК.Следует отметить, что взвешенная постоянная времени десенсибилизации может быть определена как τ w =% A быстро * τ быстро + (1-% A быстро ) * τ медленно . d Крио-ЭМ структура α1β3γ2 ГАМК A R (pdb 6I53 17 ), как видно из внеклеточного пространства. Субъединицы β2 и β3 ГАМК A являются высокогомологичными, и обе содержат остаток аспарагина в положении M3-5 '. Обратите внимание на центральную пору, выстланную спиралями M2 из пяти субъединиц, образующих трансмембранный канал. e Выравнивание последовательностей сегмента M3 различных субъединиц pLGIC. Все последовательности являются ортологами мыши, за исключением GLIC (Gloeobacter violaceus), а также субъединиц α4 и β2 nAChR (человека). Остатки M3-5 ', мутировавшие в настоящем исследовании, выделены (серый прямоугольник; жирные символы для субъединиц GABA A ). f Увеличенный вид структуры α1β3γ2 GABA A R, подчеркивающей расположение остатка M3-5 'на трансмембранном интерфейсе M2 / M3, если смотреть со стороны канала, обращенного к линкеру M1 – M2 соседней субъединицы .

Для записи кинетики десенсибилизации с наилучшим возможным временным разрешением с использованием двухэлектродных фиксаций напряжения (TEVC) ооцитов Xenopus laevis , мы минимизировали мертвый объем нашей установки и применили перенасыщающую концентрацию ГАМК (10 мМ), тем самым оптимизируя начало электрофизиологических реакций в масштабе времени 20–25 мс (время нарастания тока 20–80%). Как обсуждалось в предыдущей публикации, записи TEVC ооцитов Xenopus laevis хорошо подходят для изучения десенсибилизации pLGIC благодаря надежности подхода, который контрастирует с очень высокой меж- и внутриклеточной вариабельностью при использовании патч-зажима. методы 3 .Записи конкатемера дикого типа демонстрируют устойчивые токи с профилями десенсибилизации, неотличимыми от профилей обычных α1β2γ2 GABA A R, собранных из несвязанных субъединиц (рис. 1b, c; дополнительная таблица 1; см. Ссылочный номер 8 ), что дополнительно доказывает что линкеры не влияют на конформационные изменения, происходящие во время десенсибилизации. Десенсибилизация показывает два хорошо разделенных компонента, которые отлично разрешаются нашей процедурой, быстрый (τ быстрый = 4.8 ± 1.2 с) и медленный (τ медленный = 24,4 ± 7,8 с). Амплитуда первого составляет около трети общей амплитуды десенсибилизации, что дает взвешенную постоянную времени десенсибилизации (τ w ) около 18 с. После одной минуты применения ГАМК остаточный ток составлял около 10% от пикового тока (рис. 1b, c; дополнительная таблица 1).

Одиночные десенсибилизирующие мутации демонстрируют противоположные фенотипы в зависимости от их местоположения в пентамере

Для мутаций усиления-десенсибилизации в субъединицах α1, β2 и γ2 мы выбрали мутацию валина в 5'-положении третьего трансмембранного сегмента (M3 ), а именно α1 N307V на α1-субъединицах (SU2 и SU4), β2 N303V на β2-субъединицах (SU1 и SU3) и γ2 h418V на одиночной γ2-субъединице (SU5) (рис.1d – f) - это простое обозначение, подобное тому, которое широко используется для сегмента M2, начинается на цитоплазматическом конце сегмента M3 19 . Действительно, ранее мы показали, что эти мутации заметно ускоряют десенсибилизацию α1β2γ2 ГАМК A Rs 8 . Мы также показали, что мутации в этой области TMD не изменяют существенно кривую концентрация-ответ для вызванных GABA пиковых токов, измеренных до начала десенсибилизации. Это указывает только на слабое влияние мутаций на переход из состояния покоя в активное и на значительное влияние на переход из активного состояния в десенсибилизированное.

Мутации вводились в конкатемер по одной. Мы определяем C WT как конкатемер дикого типа, C i как конкатемер с единственной мутацией валина M3-5 'на субъединице номер i , и C ij конкатемером, где субъединицы i и j оба являются мутированными, вплоть до C 12345 , где мутированы все субъединицы (фиг. 2a).

Рис. 2: Кинетика десенсибилизации конкатемеров α1β2γ2, несущих комбинации мутаций валина M3-5 '.

a Схематические виды сверху конкатемеров C 3 (слева), C ​​ 45 (в центре) и C 12345 (справа). b - d Репрезентативная запись TEVC ооцитов Xenopus laevis , экспрессирующих указанные конкатемеры. Обратите внимание на изменение шкалы времени для записей на панели ( d ). e График, показывающий средние значения для быстрых (красные квадраты), медленных (синие квадраты) и взвешенных (темно-серые ромбы) постоянных времени десенсибилизации для указанных конкатемеров.Планки погрешностей - стандартные отклонения. См. Дополнительный рисунок 1 для отдельных точек данных и дополнительную таблицу 1 для числовых значений, количества ячеек и количества независимых серий экспериментов.

Для одиночных мутаций C 1 (SU1 = β2) и C 2 (SU2 = α1) демонстрируют кинетику десенсибилизации, аналогичную таковой для C WT , в то время как конструкции C 3 , C 4 , и C 5 продемонстрировали устойчивые фенотипы усиления-десенсибилизации (рис.2; Дополнительный рисунок 1 и дополнительная таблица 1), что дает взвешенные скорости снижения чувствительности 6,2, 3,4 и 3,3 с, соответственно, по сравнению с 18 с для C WT . Три мутации ускоряют быструю десенсибилизацию примерно в 2 раза и медленную десенсибилизацию примерно в 3 раза (τ быстро = 2,7, 2,9 и 2,9 с; τ медленное = 7,1, 7,3 и 7,2 с для C 3 , C 4 и C 5 соответственно). C 4 и C 5 дополнительно увеличивают относительную амплитуду быстрого компонента (% A fast = 20.0%, 86,7% и 86,3% для C 3 , C 4 и C 5 соответственно), что объясняет их более сильный эффект. Следует отметить, что конструкция C 5 демонстрирует идентичный фенотип десенсибилизации по сравнению с одиночным мутантом α1β2γ2 h418V , экспрессируемым из несвязанных субъединиц 8 , что согласуется с предположением, что наша конкатемерная конструкция не влияет на свойства десенсибилизации GABA . A Rs, даже в контексте рецепторов, несущих мутации M3-5 '.Это неудивительно, поскольку линкеры расположены во внеклеточной части и не могут напрямую взаимодействовать с остатками M3-5 ', расположенными на внутриклеточном конце поры.

Примечательно, что мутации расположены на цитоплазматическом конце TMD, причем боковая цепь мутантного остатка обращена к линкеру M1 – M2 соседней субъединицы (Fig. 1f). Следовательно, C 1 , C 2 , C 3 , C 4 и C 5 мутированы на интерфейсах β2-α1, α1-β2, β2-α1, α1-γ2 и γ2-β2. , соответственно.Поскольку разные мутации вводятся в разные интерфейсы, ожидалось, что они будут демонстрировать разные фенотипы. Однако разница между C 1 и C 3 удивительна, поскольку оба они соответствуют мутациям на границе β2-α1, демонстрируя практически идентичное микроокружение. Это указывает на то, что эффект одиночных мутаций зависит не только от природы мутировавшего интерфейса, но также от конкретного положения мутировавшей субъединицы в пентамере.

Объединение мутантных субъединиц увеличивает кинетику десенсибилизации и выявляет синергетические эффекты

Для исследования функционального взаимодействия между мутациями на различных интерфейсах мы построили обширную библиотеку из двадцати шести кДНК, включая конкатемеры, содержащие две мутации (десять различных конструкций), три мутации ( шесть конструкций), четыре мутации (четыре конструкции) или пять мутаций (одна единственная конструкция, C 12345 ) и оценили их профиль десенсибилизации, как описано выше (рис.2; Дополнительный рисунок 1 и дополнительная таблица 1).

Записи подтвердили умеренный эффект мутаций SU1 и SU2, которые дают небольшие эффекты при выполнении на конкатемерах с фоновыми мутациями в других субъединицах (уменьшение τ w в 0,8–1,8 раза для SU1 и в 1,1–2,8 раза для SU2, среди 9 конкатемеров с фоновой мутацией для обоих). Они также подтверждают промежуточный эффект SU3 (уменьшение τ w в 2–6,3 раза среди 10 конкатемеров с фоновой мутацией) и заметный эффект SU4 и SU5 (эффект 5–16 раз среди 9 и 10 мутировавших конкатемеров). для SU4 и SU5 соответственно; дополнительный рис.2).

Во всех случаях объединение мутаций усиления десенсибилизации приводит к увеличению кинетики десенсибилизации. Например, двойной мутант C 45 демонстрирует компонент быстрой десенсибилизации (τ быстро = 180 мс) в 26 раз быстрее, чем C WT , что почти полностью составляет общую десенсибилизацию (% A быстро = 98,8%) и едва измеримый установившийся ток (% I res = 0,8%). Такой фенотип дополнительно усиливается мутацией SU3: C 345 десенсибилизирует с еще более быстрым компонентом десенсибилизации в масштабе времени 70 мс.Мутация всех пяти субъединиц дала несколько более глубокий фенотип с компонентом быстрой десенсибилизации 40 мс (см. Конструкцию C 12345 ; фиг. 2d, e; дополнительная таблица 1). Следует отметить, что для конструкций, подобных C 345 и C 12345 , быстрый компонент настолько быстр, что мы, вероятно, упускаем значительную часть пикового тока, тем самым переоценивая амплитуду компонента медленной десенсибилизации и измерения относительной устойчивой -государственный ток. Кроме того, значения установившегося тока и амплитуды компонентов медленной десенсибилизации практически не поддаются измерению для таких конструкций, что делает соответствующие значения (% I res и τ медленным ) ненадежными.

Чтобы исследовать аддитивность эффектов различных мутаций, мы сначала сравнили влияние отдельных мутаций на взвешенную кинетику десенсибилизации различных конкатемеров с фоновыми мутациями (дополнительный рис. 2). Хотя этот анализ является грубым, серия двойных мутантов уже предполагает некоторый уровень межсубъединичного связывания. Действительно, в то время как мутация SU1 практически не влияет на десенсибилизацию C WT , она увеличивает взвешенную кинетику десенсибилизации C 2 на 75%, тем самым намекая на сцепление между SU1 и SU2.Более поразительно то, что мутация SU4 ускоряет десенсибилизацию примерно в 5 раз на обоих фонах C WT , C 1 , C 2 и C 3 , в то время как она увеличивает взвешенную кинетику десенсибилизации C 5 на 15 -кратно, явно намекая на синергетический эффект мутаций SU4 и SU5.

Во-вторых, мы сравнили профили десенсибилизации C 34 и C 35 . Поскольку мутация SU4 или SU5 дает идентичные фенотипы десенсибилизации (рис.2c – e; Дополнительная таблица 1), C 34 и C 35 должны давать идентичные фенотипы, если эффекты мутаций были аддитивными. Наши данные противоречат такой гипотезе, поскольку оба компонента десенсибилизации C 35 быстрее, чем компоненты C 34 , что приводит к увеличению взвешенной скорости десенсибилизации на 55% (рис. 2c – e; дополнительная таблица 1). Таким образом, эффекты мутации остатков M3-5 'не аддитивны, особенно для комбинаций субъединиц SU3 и SU4 или SU3 и SU5.

Конформационный путь десенсибилизации включает асимметричные и несогласованные четвертичные движения: реализация общей модели

Настоящий анализ раскрывает две ключевые особенности, управляющие кинетикой десенсибилизации.

Во-первых, заметно разные эффекты, наблюдаемые при мутации SU1 и SU3, которые оба связаны с гомологичными мутациями, локализованными в идентичных микросредах, показывают, что сильно асимметричные движения участвуют в пути десенсибилизации.Поскольку мутация SU3 оказывает сильное влияние на десенсибилизацию, структурная реорганизация на этом интерфейсе, по-видимому, является ограничивающим процессом. Напротив, мутации в SU1 имеют очень слабый эффект, указывая на либо небольшую структурную реорганизацию на этом уровне, либо, что более вероятно, что структурная реорганизация не будет ограничивать скорость (см. Обсуждение).

Во-вторых, отмеченная неаддитивная природа мутаций, как обсуждалось выше, несовместима с согласованным механизмом. Действительно, в такой схеме эффект мутаций должен напрямую транслировать их влияние на ландшафт свободной энергии рецептора и, таким образом, должен быть аддитивным.

В качестве иллюстрации мы попытались согласовать весь набор данных с согласованной моделью, в которой рецепторы могут посещать только несколько псевдосимметричных конформаций, которые включают быстрое и медленное десенсибилизированное состояние (дополнительный рис. 3a – e). ). Здесь и во всей рукописи каждая модель была построена как кинетическая схема цепи Маркова, а токи целых клеток, активируемые перенасыщающей концентрацией ГАМК, моделировались с использованием программного обеспечения QUB 20 (дополнительная таблица 2).Однако корректировка параметров для правильного соответствия десенсибилизации C WT , C 4, и C 5 не учитывала их синергетический эффект, поскольку смоделированные C 45 τ быстро и τ w значения соответственно в 4,7 и 4,1 раза выше, чем значения, наблюдаемые экспериментально (дополнительный рис. 3f – g).

Для реализации асимметричных и несогласованных свойств мы обратились к принципиально иной схеме, в которой все субъединицы могут десенсибилизировать независимо от других субъединиц (рис.3). В этой модели каждая субъединица может войти в свою десенсибилизированную конформацию, в то время как другие субъединицы находятся либо в своей открытой, либо в десенсибилизированной конформации. Для простоты мы решили реализовать только десенсибилизацию SU3, SU4 и SU5, поскольку эти субъединицы на сегодняшний день являются основными участниками фенотипов в наборе данных. Это позволило нам сократить модель до десяти различных состояний, а не до тридцати четырех различных состояний, включающих все субъединицы. Мы также упростили активационный переход, при котором рецептор покоя (состояние R) связывает агонист (состояние AR), а затем открывается (состояние AO).Таким образом, модель не учитывает открытия нелигандированных рецепторов (состояние O), которые редко встречаются у α1β2γ2 GABA A R дикого типа, с вероятностью спонтанного открытия всего 10 -5 в отсутствие агониста 21 , он также не включает связывание двух молекул ГАМК: мы рассматривали только стробирующее равновесие для полностью занятых рецепторов, поскольку мы работаем с перенасыщающими концентрациями ГАМК. Из состояния AO, SU3, SU4 или SU5 могут десенсибилизироваться, создавая состояния AD 3 , AD 4 или AD 5 соответственно.Исходя из этого, рецептор может быть дополнительно переведен в состояния, когда две субъединицы десенсибилизированы, например десенсибилизация SU5 из состояния AD 4 приводит к состоянию AD 45 , где десенсибилизированы как SU4, так и SU5. Наконец, в этом случае SU3 может также десенсибилизировать, давая состояние AD 345 , в котором все три субъединицы десенсибилизированы.

Рис. 3: Общая схема моделирования десенсибилизации: асимметричная несогласованная модель.

Первой частью кинетической схемы является связывание агониста A с состоянием покоя R, которое способствует открытию канала (состояние АО) с эффективностью стробирования E = β / α.Следует отметить, что отверстия без лигандов действительно существуют, но не учитываются при нашем кинетическом моделировании, поскольку они практически не влияют на электрофизиологический отклик (см. Основной текст). Мы также включаем только одно событие связывания, даже несмотря на то, что α1β2γ2 GABA A Rs содержат два сайта связывания, занятие которых необходимо для существенной активации. После открытия канала рецептор может затем перейти из полностью активированного состояния АО в состояния, в которых только одна субъединица входит в свою десенсибилизированную конформацию (AD 3 , AD 4 и AD 5 ).Из этих состояний вторая субъединица также может десенсибилизироваться перед заключительным этапом, ведущим к состоянию, в котором все субъединицы десенсибилизированы.

Используя эту общую модель, мы постепенно настраивали кинетические и функциональные параметры, чтобы они наилучшим образом соответствовали набору данных.

Модель I, в которой десенсибилизация отдельной субъединицы закрывает канал, демонстрирует антисинергическое поведение

Мы сначала предположили, что рецептор функционально десенсибилизирован, то есть непроводящий, как только одна субъединица десенсибилизируется, только с АО состояние, позволяющее проходить ионам (рис.4а).

Рис. 4: Модель I: только полностью открытое состояние является проводящим, а субъединицы перемещаются независимо во время десенсибилизации.

a В этой модели мы предполагаем, что одной десенсибилизированной субъединицы достаточно, чтобы закрыть поры канала, что приводит к функциональной десенсибилизации. Более того, субъединицы SU3, SU4 и SU5 могут подвергаться десенсибилизационной перестройке независимо от других субъединиц. Таким образом, скорости десенсибилизации (δ 3 + для SU3, δ + для SU4 и SU5) и скорости восстановления (δ 3 - для SU3, δ - для SU4 и SU5) не зависят от конформации соседних субъединиц. b Эффект мутаций валина M3-5 'в модели I. Предполагается, что мутации специфически увеличивают скорость десенсибилизации мутированных субъединиц без изменения каких-либо других параметров. c - e Типичные токи для C WT (панель c ), C 4 (панель d ) и C 45 (панель e ) черного цвета сравниваются с результат двух различных симуляций. В моделировании a (красный) индуцированное мутацией увеличение скорости десенсибилизации SU4 и SU5 скорректировано таким образом, чтобы моделирование одиночных мутантов C 4 и C 5 в целом соответствовало экспериментальным данным, как показано на панели ( д ).В моделировании b (синий) индуцированное мутацией увеличение скорости десенсибилизации SU4 и SU5 регулируется таким образом, чтобы моделирование двойного мутанта C 45 учитывало экспериментальные данные, как показано на панели ( e ). ). f Гистограмма, суммирующая экспериментальные данные в сравнении с предсказанными эффектами мутаций SU4 и / или SU5 на кинетику компонента быстрой десенсибилизации в моделировании a и b . Экспериментальные данные показаны в виде средних значений (гистограммы) и стандартных отклонений (планки ошибок), а отдельные точки данных обозначены кружками.Для панелей c - f обратите внимание, что параметры моделирования a не могут описать данные для двойного мутанта C 45 , в то время как параметры моделирования b в значительной степени переоценивают влияние одиночных мутантов. См. Дополнительную таблицу 1 для численных экспериментальных значений, количества ячеек и количества независимых серий экспериментов; и дополнительная таблица 3 для числовых значений параметров.

В модели I скорости десенсибилизации и восстановления (δ + и δ - ) для каждой субъединицы не зависят от состояния других субъединиц.Для простоты параметры для SU4 и SU5 установлены равными, поскольку C 4 и C 5 демонстрируют похожие фенотипы. Таким образом, только четыре параметра (δ + , δ - , δ 3 + и δ 3 - ) используются для ограничения десенсибилизации C WT , т.е. независимые численные ограничения, предоставленные экспериментальными данными (τ быстро , τ медленно ,% A быстро ,% I res ).Мы также предположили, что мутирующая субъединица i просто увеличивает скорость ее десенсибилизации на соотношение c i + (рис. 4b).

Для каждого набора параметров мы выполнили кинетическое моделирование с использованием QUB (рис. 4 и дополнительная таблица 3). Затем данные анализируются с использованием двухэкспоненциальной аппроксимации каждой виртуальной записи. В каждую симуляцию мы включали все комбинации мутантов SU3, SU4 и SU5, от C WT до C 345 .

В моделировании « a » мы настроили параметры для воспроизведения C WT и одиночных мутантных конкатемеров (рис.4c, d, f и дополнительная таблица 3). Однако эти параметры в значительной степени недооценивают кинетику компонента быстрой десенсибилизации для двойного мутанта C 45 : моделирование a предсказывает значение 1,76 с для τ fast C 45 , т. Е. В 10 раз. медленнее, чем экспериментальное значение. В моделировании « b » мы использовали те же параметры для C WT и установили отношения c i + для воспроизведения фенотипа C 45 (рис.4c, e, f и дополнительная таблица 3). В этой ситуации мы теперь в значительной степени переоцениваем кинетику компонента быстрой десенсибилизации для одиночных мутантов C 4 и C 5 : моделирование b предсказывает значение 0,34 с для τ fast обоих C 4 и C 5 , т.е. на порядок быстрее экспериментальных значений. В этом конкретном примере поразительно, что модель I фактически предсказывает антисинергические эффекты при мутации SU4 и SU5, при этом кинетика быстрой десенсибилизации как одиночных, так и двойных мутантов схожа (рис.4е).

Модель I, таким образом, несовместима с набором данных, и причина на самом деле проста: если одной десенсибилизированной субъединицы достаточно для закрытия поры, должна быть ограничивающая быстрая субъединица, мутация которой должна иметь сильное влияние на кинетику быстрого компонент десенсибилизации. Это не то, что мы наблюдаем экспериментально: одиночные мутантные конкатемеры с наиболее сильными фенотипами, C 4 и C 5 , показывают только 40% -ное увеличение τ fast (см. Выше).

Модель II, в которой, по крайней мере, две десенсибилизированные субъединицы необходимы для закрытия поры, учитывает синергию между мутациями SU4 и SU5

Мы, следовательно, модифицировали кинетическую модель, чтобы включить ключевую гипотезу: а именно, что функциональная десенсибилизация канала включает перестройку по крайней мере двух субъединиц, т.е. что AO, AD 3 , AD 4, и AD 5 действительно проводят ионы (модель II, рис. 5a).

Рис. 5: Модель II: Две десенсибилизированные субъединицы необходимы для закупорки поры.

a Модель II основывается на Модели I, добавляя одну ключевую гипотезу: рецепторы только с одной субъединицей в ее десенсибилизированной конформации все еще проводят, и десенсибилизация происходит, когда по крайней мере две субъединицы десенсибилизированы. Таким образом, состояния AD 3 , AD 4, и AD 5 являются открытыми состояниями с функциональной точки зрения. b В модели II мутация субъединицы может влиять как на ее десенсибилизацию, так и на восстановление, как показано здесь на примере, в котором мутировали как SU4, так и SU5 (конструкция C 45 ): c 4 + и c 5 + отражают увеличение скорости десенсибилизации, c 4 - и c 5 - отражают увеличение скорости восстановления. c Смоделированные токи для C WT , C 4 и C 45 . d Типичные токи для C WT и C 3 в черном цвете сравниваются с их аналогами моделирования, выделенными красным. e - g Гистограммы, суммирующие экспериментальные данные (черный цвет) в сравнении с результатами моделирования (красным цветом) для указанных конкатемеров по кинетике (панель e ) и амплитуде (панель f ) быстрой десенсибилизации компонент, а также остаточный ток после 1-минутного нанесения 10 мМ ГАМК (панель г ).Экспериментальные данные показаны в виде средних значений (гистограммы) и стандартных отклонений (планки ошибок), а отдельные точки данных обозначены кружками. Обратите внимание, что результаты для конструкции C 5 не отображаются, поскольку экспериментальные данные почти идентичны данным для C 4 (см. Рис. 2) и поскольку моделирование для C 4 и C 5 является идентичны (см. дополнительную таблицу 3). См. Дополнительный рисунок 5 для всех результатов моделирования; Дополнительная таблица 1 для численных экспериментальных значений, количества ячеек и количества независимых серий экспериментов; и дополнительная таблица 3 для числовых значений параметров.

Чтобы смоделировать ответы с установившимися токами в соответствии с экспериментальными значениями, мы также позволили мутациям увеличить скорость восстановления десенсибилизации мутантных субъединиц (рис. 5b; дополнительная таблица 3). В самом деле, отсутствие возможности увеличения скорости восстановления приводит к завышенным установившимся уровням десенсибилизации (дополнительный рисунок 4). Используя эту модель II, мы могли полностью учесть скорость быстрой десенсибилизации C 4 , C 5 и C 45 (рис.5c – e). Когда SU4 мутирует, десенсибилизация SU5 по-прежнему обеспечивает ограничивающий шаг для функциональной десенсибилизации, действуя как тормоз, в то время как в C 45 оба «тормоза» снимаются, позволяя каналу десенсибилизировать с быстрой кинетикой, тем самым создавая синергетический эффект. Это служит мягким напоминанием для исследований с использованием анализа мутантного цикла: действительно возможно иметь сильную функциональную связь между невзаимодействующими остатками, расположенными далеко друг от друга в структуре рецептора, если их движения не согласованы.

Хотя модель II учитывает основные характеристики набора данных, мы доработали ее, чтобы она точно соответствовала кинетике десенсибилизации. Действительно, моделирование C 3 показывает моноэкспоненциальный процесс с% A fast = 100% (рис. 5d, f) и завышенным остаточным током (рис. 5g; дополнительный рис. 5). Чтобы обойти эту проблему, мы предположили, что мутация SU3 увеличивает скорость десенсибилизации и восстановления SU4 (модель II-β; дополнительный рис. 6). Со структурной точки зрения такая гипотеза кажется правдоподобной: остаток M3-5 ', мутировавший в SU3, расположен на границе раздела с SU4 (рис.1a, d – f), потенциально вмешиваясь в конформационные перестройки SU4. Используя эту модель II-β, мы могли правильно моделировать C 3 с двумя компонентами для десенсибилизации (дополнительный рис. 7a, c и дополнительная таблица 3).

Тем не менее, для C WT и C 3 модель II-β дает завышенную оценку как амплитуды быстрой составляющей, так и остаточного тока (дополнительный рис. 7c, d). Увеличение константы равновесия десенсибилизации (δ + / δ - ) для SU4 и SU5 уменьшило бы величину остаточного тока, но также привело бы к увеличению% A fast за пределами экспериментального диапазона.Более того, скорости медленных компонентов десенсибилизации и амплитуды быстрых компонентов недооценены для C 4 и C 5 , а также для множественных комбинаций мутантов (дополнительный рис. 7b, c).

Модель III: добавление связи между субъединицами обеспечивает наилучшее соответствие экспериментальным данным

Наконец, мы улучшили модель, добавив степень структурной связи между соседними субъединицами. Мы предположили, что десенсибилизация конкретной субъединицы будет способствовать десенсибилизации ее соседних субъединиц.Таким образом, мы включили константы связи между парами субъединиц в модели III. Наилучшее соответствие было достигнуто, если предположить, что, во-первых, десенсибилизация SU4 снижает скорость восстановления SU5 в ε = 10 раз - и наоборот, и, во-вторых, десенсибилизация SU4 увеличивает скорость десенсибилизации SU3 в γ = 100 раз - и наоборот (рис. 6а, дополнительная таблица 3). За исключением этих муфт, модель III сохраняет все черты модели II-β (рис. 6a, b). Следует отметить, что нам не нужно включать какое-либо влияние мутации SU4 или SU5 на восстановление после десенсибилизации (т.е.е. c 4 - = c 5 - = 1; Дополнительная таблица 3).

Рис. 6: Модель III вводит межсубъединичное связывание во время десенсибилизации.

a Для рецепторов дикого типа Модель III основывается на Модели II, добавляя некоторую связь между соседними субъединицами во время десенсибилизации. С одной стороны, десенсибилизация SU3 ускоряет десенсибилизацию SU4 в γ раз и обратно. С другой стороны, десенсибилизация SU4 замедляет восстановление SU5 в ε раз и обратно. b Для мутировавших конкатемеров Модель III включает дополнительную гипотезу о том, что мутация SU3 также влияет на десенсибилизацию SU4, увеличивая как его десенсибилизацию, так и скорость восстановления в соотношении c 34 + и c 34 - соответственно.

Как показано на рис. 7, модель III в значительной степени учитывает экспериментальные данные с хорошо наложенными экспериментальными следами и смоделированными ответами (рис. 7a – h), в том числе для ситуации дикого типа.Кинетика быстрой десенсибилизации, которая является наиболее надежным экспериментальным ограничением в наборе данных, особенно хорошо моделируется (рис. 7i). Амплитуды быстрого компонента в целом хорошо согласуются с данными, хотя они значительно занижены для конструкций C 5 , C 34 и C 35 (рис. 7k), в то время как медленные скорости десенсибилизации и устойчивые -состояния токи также занижены для C 45 и C 345 (рис. 7j, l).Эти незначительные несоответствия могут отражать вклад SU1 и / или SU2 в десенсибилизацию рецепторов или даже дополнительные эффекты мутаций (см. «Обсуждение»).

Рис. 7: Моделирование модели III в целом согласуется с экспериментальными данными.

a - h Репрезентативные токи для указанных конструкций, отмеченные черным цветом, наложены на их модели моделирования красным цветом. Обратите внимание на изменения в сроках. i - l Гистограммы, обобщающие экспериментальные данные (черный цвет) в сравнении с результатами моделирования (красным цветом) для указанных конкатемеров кинетики быстрого (панель i ) и медленного (панель j ) компонентов десенсибилизации , относительная амплитуда быстрой составляющей (панель k ) и остаточный ток после продолжительного воздействия 10 мМ ГАМК в течение 1 минуты (панель l ).Экспериментальные данные показаны в виде средних значений (гистограммы) и стандартных отклонений (планки ошибок), а отдельные точки данных обозначены кружками. См. Дополнительную таблицу 1 для численных экспериментальных значений, количества ячеек и количества независимых серий экспериментов; и дополнительная таблица 3 для числовых значений параметров.

В целом, весь набор данных согласуется с несогласованной моделью десенсибилизации GABA A Rs, характеризующейся тремя основными характеристиками: (1) субъединицы могут перестраиваться по одной во время десенсибилизации, при этом множественные временные компоненты десенсибилизации отражают наличие промежуточных асимметричных десенсибилизированных состояний; (2) перестройки соседних субъединиц во время десенсибилизации, тем не менее, частично связаны; и (3) для закрытия поры требуется десенсибилизация по меньшей мере двух субъединиц, т.е.е. привести к функциональной десенсибилизации.

Жестокие видеоигры снижают чувствительность игроков к насилию в реальном мире

Жесткие видеоигры снижают чувствительность игроков к насилию в реальном мире

ANN ARBOR. Новое исследование показывает, что жестокие видеоигры изменяют функции мозга и снижают чувствительность хронических игроков к насилию.

«Уже хорошо известно, что жестокие видеоигры усиливают агрессивное поведение и снижают полезное поведение», - сказал исследователь из Мичиганского университета Брэд Бушман.«Но это исследование - первое, которое связывает воздействие жестоких видеоигр со сниженной реакцией на изображения насилия».

Исследование, которое готовится к публикации в Journal of Experimental Social Psychology, было проведено Брюсом Бартолоу, доцентом психологии Университета Миссури-Колумбия, Марком Сестиром из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл и Бушманом, профессором Университета штата Миссури. исследования в области психологии и коммуникации, а также научный сотрудник Института социальных исследований UM.

«Большинство из нас от природы испытывают сильное отвращение к виду крови и запекшейся крови», - сказал Бартолоу. «Хирургам и солдатам, возможно, потребуется преодолеть эти реакции, чтобы выполнять свои обязанности. Но для большинства людей снижение реакции на последствия насилия не является адаптивным. Это может снизить запреты на агрессивное поведение и увеличить вероятность насилия над другими ».

Для исследования исследователи спросили 39 студентов мужского пола, как часто они играли в свои пять любимых видеоигр и насколько жестокими были игры.Исследователи также оценили раздражительность и агрессивность участников, спрашивая их, насколько они отождествляют себя с такими утверждениями: «Я легко срываюсь с теми, кто не слушает и не понимает» и «Если кто-то меня ударит, я нанесу ответный удар. ”

Затем исследователи снабдили участников колпачками электродов, чтобы получить данные ЭЭГ, включая среднюю амплитуду определенного типа мозговой волны, известной как P300, которая, как полагают, является индикатором того, как люди оценивают стимул, например фотографию.После этого исследователи показали участникам серию изображений. Содержание изображений было эмоционально нейтральным (гриб, мужчина на велосипеде), жестоким (мужчина приставляет пистолет к голове другого человека) или негативным, но ненасильственным (мертвая собака). Пока участники просматривали изображения, их мозговые волны регистрировались.

После просмотра изображений участникам сказали, что они соревнуются в задаче на время реакции с другим человеком, чтобы увидеть, кто сможет нажать кнопку быстрее после звукового сигнала.Предполагается, что более медленный человек получит шум через пару наушников, причем интенсивность и продолжительность звука будут определяться перед каждым раундом победителем предыдущего раунда. На самом деле партнера не было, но склонность участников издавать длинные и громкие звуки шума является широко используемым и надежным средством измерения агрессии.

Исследователи обнаружили, что участники, которые обычно играли в жестокие видеоигры, меньше реагировали на изображения насилия, если судить по уменьшенной амплитуде их мозговых волн P300.Но это не относилось к их реакции на другие, столь же негативные, ненасильственные образы. Исследователи также обнаружили, что чем меньше реакция мозговых волн на изображения насилия, тем больше вероятность того, что участники будут вести себя агрессивно во время задания на время реакции, взорвав своего «партнера» громким неприятным звуком.

Наряду с другими недавними исследованиями, результаты показывают, что хроническое воздействие жестоких видеоигр оказывает длительное пагубное воздействие на функции и поведение мозга.

Основанный в 1948 году, Институт социальных исследований (ISR) является одной из старейших в мире исследовательских организаций, занимающихся опросами, и мировым лидером в разработке и применении методологии социальных наук.ISR проводит некоторые из наиболее широко цитируемых исследований в стране, в том числе исследование отношения потребителей, исследования национальных выборов, исследование мониторинга будущего, панельное исследование динамики доходов, исследование здоровья и выхода на пенсию и национальное исследование Черные американцы. Исследователи ISR также сотрудничают с социологами из более чем 60 стран в рамках World Values ​​Surveys и других проектов, а Институт установил официальные связи с университетами Польши, Китая и Южной Африки.ISR также является домом для Межуниверситетского консорциума политических и социальных исследований (ICPSR), крупнейшего в мире компьютеризированного архива данных по социальным наукам. Посетите веб-сайт ISR по адресу www.isr.umich.edu для получения дополнительной информации.

Профиль: Брэд Бушман

www.isr.umich.edu Брэд Бушман

Чувствительность к аспирину и десенсибилизация: что это такое, лечение

Что такое чувствительность к аспирину?

Аспирин - широко используемый препарат от болей и лихорадки - по оценкам одного из отчетов, 29 миллионов человек в США.С. принимать таблетки аспирина каждый день. Люди с сердечными заболеваниями или с риском сердечных заболеваний или инсульта принимают ежедневно аспирин. Это помогает предотвратить образование сгустков крови, блокирующих кровеносные сосуды.

Но некоторые люди реагируют, когда принимают аспирин или препараты аспириновой группы. Вредная реакция после приема аспирина или лекарственного средства типа аспирина включает респираторные или кожные симптомы (например, зудящую сыпь или крапивницу). Это называется чувствительностью к аспирину.

Каковы симптомы чувствительности к аспирину?

Люди, чувствительные к аспирину, могут иметь такие симптомы, как:

В редких случаях побочная реакция на аспирин может быть серьезной или даже опасной для жизни.

Что такое респираторное заболевание, обостренное аспирином (AERD)?

Респираторное заболевание, обостренное аспирином (AERD), представляет собой состояние, которое включает хроническую астму и синусит с полипами носа. Люди с AERD испытывают респираторные симптомы от аспирина или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), включая ибупрофен и напроксен.

Примерно один из 10 взрослых с астмой и один из трех пациентов с астмой и синуситом с полипами носа чувствительны к аспирину и НПВП и страдают AERD.

Что такое десенсибилизация аспирином?

Люди с AERD могут пройти процедуру, называемую десенсибилизацией аспирином, которая может вызвать толерантность к аспирину. Даже если у вас были опасные для жизни респираторные реакции, вы сможете принимать аспирин, не реагируя на него.

Для этого вам предлагают последовательные дозы аспирина в течение нескольких дней. Ваш врач начинает с очень маленькой дозы аспирина и смотрит, как вы отреагируете. Когда вы дойдете до дозы, вызывающей симптомы, вы будете продолжать получать эту дозу до тех пор, пока не сможете переносить эту дозу без побочных реакций.Тогда вы будете получать все более и более высокие дозы препарата. По мере того, как вы продолжаете получать более высокие дозы, ваше тело начнет принимать препарат без реакции.

Десенсибилизация аспирином обычно проводится в течение нескольких дней.

Каковы преимущества десенсибилизации аспирином?

Преимущества десенсибилизации аспирином включают:

  • Уменьшение симптомов астмы и носовых пазух.
  • Снижение зависимости от лекарств.
  • Снижение потребности в профессиональной помощи при астме.
  • Снижение потребности в хирургии носовых пазух.
  • Повышение качества жизни.

Насколько успешна десенсибилизация аспирином?

Недавнее исследование показало, что из тех пациентов с AERD, которые могли продолжать лечение десенсибилизацией аспирином более одного года, 87% испытали улучшение.