На обследование пмпк в связи с: Перечень документов на ПМПК — Все документы

Abstract

Чтобы вакцины для человека стали доступными в глобальном масштабе, необходимо использовать сложные методы производства, тщательный контроль качества и надежные каналы распространения, которые гарантируют, что продукты являются мощными и эффективными в местах их использования. Технологии, используемые при производстве различных типов вакцин, могут сильно повлиять на стоимость вакцины, простоту промышленного масштабирования, стабильность и, в конечном итоге, доступность во всем мире. Сложность производства усугубляется необходимостью в разных рецептурах для разных стран и возрастных групп.Надежное производство вакцин в необходимых количествах и по доступным ценам является краеугольным камнем разработки глобальной политики вакцинации. Однако обеспечение оптимального доступа и использования также требует прочного партнерства между частными производителями, регулирующими органами и национальными и международными службами общественного здравоохранения. В отношении вакцин, запасы которых ограничены либо из-за быстро возникающих болезней, либо из-за долгосрочного несоответствия спроса и предложения, приоритезация целевых групп может усилить воздействие вакцины.Сосредоточив внимание на вакцинах против гриппа в качестве примера, который хорошо иллюстрирует многие из важных моментов, в этой статье рассматриваются текущее производство, распространение, доступ и другие факторы, которые в конечном итоге влияют на внедрение вакцины и эффективность на уровне населения.

Введение

Сегодня доступны лицензированные вакцины для предотвращения инфекций человека, вызываемых примерно 25 микробами. Однако фактическое количество вакцин значительно выше, поскольку существует множество комбинированных вакцин и составов, предназначенных для разных возрастных групп, разных географических регионов, а также как для частных, так и для государственных рынков.Хотя существуют различия в эффективности вакцин, как объясняется в других разделах этой серии (глава Гринвуда и др.), Большинство из них внесли значительный вклад в улучшение здоровья человека, свидетелями которого мы стали за последнее столетие. Среди крупных транснациональных фармацевтических компаний в настоящее время только две, Sanofi Pasteur (часть группы Sanofi-Aventis) и GlaxoSmithKline, производят широкий спектр вакцин, обычно лицензированных для использования во всем мире. Другие, такие как Merck, Pfizer и Novartis, предлагают более узкий ассортимент продуктов, предназначенных для конкретных симптомов заболевания или определенных рыночных ниш.Эта ситуация меняется с ростом производителей, штаб-квартиры которых расположены в развивающихся странах, и со значительными новыми инвестициями транснациональных корпораций в исследования и разработки вакцин. Еще в 2005 году только три из сегодняшней десятки фармацевтических компаний вели значительную деятельность в области вакцин. После недавних слияний и поглощений эта цифра заняла восемь из первой десятки. Вакцины считаются привлекательным и устойчивым бизнесом по ряду причин, в том числе: спрос на вакцины быстро вырос за последнее десятилетие и, вероятно, будет расти и дальше; по-прежнему существуют значительные неудовлетворенные медицинские потребности и ряд важных целей болезней, против которых в настоящее время не существует вакцин; инновационные методы финансирования значительно расширили рынки, особенно в развивающихся странах; достижения в иммунологии и микробиологии и наше понимание патогенеза означают, что ранее трудноразрешимые цели теперь могут быть в пределах досягаемости; и, наконец, что не менее важно, сектор вакцин не пострадал от резкого падения доходов после истечения срока действия патента, от которого в настоящее время страдает большая часть остальной фармацевтической промышленности.Отчасти причина этого последнего пункта заключается в том, что вакцины как биологические препараты не так легко производить и лицензировать «в общем», как небольшие молекулы лекарств, поскольку процессы производства, а также сами продукты лицензируются регулирующими органами. Таким образом, НИОКР и промышленные «ноу-хау» и связанные с ними затраты создают высокие барьеры для входа на рынок потенциальных новых игроков, даже для непатентованных вакцин. Кроме того, возможность предлагать комбинированные вакцины также благоприятствует признанным производителям, у которых есть ряд лицензированных антигенов.Тем не менее стремление стран быть самодостаточными в отношении основных вакцин, часто при поддержке правительства, привело к расширению и техническому прогрессу ряда местных производителей, которые прошли предварительную квалификацию ВОЗ и создали достаточный потенциал для поставок в развивающиеся страны. мировые рынки по конкурентоспособным ценам, напрямую или через такие организации, как ЮНИСЕФ и ГАВИ.

Производство вакцин основными поставщиками

При рассмотрении ноу-хау в области производства и НИОКР важно учитывать широкий спектр технологий, которые используются при производстве всеобъемлющего портфеля вакцин.приводятся примеры основных типов вакцин и определяются связанные с ними промышленные и технические проблемы. К технологиям, используемым для массового производства, необходимо добавить особенности состава и стабилизации вакцины, адъювантации, конструкции устройства доставки, а также возможностей и логистики для поставки и распространения по всему миру.

Таблица 1

Примеры классов вакцин и связанных с ними промышленных проблем.

Конкретный метод производства данной вакцины может существенно повлиять на производственные мощности и стоимость товаров (COG) и, следовательно, на доступность. На одном конце спектра находится производство живой аттенуированной вакцины, такой как оральная вакцина против полиомиелита (ОПВ). Штаммы вакцины OPV Sabin хорошо растут в культуре до титров, превышающих 108 БОЕ / мл, и используются в дозе для человека примерно 105-106 БОЕ.Приготовление может быть достигнуто при высокой мощности (хотя и при сложном и длительном контроле качества) сотен миллионов доз при низких COG, что делает возможным недорогостоящее снабжение национальных дней иммунизации, которые были движущей силой программ ВОЗ по ликвидации полиомиелита [1]. На другом конце — более сложные вакцины, такие как поливалентные гликоконъюгаты против пневмококка [2] или менингококка [3], поливалентные вирусоподобные частицы (VLP) для вируса папилломы человека [4] и очищенные многокомпонентные бесклеточные вакцины против коклюша [ 5], где выход отдельных компонентов может быть значительно ниже, надежность процесса хуже (что ведет к списаниям), контроль качества более длительный и дорогостоящий, поэтому производство требует гораздо больших инвестиций как в ресурсы, так и в оборудование, что приводит к значительному снижению глобальные мощности и более высокие COG.

Производство вакцин, конечно же, включает высокий уровень контроля качества (QC) на каждом этапе процесса, и соблюдение требований в широком диапазоне анализов имеет важное значение для выпуска партии. Анализы включают точное определение физико-химических свойств, таких как pH и осмоляльность, анализ идентичности компонентов и стабильности антигенов, наполнителей и адъювантов, микробиологические испытания на стерильность, определение концентрации и активности, а также испытания на токсичность на животных. Процесс тестирования данной вакцины может быть дополнительно усложнен различными регулирующими органами, использующими разные критерии выпуска и требующими разных методов тестирования для выпуска в их конкретной юрисдикции.Таким образом, хотя существуют общие концепции, профиль теста QC специфичен для каждой вакцины и для каждой страны выпуска. Например, тестирование QC для партии вакцины против дифтерийного анатоксина включает тесты на все свойства, упомянутые выше, включая тестирование на животных в течение не менее 6 недель, чтобы показать отсутствие остаточной токсичности. Однако дифтерийный анатоксин обычно используется в комбинированных вакцинах, таких как DTaP, и поэтому после смешивания дополнительных антигенов требуется дополнительная серия тестов QC.От производителя снова требуется продемонстрировать стерильность, правильность и стабильность физико-химических свойств, идентификацию всех компонентов комбинации, правильную концентрацию и активность. На этом этапе требуется дальнейшее тестирование остаточной токсичности на животных, добавляя, по крайней мере, еще 6 недель ко времени высвобождения.

Сложность производства различных вакцин с большими различиями в размере партий, тестах на выпуск QC, сроке хранения, заполнении одно- и / или многодозовых флаконов или шприцев, лиофилизированных или стабилизированных жидких препаратах, требованиях холодовой цепи, упаковка и маркировка на разных языках для разных рынков делают поставки вакцин по всему миру очень сложными.Возьмем единственный пример; Санофи Пастер производит 2 версии (по причинам наследия) инактивированной вакцины против полиомиелита (ИПВ), единственное принципиальное отличие которых заключается в клеточном субстрате, на котором они выращиваются (клетки MRC-5 против клеток Vero), что приводит к двум конкретным и различным лицензированным производствам. процессы. Эти две ИПВ включены в 16 различных составов автономных или комбинированных вакцин, которые распределяются по 32 разным продуктам с начинкой, упакованным в 64 презентации, которые при упаковке и маркировке в соответствии с требованиями рынка конкретной страны приводят к распространению более 300 различных конечных продуктов. в разные части мира.Кроме того, продукты, лицензированные на одном конкретном рынке и предназначенные для него, обычно не могут быть перенаправлены на другой при колебаниях спроса или проблемах с поставками или контролем запасов. Поэтому организованное распространение вакцинных продуктов является важной частью общей цепочки поставок, если вакцины в конечном итоге достигают своей цели.

Сложности в производстве неизбежно приводят к случайным сбоям в поставках, вызванным, например, сбоями партии или производства, проблемами контроля качества с оптовыми или готовыми продуктами, нарушением холодовой цепи при доставке и невозможностью предсказать изменения спроса.Однако по большей части такие сбои не являются серьезным долгосрочным препятствием для доступа к вакцинам. Средством от кратковременных перебоев в поставках является разработка и создание вакцин с длительным сроком хранения, чтобы можно было создать инвентарные запасы, предупреждающие случайные сбои в доставке. Для производителей также чрезвычайно полезно, если отдельные страны и организации, такие как ЮНИСЕФ, имеют долгосрочные договоренности о закупках, основанные на точном прогнозировании спроса и многолетних бюджетах. Имея разумные гарантии или гарантии покупки, отрасль может уверенно делать инвестиции, необходимые для обеспечения долгосрочного предложения, и быть лучше подготовленной к случайным колебаниям спроса, сохраняя при этом справедливую политику ценообразования

Распределение и поставка

Распределение и поставка Конечно, зависит от лицензирования вакцин на конкретных национальных рынках.Вакцины могут быть лицензированы непосредственно в тех странах, которые имеют высокоразвитые регулирующие органы, в то время как другие страны полагаются на лицензирование в стране производства с последующим рассмотрением и утверждением в стране окончательного использования. Во всех случаях лицензирование включает утверждение производственного процесса и оборудования, а в некоторых странах также требуются проверки. Для закупки вакцин учреждениями Организации Объединенных Наций требуется, чтобы продукт прошел предварительную квалификацию ВОЗ. Это обеспечивает единый стандарт качества продукции для стран с менее развитыми регулирующими органами и зависит от того, была ли вакцина ранее лицензирована в стране-изготовителе органом, который рассматривается ВОЗ как «функциональный».Кроме того, существуют механизмы, такие как постановление «Статья 58» в ЕС и быстрое рассмотрение в рамках IND со стороны FDA для ускорения доступности новых вакцин, удовлетворяющих первичную медицинскую потребность в вакцинах, которые производятся, но не используются в странах с развивающейся экономикой. страна происхождения.

Таким образом, картина представляет собой комплексное производство и ассортимент продукции, лицензирование и методы распространения, которые зависят от страны и находятся под влиянием национальной политики вакцинации. В США, например, доступ к вакцине обычно осуществляется через врача, который заказывает вакцину напрямую у производителя или дистрибьютора (санофи пастер применяет политику прямого обращения к врачу с отправкой в ​​течение 24 часов с момента размещения заказа).Вакцины могут рекламироваться непосредственно потребителю через средства массовой информации, а вакцина против гриппа доступна в розничных аптеках в «почти безрецептурном» режиме, хотя всегда вводится медицинскими работниками. В Европейском союзе государства-члены различаются по своей политике распределения, хотя обычно производители отправляют в распределительные центры и оптовым торговцам. В некоторых странах ЕС контроль над ценами осуществляется государством, и вакцины закупаются на государственных тендерах (Италия, Франция, Великобритания), тогда как в других странах продажи осуществляются преимущественно на частном рынке, где меньше контроля над ценами и меньше оптовых закупок (например.грамм. Германия). Именно эти модели закупок определяют, как производители поставляют вакцину в каждую страну. Публичность и пропаганда обычно нацелены как на потребителей (через медицинские учреждения, центры первичной медико-санитарной помощи и т. Д.), Так и на медицинских работников, особенно педиатров и терапевтов. Вакцины различаются по стабильности и, следовательно, сроку хранения в последней упаковке. Важной частью процесса поставки является поддержание холодовой цепи между производителем и конечным пользователем, которая должна быть прочной, надежной и регулярно отслеживаться на предмет возможных отклонений по всей ее длине.

Другие страны мира могут поставляться по прямому заказу департаментов общественного здравоохранения, а иногда и частных клиентов в индивидуальном порядке или через международные НПО. Публичные рынки обычно обслуживаются тендерами, на которых международные производители конкурируют друг с другом и с местными поставщиками по цене, объему и, что немаловажно, надежности поставок. Для развивающихся стран, отвечающих требованиям ГАВИ (см. Ниже), преимущества оптовых закупок обеспечиваются долгосрочными соглашениями, заключенными такими организациями, как ЮНИСЕФ.Действительно, модель здесь была предоставлена ​​ПАОЗ, которая учредила Оборотный фонд для закупок вакцин в 1979 году. Целью фонда было предоставить участвующим государствам-членам средства для обеспечения бесперебойного и постоянного потока высококачественных вакцин, шприцев и холодовой цепи. оборудование по доступным ценам, первоначально для реализации программ иммунизации в Латинской Америке и Карибском бассейне. [6] и см. Http://www.paho.org/english/hvp/hvi/revol_fund.htm.

Доступ и внедрение

Практически во всех странах «первичная серия» вакцинации младенцев хорошо известна, и соответствующие вакцины легко доступны.Хотя существуют некоторые различия между странами в точных используемых вакцинах и календарях, они обычно включают вакцины против кори, дифтерии, столбняка и коклюша (АКДС), полиомиелита (ИПВ или ОПВ) и, в зависимости от географического региона, гепатита B, типа Haemophilus influenzae. b (Hib) и туберкулез (БЦЖ). В некоторых странах БЦЖ, ОПВ и ГепВ могут вводиться при рождении, но остальные вакцины обычно вводятся по схеме из 3 доз в возрасте от 6 недель до 6 месяцев с 4-й, а иногда и 5-й бустерной дозой на втором году жизни. и дошкольное, но это варьируется от страны к стране.В последние годы пневмококковые конъюгированные вакцины (первоначально 7-валентные, а в последнее время 10- и 13-валентные составы), а в некоторых странах вакцина против ротавируса были наложены на тот же график в возрасте от 6 недель до 6 месяцев. Вакцину против гепатита А также можно вводить детям в возрасте от 1 года. Живая аттенуированная противокоревая вакцина вводится позже (обычно примерно через 12–15 месяцев), чтобы избежать воздействия материнских антител. В большинстве развитых стран вакцинация против кори проводится как часть трехвалентной вакцины, включающей живые аттенуированные вакцины против эпидемического паротита и краснухи, или даже четырехвалентная вакцина с добавлением ветряной оспы.Обычно это однократная доза, за которой следует дошкольная ревакцинация. Таким образом, большинство детей в младенчестве приобретают иммунитет путем вакцинации против D, P, T, гепатита B, полиомиелита, кори, а в некоторых странах эпидемического паротита, краснухи, пневмококка, ротавируса, ветряной оспы, туберкулеза, Hib и гепатита A. Кампании вакцинации против конкретных патогенов такие как холера, брюшной тиф или грипп, могут расширить этот список.

Различия в использовании вакцин между развитыми странами и странами с низкими доходами в основном связаны с лицензированными комбинированными вакцинами и конкретным типом данной вакцины.Например, цельноклеточная коклюшная вакцина (wP) проще в производстве и имеет более низкие COG, чем многокомпонентные бесклеточные коклюшные вакцины (AP), предпочитаемые развитыми странами. Следовательно, развивающиеся страны склонны использовать DTwP, а не комбинации DTaP. По причинам стоимости и доступности вакцины многие развивающиеся страны также используют автономную вакцину против кори (M), а не MMR или MMRV, и OPV вместо IPV.

В частности, в развитых странах разработаны вакцины для подростков со специальными составами АКДС и АКДС / ИПВ для повышения детского приобретенного иммунитета [7].Считается, что эти бустеры важны для обеспечения коллективного иммунитета, особенно от коклюша. Другие доступные вакцины для подростков включают вакцину против вируса папилломы человека (ВПЧ) [8] для защиты от рака шейки матки (Cervarix) или рака шейки матки плюс генитальные бородавки (Гардасил) и несколько вакцин против менингококкового менингита, которые могут быть на основе полисахаридов или гликоконъюгатов и моно-, двух- или четырехвалентный. Однако угроза заражения подростков также включает вирус гепатита C, Neisseria gonorrhoeae, сифилис, Chlamydia trachomatis, вирус Эпштейна-Барра, простой герпес 2 типа, цитомегаловирус и вирус иммунодефицита человека, против которых у нас в настоящее время нет лицензированных вакцин.Также доступен ряд вакцин от конкретных географических или экологических рисков, включая бешенство, японский энцефалит, клещевой энцефалит, желтую лихорадку, брюшной тиф и холеру.

В развивающихся странах доступ к вакцинам и их использование значительно улучшились за последнее десятилетие благодаря запуску Глобального альянса по вакцинам и иммунизации (ГАВИ), миссия которого заключается в спасении жизней детей и защите здоровья людей за счет расширения доступа к вакцинам. иммунизация в бедных странах.Подать заявку на поддержку ГАВИ могут 72 страны, которые в совокупности составляют около половины населения мира. По оценкам ГАВИ, в период с 2000 по 2009 год более 257 миллионов детей были иммунизированы вакцинами, финансируемыми ГАВИ, и что по состоянию на конец 2009 года 5,4 миллиона будущих смертей были предотвращены с помощью плановой иммунизации против гепатита В, Hib и коклюша и одноразовой вакцинации. инвестиции в иммунизацию против кори, полиомиелита и желтой лихорадки [9]. В странах ГАВИ охват иммунизацией неуклонно растет, и сейчас около 80% детей получают три дозы вакцины АКДС.По крайней мере, для основных вакцин серии Расширенной программы иммунизации (РПИ) глобальные производственные мощности являются достаточными. Таким образом, неполный охват этими «традиционными вакцинами» в первую очередь связан с необходимостью улучшения инфраструктуры доставки [10].

В отличие от вакцин EPI, реальность такова, что доступность новых и более сложных вакцин в развивающихся странах значительно ниже, чем в более богатых странах. В настоящее время причины частично связаны с производственными мощностями, которых из-за инвестиционных затрат редко бывает достаточно для удовлетворения глобального спроса в первые годы лицензирования, а частично из-за экономических реалий компаний, которым необходимо окупить инвестиции в НИОКР (которые могут быть около 1 миллиарда долларов США на новую вакцину), отдавая приоритет поставкам на рынки, которые могут поддерживать высокую цену.Таким образом, в отсутствие конкретных соглашений о закупках и поставках новые вакцины часто недоступны или недоступны по цене для многих стран в течение длительного времени. В результате для глобальной когорты рожденных в 2008 г., насчитывающей около 129 миллионов детей, по оценкам ГАВИ, 34%, 71%, 92% и 93% детей не были вакцинированы конъюгированными вакцинами против гепатита В, Hib, ротавируса и пневмококка соответственно. Эта особая проблема для новых вакцин была признана крупными спонсорами, такими как ГАВИ, страны-доноры, Фонд Билла и Мелинды Гейтс, а также международные организации, которые разработали инновационные схемы финансирования и другие меры для ускорения внедрения и поддержки закупок этих вакцин для развития. страны.ГАВИ также предпринимает усилия по укреплению и финансированию систем здравоохранения для преодоления препятствий на пути доставки вакцины [9].

В свете продолжающейся эпидемии холеры на Гаити, поставка вакцины против холеры заслуживает особого упоминания. Несмотря на то, что в отдельных странах одобрены три вакцины против холеры, только одна вакцина (Дукорал) прошла предварительную квалификацию ВОЗ, и во всем мире имеется только 400 000 доз этих двух вакцин, доступных для отправки от производителей [11], что далеко неадекватно с учетом имеющихся данных. Население Гаити составляет около 10 миллионов человек, и потребность в двух или трех дозах каждой вакцины для иммунизации человека.Как утверждали несколько групп, для реагирования на чрезвычайные ситуации, такие как вспышка в Гаити, необходимы глобальные запасы вакцин против холеры, поскольку обычный спрос не обеспечил адекватных поставок для такой резкой потребности [11, 12].

Усилия по обеспечению адекватными и своевременными поставками вакцин против пандемического гриппа — либо заблаговременно, на случай возможной пандемии гриппа H5N1, вызывающей озабоченность в последнее десятилетие, либо по мере возникновения пандемии, как в случае с h2N1 2009 года — обеспечивают Это еще один пример экономических и научных проблем, связанных с поставками вакцин и доступом к ним, который затрагивает как развивающиеся, так и развитые страны, хотя и в разной степени.Ниже мы обсуждаем особенности производства гриппа и возможности использования новых методов производства, которые могут принести пользу, и то, как можно управлять доступом к вакцинам для достижения максимального эффекта.

Пример: производство и поставка вакцины против гриппа

Как обсуждалось в других частях этой серии, вирусы гриппа постоянно подвергаются антигенному дрейфу, что приводит к необходимости регулярного мониторинга циркулирующих штаммов и обновления годовой рецептуры вакцины против гриппа. Мониторинг гриппа человека — это поистине глобальная работа с сетью, состоящей из более чем 120 национальных центров по гриппу в более чем 90 странах [13, 14], которые работают с медицинскими специалистами по сбору клинических мазков для выделения вируса.Клинические изоляты поставляются в четыре сотрудничающих центра ВОЗ, расположенных в Атланте, Токио, Мельбурне и Лондоне, для антигенного и генетического анализа, который помогает ВОЗ в подготовке двух ежегодных рекомендаций по штаммам гриппа:

1. В феврале — для подготовки вакцину для северного полушария, которая будет использоваться с сентября того же года.

2. В сентябре — для приготовления вакцины для южного полушария, которая будет использоваться с марта следующего года.

Сроки производства и выпуска вакцины являются критическим фактором, особенно для северного полушария, где, как правило, больше ограничений по мощности относительно спроса, чем для южного. Осенью производится, изготавливается, заполняется, упаковывается и выпускается около 400 миллионов доз. Это серьезная логистическая проблема, которая обычно начинается с того, что производители пытаются получить фору, начав в январе производство «подверженного риску» с использованием штамма вакцинного посевного материала, который, по оценкам, скорее всего будет сохранен с предыдущего года.Оставшиеся две моновалентные партии затем производятся по мере того, как становятся доступными семена вакцины, рекомендованные ВОЗ. В общей сложности крупные транснациональные компании производят массовую вакцину в течение примерно 180 дней, из которых 60 потенциально находятся в «группе риска».

Точка, в которой производители могут приступить к заключительным этапам производства, составления и розлива, также не находится в пределах их собственного контроля, поскольку зависит от наличия специфических антисывороток для использования в утвержденном регулятором анализе активности и высвобождения — однократная радиальная иммунодиффузия. (SRID).Эти антисыворотки готовятся, калибруются и распространяются NIBSC в Великобритании, CBER в США, TGA в Австралии и NIID в Японии. Получение в конце мая позволяет начать приготовление и наполнение партий вакцины, которые затем выполняются одновременно с производством конечной моновалентной массы. Окончательный выпуск продукта осуществляется по разным маршрутам в зависимости от конкретных нормативных требований, но существуют ускоренные способы утверждения со всеми регулирующими органами, основанные на представлении «вариации» в процессе лицензирования.В США контрольные партии семян проверяются на антигенное сходство со штаммами, рекомендованными ВОЗ, а затем 5 моновалентных партий каждого штамма, и все трехвалентные партии проверяются на антигенность и выпускаются. Официальный тест на выпуск готовой упаковки не проводится, и, как правило, первые дозы вакцины отправляются покупателям в середине июля. В Европе основные семена не оцениваются таким же образом, но существует нормативное требование о проведении ежегодных клинических испытаний для оценки безопасности и иммуногенности.Каждый компонент должен соответствовать установленным конечным точкам иммуногенности до того, как вакцина будет одобрена для распространения и продажи. Этот процесс увеличивает риск для производителей, поскольку к тому времени, когда станут доступны клинические результаты, почти все дозы будут изготовлены, а кампании по составлению рецептур и розливу уже идут полным ходом. Сезонное клиническое испытание, конечно, влияет на сроки, особенно потому, что испытание обычно не может начаться до тех пор, пока не появятся реагенты SRID, которые позволят правильно составить партии клинических испытаний.Следовательно, дозы вакцины обычно не готовы к отправке в Европу до середины августа, примерно на 4 недели позже, чем в США.

Проблема пандемии

Существующая система производства яиц надежно обеспечивает поставку вакцины против гриппа в течение нескольких десятилетий. Однако, как указывалось выше, явно существуют ограничения по времени и мощности, и после пандемии h2N1 в 2009 г. возникло мнение о том, что производство яиц требует обновления. Возможности включают выращивание вируса в клеточных культурах, таких как MDCK [15], Vero [16] или PER.C6 [17], или с помощью технологии рекомбинантной ДНК для экспрессии HA и потенциально других вирусных белков, например, в клетках насекомых (Protein Sciences [18], Novovax [19]), растениях табака (GreenVax [20], Medicago [21, 22]) или гриб Neurospora crassa (Neugenesis [22]). Такие технологии потенциально могут лучше реагировать на глобальный спрос во время пандемии за счет более быстрого производственного процесса и значительного увеличения мощностей (см. Ниже). Но какой из этих вариантов может принести пользу и в то же время работать так же надежно, как текущая система? Принимая во внимание как сезонный, так и пандемический спрос, существует несколько критериев, по которым следует оценивать новые технологии, в том числе:

• Время до доступности первой дозы: насколько быстро отрасль может отреагировать на получение рекомендаций ВОЗ по штамму (штаммам) на выпустить первую полностью контролируемую и сформулированную партию? Очевидно, что это критически важно для реагирования на пандемию.

• Время до получения последней дозы или насколько «мощной» является производственная система? Успех кампании будет зависеть не только от наличия первых доз, но и от того, насколько быстро могут быть доставлены все необходимые дозы. В настоящее время большинство производителей выпускают свои первые партии в течение нескольких дней друг с другом, однако их разная логистика и возможности означают, что их общий вклад в глобальные поставки сильно различается.

• Масштабируемость: любая новая производственная система должна легко масштабироваться для больших объемов производства, необходимых для глобальных поставок.Соответствующее масштабирование в настоящее время не установлено для большинства упомянутых выше технологий. Более того, производство должно быть эффективным, чтобы свести к минимуму COG, а быстрое приготовление и наполнение в соответствующем масштабе являются важной частью этого процесса.

• Нормативные аспекты: любая новая технология должна быть не только быстрой, но и надежной и применимой ко всем типам, подтипам и штаммам гриппа таким образом, чтобы допускать одобрение регулирующими органами посредством изменений лицензированного процесса, вовремя и с минимальным риском.

• Повышение мощности — возможность быстрого масштабирования и существенного увеличения производства по сравнению с тем, что используется для плановой сезонной вакцинации, является относительно сложной возможностью для внедрения в промышленную систему. Как правило, мощность определяется и создается в соответствии с обычным спросом, и производители не могут позволить себе построить оборудование для мероприятия, которое может происходить только 3 или 4 раза в столетие. Идея создания «теплой базы», ​​финансируемой в партнерстве с правительством и готовой к работе в случае пандемии, широко обсуждалась и является похвальной целью.Однако логистика не проста. Для управления объектом и поддержания его в рабочем состоянии потребуется постоянно иметь высококвалифицированный персонал. Более того, необходимо в кратчайшие сроки получить достаточное количество сырья для удовлетворения потребностей в повышении спроса.

• Гибкая производственная платформа. При сокращении времени до окончательной дозы общее время, необходимое для производства, будет меньше. Таким образом, объект может использоваться для производства других продуктов, если производственная система достаточно гибкая и построена таким образом, чтобы иметь отношение к другим вакцинам или биологическим препаратам.Это благоприятно скажется на COG.

• Возможность рассредоточенного производства. Во время пандемии h2N1 широко обсуждалась национальная самодостаточность, особенно в странах, которые отметили неравенство в распределении пандемической вакцины. Таким образом, еще одним критерием является то, насколько новые технологии адаптируются к распределенному производству.

Существуют также экономические факторы, которые влияют на выбор технологии замены, особенно с учетом уже значительных инвестиций в производство яиц, которые производятся во всем мире.К ним относятся:

• Стоимость НИОКР новой вакцины против гриппа будет значительной, поскольку вполне вероятно, что новые подходы потребуют полной клинической разработки, возможно, включая крупные многолетние исследования эффективности. Стоимость от концепции исследования до запуска продукта, вероятно, составит несколько сотен миллионов евро плюс дополнительные расходы на новые производственные мощности.

• Недавний рост рынка гриппа привел к инвестициям, которые увеличили текущий глобальный потенциал вакцины против сезонного гриппа примерно до 600 млн доз в северном полушарии.Ожидается, что к 2018 году мощность продолжит увеличиваться до базового уровня примерно в 1 миллиард доз. Однако не ожидается, что рыночный спрос будет расти такими же темпами, что может привести к избыточному предложению. Это приведет к дальнейшему давлению на ценообразование и, как следствие, к возврату инвестиций, что снизит стимулы для инвестиций в новые технологии.

Следовательно, производителям будет сложно оправдать замену существующей производственной технологии с экономической точки зрения, и любая новая технология должна не только обеспечивать выполнение в рамках требуемых нормативных требований и условий поставки, но и предлагать значительные возможности. преимущества перед производством яиц, чтобы убедить производителей принять участие в изменениях.Среди оцениваемых новых систем на данном этапе неясно, обладают ли какие-либо из них всеми характеристиками, которые коренным образом изменяют парадигму производства. Также стоит отметить, что в 2013 году, когда должно появиться на рынке первое «крупномасштабное» предприятие по культивированию клеток, производственные мощности Северного полушария, как ожидается, составят около 750-800 миллионов доз в год. Планируется, что примерно 74 из этих доз будут получены из клеточных культур, а оставшаяся часть (примерно 90% мирового производства) будет получена из яиц.Хотя переход на альтернативные технологии, вероятно, будет набирать обороты, временные рамки, необходимые для лицензирования новых производственных систем, а также капитальные вложения и развитие инфраструктуры, которые потребуются, будут означать, что производство вакцин против гриппа из яиц будет с нами в некоторых случаях. значительное время впереди.

Как обсуждалось выше, существующие и запланированные мощности по сезонному гриппу, вероятно, превысят мировой спрос в ближайшие годы. Однако в случае пандемии очень быстро потребуются значительные дополнительные мощности.С коммерческой точки зрения нелегко оправдать инвестиции в дополнительные мощности без одновременного ежегодного расширения рынка для использования всего предложения. Поэтому необходимо рассмотреть альтернативные подходы к расширению поставок противогриппозной вакцины во время пандемии. Одним из таких подходов является экономия дозы, обеспечиваемая адъювантацией. Во время недавней пандемии свиного гриппа h2N1 и Novartis, и GSK выпустили вакцины, содержащие 7,5 мкг антигена с адъювантом MF59 и 3,75 мкг антигена с адъювантом AS03 соответственно (неадъювантная доза составляет 15 мкг), что позволило увеличить поставки с той же промышленной базы. при условии, что запас адъюванта сам по себе не является ограничивающим (использование адъювантов в вакцинах против сезонного гриппа широко обсуждается, но необходимость менее очевидна; конечно, с точки зрения экономии дозы).

Разработка пандемических вакцин для «экстренного использования» также требует определенной гибкости в системе регулирования, поскольку для проведения полной клинической разработки, необходимой для новой вакцины, недостаточно времени. Для Европы EMA разработало руководство (EMEA / CPMP / VEG / 4717 / 2003- Rev.1), которое разрешает лицензирование путем создания «мокапа» досье с использованием всех соответствующих данных о производственном процессе, клиническом и неклиническом. безопасность и т. д. вакцины, приготовленной из эталонного вируса, аналогичного потенциальному пандемическому штамму.Возможная пандемическая вакцина должна производиться таким же образом, включая состав и адъювантацию. Это позволяет быстро получить разрешение на продажу с помощью приложения «вариант», содержащего только новые данные о производстве действующей пандемической вакцины. Этот процесс использовался во время недавней пандемии h2N1 свиней для выпуска пандемических вакцин в ЕС.

Принципы распределения ограниченных вакцин

По причинам, описанным выше, количество вакцин, доступных и доступных для многих стран, часто меньше, чем требуется для охвата всего населения.Что касается пандемического гриппа, невозможно использовать современные технологии для достаточно быстрого наращивания производства, чтобы иммунизировать даже население самых богатых стран в сроки, которые обеспечили бы защиту, как показала пандемия 2009 года. В такой ситуации может оказаться целесообразным сделать приоритетным использование вакцин для достижения максимального воздействия на здоровье населения. Основная проблема в настоящее время заключается в том, что наиболее мощной силой при установлении приоритетов вакцинации против пандемического гриппа является рынок; благодаря предварительным договорным обязательствам богатые страны претендовали практически на все доступные поставки [29, 30]

В юрисдикциях, которые имеют доступ к вакцинам от пандемического гриппа, теоретические модели обеспечивают некоторые принципы распределения ограниченных поставок, которые наилучшим образом позволяют достичь различных цели общественного здравоохранения.Вакцины выполняют две взаимосвязанные, но разные функции: они защищают вакцинированных лиц от инфекций и тяжелых заболеваний и снижают передачу инфекции, тем самым обеспечивая непрямую защиту тем, кто не вакцинирован, посредством коллективного иммунитета. Поскольку количество вакцин ограничено, фундаментальный вопрос при распределении вакцин состоит в том, как сбалансировать эти цели. Вакцины наиболее эффективно снижают передачу, если они вводятся группам, которые с наибольшей вероятностью будут инфицированы и которые с наибольшей вероятностью передадут инфекцию и далее [31], что на практике часто означает детей, тогда как люди с наибольшей вероятностью заболеют тяжелым заболеванием, если они непривитые могут быть совершенно другой группой, особенно взрослыми и людьми с определенными предрасполагающими условиями [32].Следовательно, достижение одной из этих целей обычно происходит за счет достижения другой.

Теоретическая работа показала, что вакцинация передатчиков, скорее всего, будет эффективной, если большие количества вакцины доступны на ранней стадии эпидемии [32], тогда как если запасы вакцины малы или прибывают поздно, то их, вероятно, лучше использовать для иммунизации. непосредственно те, кто подвергается наибольшему риску. Последнее верно, во-первых, потому что небольшие или отложенные программы вакцинации могут лишь незначительно повлиять на передачу (следовательно, защита, предлагаемая не вакцинированным, является скромной) [32], но также и потому, что основные группы передачи (например, дети) имеют тенденцию к заражению. становятся менее важными для передачи по мере развития эпидемии, поскольку многие из них уже имеют иммунитет [31].Однако следует отметить одно предостережение: многие из тех, кто подвержен высокому риску тяжелого исхода, например пожилые люди и люди с ослабленным иммунитетом, испытывают этот риск именно потому, что их иммунная функция неоптимальна. Даже при сезонном гриппе есть данные, что вакцинация пожилых людей имеет ограниченную эффективность [33]. Решение о нацеленной вакцинации на группы высокого риска в идеале должно основываться на доказательствах эффективности вакцины в этих группах — такого рода доказательствах, которые трудно получить в неотложных условиях пандемии.

При современных технологиях поставки вакцины, вероятно, будут ограничены и отложены в связи с распространением пандемии гриппа; масштабы нынешнего производства вакцины просто медленнее, чем масштабы распространения гриппа. Однако стоит подумать о том, как можно использовать вакцины для сокращения распространения гриппа, потому что это достижимая цель для сезонного (непандемического) гриппа, а также потому, что понимание этого подхода может помочь определить, что потребуется от улучшенные производственные мощности по производству пандемической вакцины.Опять же, теоретические модели обеспечивают некоторые основные принципы; как всегда, эти принципы необходимо интерпретировать в свете имеющихся данных, поскольку они не применяются единообразно ко всем сценариям.

Во-первых, рост эпидемии можно существенно снизить или даже остановить путем вакцинации менее всего населения. ⁶¹ Эпидемии растут, когда в среднем каждый инфекционный человек заражает более одного человека. ⁶¹ На ранней стадии прошлых пандемий гриппа количество вторичных случаев на один инфицированный — репродуктивное число (R) — оценивалось в 1.3–1,8 для 2009 г. ^63–65 и 1,8–2,0 для 1918 г., ^66,67 , но, возможно, было даже выше весной 1918 г. ⁶⁸ При сезонном гриппе репродуктивная численность намного ниже, поскольку доля у населения частичный иммунитет. Иммунизация может замедлить распространение инфекции за счет снижения репродуктивного числа и может существенно остановить распространение, если число снизится до единицы. ⁶¹ Если иммунизация проводится случайным образом, доля людей, которым необходима вакцинация для прекращения передачи, составляет около:

, где f — эффективность вакцины. ⁶¹ Для вакцины с эффективностью 90% и репродуктивным числом пять, чтобы остановить передачу, потребуется охват вакциной около 89%. ⁶¹ Эта оценка носит чисто иллюстративный характер и может быть улучшена с помощью детального моделирования или аналитических моделей, ^69–72 , но во всех ситуациях охват не обязательно должен составлять 100%.

Второй принцип заключается в том, что другие меры, такие как сокращение контактов и использование противовирусной профилактики и лечения, сами по себе могут снизить передачу, работая совместно с вакцинацией и позволяя значительно снизить темпы роста эпидемии с меньшим охватом, чем в противном случае [ 42, 44].

Наконец, теоретическая работа показала, как максимизировать преимущества вакцинации для снижения передачи путем определения групп, наиболее важных для передачи. Один из подходов состоит в том, чтобы заранее определить те группы, которые, скорее всего, будут основными передатчиками, на основе поведенческих данных [46] или другой информации о типах контактов; используя такие данные, можно прогнозировать относительное снижение передачи от вакцинирующих различных групп [47]. Если такие данные недоступны, в настоящее время существуют методы оценки (с определенными допущениями), какие группы следует вакцинировать для максимального воздействия на передачу, исходя только из характера заболеваемости и иммунитета среди населения [31].Все такие методы предполагают, что для гриппа (как сезонного, так и пандемического) максимальную пользу в снижении передачи может дать вакцинация школьников, что согласуется с данными наблюдательных исследований [48] и недавнего рандомизированного исследования [49]. Такие стратегии особенно привлекательны в отношении сезонного гриппа (вакцина против которого, как правило, доступна на раннем этапе), учитывая опасения по поводу прямых преимуществ вакцинации пожилых людей [33], которые в подавляющем большинстве случаев страдают тяжелой заболеваемостью и смертностью от сезонного гриппа [50, 51 ].Действительно, США недавно рекомендовали почти универсальную вакцинацию от сезонного гриппа.

Выводы и перспективы

Значительное улучшение мировых производственных мощностей вакцин, сделанное за последнее десятилетие, похоже, продолжится, поскольку инвестиции в исследования и разработки вакцин и методы промышленного производства быстро растут. Эти улучшения привели к лучшему доступу к вакцинам для населения многих стран, что привело к высокому охвату населения установленными вакцинами и позитивным инициативам по внедрению новых вакцин по мере их разработки и запуска.Неправительственные организации, такие как ГАВИ, продолжают играть чрезвычайно важную роль, особенно для развивающихся стран, через политику в области защиты интересов, творческое финансирование для стимулирования производителей и стратегии закупок. Однако есть несколько новых и недостаточно используемых вакцин, которые могут спасти множество жизней, если они будут доставлены группам риска. Это, наряду с проблемами НИОКР по разработке вакцин против некоторых из наиболее сложных возбудителей инфекционных заболеваний, как описано в других частях этой серии, определяет повестку дня на следующее десятилетие.

Угроза пандемического гриппа существует всегда, и события 2009 года с вирусом h2N1 никоим образом не уменьшают риск возникновения более опасной пандемии в любое время. К сожалению, мировая промышленность еще не достигла того уровня, на котором она может своевременно и справедливо отреагировать на все потребности в пандемической вакцине, и даже с учетом улучшений нам нужно будет использовать вакцину самым разумным из возможных способов для достижения максимального воздействия. Мы описали проблемы, связанные с улучшением поставок пандемической вакцины, и принципы оптимизации использования ограниченных запасов в то же время.Следует отметить, что есть и другие возможные технические решения этой проблемы, включая изобретение противогриппозных вакцин, обеспечивающих широкую защиту от всех подтипов, которые можно было бы изготовить заранее. Недавний прогресс в этом направлении, хотя и доклинический, требует дальнейших исследований [26, 27, 52].

В более широком смысле, нам повезло, что за последнее десятилетие расширенные рынки, более реалистичное ценообразование, лучшая пропаганда и более разумные приоритеты в области здравоохранения привлекли значительные новые инвестиции в эту отрасль, что привело к так называемому «возрождению вакцин» [53] .Хотя впереди еще много работы, в следующее «десятилетие вакцин» есть все возможности для сохранения этого импульса и для того, чтобы все население мира ощутило все преимущества вакцинации.

Системы производства 10 лучших антигенов вакцин для человека (по произведенным дозам)

Вставка

Основные проблемы на ближайшее десятилетие и далее по теме «Производство, распространение, доступ и внедрение вакцин»

Ключевые сообщения

• При производстве вакцин используются сложные методы производства, тщательный контроль качества и надежные каналы распространения

• Технологии производства сильно влияют на стоимость вакцины, простоту промышленного масштабирования, стабильность и, в конечном итоге, мировые масштабы. широкая доступность.

• Надежное производство вакцин в соответствующих количествах и по доступным ценам является краеугольным камнем разработки глобальной политики вакцинации.

• Для вакцин, запасы которых ограничены, например, против гриппа в условиях пандемии, приоритезация целевых групп может усилить воздействие вакцины.

• В результате активного роста в последнее время наблюдается возврат к вакцинам и значительные инвестиции транснациональных фармацевтических компаний.

• НПО, такие как ГАВИ, могут сыграть важную роль в обеспечении доступа к вакцинам и будущим исследованиям и разработкам.

• Разрабатываются новые технологии производства вакцины против гриппа, но в среднесрочной перспективе они, скорее всего, дополнят, а не заменят производство яиц.

Благодарности

Мы благодарим следующих коллег за комментарии по различным аспектам этой статьи: Майкла Ватсона, Филиппа Лорана, Маргарет Гротле и Доминика Моде.

Сноски

Заявление издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, принятой к публикации.В качестве услуги для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута копированию, верстке и рассмотрению полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в окончательной форме для цитирования. Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все юридические оговорки, относящиеся к журналу, имеют отношение.

Список литературы

Разработка вульвы

Амброс, В. (1999). Зависимое от клеточного цикла секвенирование решений клеточных судеб в клетках-предшественниках вульвы Caenorhabditis elegans . Разработка 126 , 1947–1956. Абстрактный

Антошечкин И., Хан М. (2002). Модель C.elegans evl-20 Ген является гомологом малой GTPase ARL2 и регулирует динамику цитоскелета во время цитокинеза и морфогенеза. Dev. Ячейка 2 , 579–591. Абстрактный Статья

Ароян Р.В., Штернберг П.В. (1991). Множественные функции гена тирозинкиназы рецептора let-23 Caenorhabditis elegans необходимы для индукции вульвы.Генетика 128 , 251–267. Абстрактный

Батту Г., Хойер Э. Ф., Хайнал А. (2003). Рецептор SRA-13, связанный с G-белком C. elegans, ингибирует передачу сигналов RAS / MAPK во время обоняния и развития вульвы. Разработка 130 , 2567–2577. Абстрактный Статья

Бейтель, Г.Дж., Кларк, С.Г., и Хорвиц, Х.Р. (1990). Caenorhabditis elegans Ген ras let-60 действует как переключатель на пути индукции вульвы. Природа 348 , 503–509. Абстрактный Статья

Бейтель, Дж. Дж., Так, С., Гринвальд, И., и Хорвиц, Х. Р. (1995). Ген Caenorhabditis elegans lin-1 кодирует белок ETS-домена и определяет ветвь пути индукции вульвы.Genes Dev. 9 , 3149–3162. Абстрактный Статья

Бернинсоне П., Хванг Х.Ю., Земцева И., Хорвиц Х. Р. и Хиршберг К. Б. (2001). SQV-7, белок, участвующий в эпителиальной инвагинации Caenorhabditis elegans и раннем эмбриогенезе, транспортирует UDP-глюкуроновую кислоту, UDP-N-ацетилгалактозамин и UDP-галактозу. Proc.Natl. Акад. Sci. USA 98 , 3738–3743. Абстрактный Статья

Берсет Т., Хойер Э.Ф., Батту Г., Каневаскини С. и Хайнал А. (2001). Notch ингибирование передачи сигналов RAS через MAP-киназу фосфатаза LIP-1 во время развития вульвы C. elegans . Наука 291 , 1055–1058. Абстрактный Статья

Боксем, М., Сринивасан, Д.Г., и ван ден Хеувел, С. (1999). Ген Caenorhabditis elegans ncc-1 кодирует cdc2-родственную киназу, необходимую для M фазы в мейотических и митотических делениях клеток, но не для S фазы. Разработка 126 , 2227–2239. Абстрактный

Боксем, М., и ван ден Хевел, С. (2001). lin-35 Rb и cki-1 Cip / Kip взаимодействуют в онтогенетической регуляции прогрессии G1 у C.elegans . Разработка 128 , 4349–4359. Абстрактный

Боксем, М., и ван ден Хевел, С. (2002). C. elegans синтетические гены поливульвы класса B действуют в регуляции G (1). Curr. Биол. 12 , 906–911. Абстрактный Статья

Бродай, Л., Колотуев И., Дидье К., Бхумик А., Гупта Б.П., Штернберг П.В., Подбилевич Б. и Ронаи З. (2004). В small ubiquitin-like modifier (SUMO) необходим для морфогенеза гонад и маточно-вульвы у Caenorhabditis elegans . Genes Dev. 18 , 2380–2391. Абстрактный Статья

Бруинсма, Дж.Дж., Джиракулапорн, Т., Муслин, А.Дж., и Корнфельд, К. (2002). Ионы цинка и белки, способствующие диффузии катионов регулируют Ras-опосредованную передачу сигналов. Dev. Ячейка 2 , 567–578. Абстрактный Статья

Булик Д.А., Роббинс П.В. (2002). Гены Caenorhabditis elegans sqv и функции протеогликанов в развитии.Биохим. Биофиз. Acta 1573 , 247–57.

Булик, Д.А., Вэй, Г., Тойода, Х., Киношита-Тойода, А., Уолдрип, В.Р., Эско, Д.Д., Роббинс, П.В., и Селлек, С. (2000). sqv-3 , -7 и -8 , набор генов, влияющих на морфогенез у Caenorhabditis elegans , кодируют ферменты, необходимые для биосинтеза гликозаминогликанов.Proc. Natl. Акад. Sci. USA 97 , 10838–10843. Статья

Бурдин Р.Д., Бранда К.С. и Стерн М.Дж. (1998). Экспрессия EGL-17 (FGF) координирует влечение мигрирующего пола миобласты с индукцией вульвы у C. elegans . Разработка 125 , 1083–1093. Абстрактный

Цеол, К.J., Horvitz, H.R. dpl-1 DP и efl-1 E2F действуют с lin-35 Rb, чтобы противодействовать передаче сигналов Ras в развитии вульвы C. elegans . Мол. Ячейка 7 , 461–473. Статья

Чемберлин, Х.М., Палмер, Р.Э., Ньюман, А.П., Штернберг, П.В., Бейли Д.Л., Томас, Дж. (1997). Ген PAX egl-38 обеспечивает формирование паттерна развития у Caenorhabditis elegans .Разработка 124 , 3919–3928. Абстрактный

Чанг, К., Хоппер, Н.А., Стернберг, П.В. (2000). Caenorhabditis elegans SOS-1 необходим для множественных RAS-опосредованных онтогенетических сигналов. EMBO J. 19 , 3283–3294. Абстрактный Статья

Чанг, К., Ньюман, А.П., Стернберг, П.В. (1999). Реципрокная передача сигналов EGF обратно в матку от индуцированной вульвы C. elegans координирует морфогенез эпителия. Curr. Биол. 9 , 237–246. Абстрактный Статья

Чен, Н., и Гринвальд, И. (2004). Латеральный сигнал для LIN-12 / Notch в развитии вульвы C. elegans включает избыточные секретируемые и трансмембранные белки DSL.Dev. Ячейка 6 , 183–192. Абстрактный Статья

Cinar, H.N., Sweet, K.L, Hosemann, K.E., Earley, K., and Newman, A.P. (2001). Пресенилин SEL-12 опосредует индукцию судьба пи-клеток матки Caenorhabditis elegans . Dev. Биол. 237 , 173–182. Абстрактный Статья

Кландинин, Т.Р., Кац, В.С., Штернберг, П.В. (1997). Caenorhabditis elegans Гены HOM-C регулируют ответ клеток-предшественников вульвы на индуктивный сигнал. Dev. Биол 182 , 150–161. Абстрактный Статья

Кларк, С. (1992). Межклеточные сигнальные и гомеотические гены, необходимые во время развития вульвы у C. elegans .Докторская диссертация, Массачусетский технологический институт.

Кларк, С.Г., Чисхолм, А.Д., и Хорвиц, Х.Р. (1993). Контроль судьбы клеток в центральной области тела C. elegans посредством гена гомеобокса lin-39 . Ячейка 74 , 43–55. Абстрактный Статья

Кларк, С.Г., Лу, X., и Хорвиц, Х.Р. (1994). Локус Caenorhabditis elegans lin-15 , негативный регулятор пути передачи сигналов тирозинкиназы, кодирует два разных белка. Генетика 137 , 987–997. Абстрактный

Кларк, С.Г., Стерн, М.Дж., и Хорвиц, Х.Р. (1992). C. elegans клеточный сигнальный ген sem-5 кодирует белок с доменами Sh3 и Sh4.Природа 356 , 340–344. Абстрактный Статья

Кларк, С.Г., Стерн, М.Дж., и Хорвиц, Х.Р. (1992). Гены, участвующие в двух сигнальных путях клеток Caenorhabditis elegans . Харб Холодного источника. Symp. Quant. Биол. 57 , 363–373. Абстрактный

Колавита, А.и Тесье-Лавин М. (2003). Белок, родственный нейрексину, BAM-2, завершает ветви аксонов у C. elegans . Наука 302 , 293–296. Абстрактный Статья

Цуй, М., Фэй, Д.С., и Хан, М. (2004). lin-35 / Rb взаимодействует с комплексом SWI / SNF для контроля развития личинок Caenorhabditis elegans .Генетика 167 , 1177–1185. Абстрактный Статья

Цуй, М., и Хан, М. (2003). Цис-регуляторные требования для специфической для клеток вульвы экспрессии гена фактора роста фибробластов Caenorhabditis elegans egl-17 . Dev. Биол. 257 , 104–116. Абстрактный Статья

Дальпе, Г., Браун, Л., Кулотти, Дж. (2005). Морфогенез вульвы включает привлечение первичного элемента, экспрессирующего плексин 1. клетки вульвы к семафорину 1a, последовательно экспрессируемому по средней линии вульвы. Разработка 132 , 1387–1400. Статья

Deshpande, R., Inoue, T., Priess, J.R., and Hill, R.J. (2005). lin-17 / Frizzled и lin-18 регулируют локализацию POP-1 / TCF-1 и спецификацию типа клеток в течение C.elegans вульвальное развитие. Dev. Биол. 278 , 118–129. Статья

Датт, A., Canevascini, S., Froehli-Hoier, E., and Hajnal, A. (2004). Распространение сигнала EGF во время развития вульвы C. elegans опосредовано ромбовидом ROM-1. PLoS Biol. 2 , E334. Абстрактный Статья

Эйзенманн, Д.М., Ким С.К. (2000). Выступающие мутанты вульвы идентифицируют новые локусы и сигнальные факторы Wnt, которые функционируют. во время развития Caenorhabditis elegans вульвы. Генетика 156 , 1097–1116. Абстрактный

Эйзенманн, Д.М., Малуф, Дж. Н., Симске, Дж. С., Кеньон, К., и Ким, С. К. (1998). Гомолог бета-катенина BAR-1 и LET-60 Ras координировать регуляцию гена Hox lin-39 во время развития вульвы Caenorhabditis elegans .Разработка 125 , 3667–3680. Абстрактный

Эулинг, С., Амброс, В. (1996). Обращение детерминации клеточной судьбы в развитии вульвы Caenorhabditis elegans . Разработка 122 , 2507–2515. Абстрактный

Юлинг, С., и Амброс, В. (1996). Гетерохронные гены контролируют ход клеточного цикла и компетентность в развитии клеток-предшественников вульвы C. elegans . Ячейка 8 , 667–676. Статья

Фэй, Д.С., и Хан, М. (2000). Мутации в cye-1 , Caenorhabditis elegans cyclin E, выявляют координацию между контролем клеточного цикла и развитием вульвы.Разработка 127 , 4049–4060. Абстрактный

Фергюсон, Э.Л., и Хорвиц, Х.Р. (1985). Идентификация и характеристика 22 генов, влияющих на клоны клеток вульвы нематоды Caenorhabditis elegans . Генетика 110 , 17–72. Абстрактный

Фергюсон, Э.Л., и Хорвиц, Х.Р. (1989). Поливулфный фенотип некоторых мутантов Caenorhabditis elegans является результатом дефектов двух функционально дублирующих путей. Генетика 123 , 109–121. Абстрактный

Фергюсон, Э.Л., Штернберг, П.В., и Хорвиц, Х.Р. (1987). Генетический путь спецификации клонов клеток вульвы из Caenorhabditis elegans .Природа 326 , 259–67. Исправление в: Nature 327 , 82. Абстрактный Статья

Фишер Дж., Питерман Н., Хаббард Э. Дж., Стерн М. Дж., Харел Д. (2005). Вычислительный анализ развития вульвы Caenorhabditis elegans . Proc. Natl. Акад. Sci. США 102 , 1951–1956. Статья

Фрейд, Г., Ким, С.К., и Хорвиц, Х.Р. (1990). Новый богатый цистеином мотив и гомеодомен в продукте гена линии клеток Caenorhabditis elegans lin-11 . Природа 344 , 76–879. Абстрактный

Глисон, Дж. Э., Корсваген, Х. К., и Эйзенманн, Д. М. (2002). Активация сигнализации Wnt обходит требования для RTK / Ras сигнализация в течение C.elegans индукция вульвы. Genes Dev. 16 , 1281–1290. Абстрактный Статья

Грант, К.А., Ханна-Роуз, В., и Хан, М. (2000). sem-4 способствует определению судьбы вульвальных клеток у Caenorhabditis elegans посредством регуляции lin-39 hox. Dev. Биол. 224 , 496–506. Абстрактный Статья

Гринвальд, И., и Сейду, Г. (1990). Анализ мутаций увеличения функции гена lin-12 Caenorhabditis elegans . Природа 346 , 197–199. Статья

Гринвальд, И.С., Штернберг, П.В., и Хорвиц, Х.Р. (1983). Локус lin-12 определяет судьбы клеток в Caenorhabditis elegans . Ячейка 34 , 435–444.Абстрактный Статья

Гупта Б.П., Штернберг П.В. (2002). Тканевая регуляция гена гомеобокса LIM lin-11 во время развития системы яйцекладки Caenorhabditis elegans . Dev. Биол. 247 , 102–115. Абстрактный Статья

Гупта, Б.П., Ван М., Штернберг П. В. (2003). Гомеобоксный ген LIM C. elegans lin-11 определяет судьбы нескольких клеток во время развития вульвы. Разработка 130 , 2589–2601. Абстрактный Статья

Хайнал, А. (2002). Тонкая настройка пути передачи сигналов RAS: Zn (2+) имеет значение. Мол. Ячейка 9 , 927–928.Статья

Хайнал, А., Уитфилд, Ч.В., Ким, С.К. (1997). Ингибирование индукции вульвы Caenorhabditis elegans с помощью gap-1 и let-23 рецепторной тирозинкиназы. Genes Dev. 11 , 2715–2728. Абстрактный

Хан, М., Ароян Р.В., Штернберг П.В. (1990). Локус let-60 контролирует переключение между судьбами вульвальных и невульвальных клеток у Caenorhabditis elegans . Генетика 126 , 899–913.

Хан, М., Голден, А., Хан, Ю., и Штернберг, П.В. (1993). C. elegans lin-45 Ген raf участвует в дифференцировке вульвы, стимулированной let-60 ras.Природа 363 , 133–140. Абстрактный Статья

Хан, М., и Штернберг, П.В. (1990). let-60 , ген, который определяет судьбы клеток во время индукции вульвы C. elegans , кодирует белок ras. Мобильный 63 , 921–931. Абстрактный Статья

Хан, М., и Штернберг, П. (1991). Анализ доминантно-отрицательных мутаций гена Caenorhabditis elegans let-60 ras. Genes Dev. 5 , 2188–2198.

Ханна-Роуз, В., и Хан, М. (1999). COG-2, белок домена sox, необходимый для установления функциональной связи вульвы и матки в Caenorhabditis elegans . Разработка 126 , 169–179.Абстрактный

Ханна-Роуз, В., и Хан, М. (2002). Белок Caenorhabditis elegans EGL-26 опосредует морфогенез клеток вульвы. Dev. Биол. 241 , 247–258. Абстрактный Статья

Хеджекок, Э.М., Герман Р. (1995). Ген ncl-1 и генетическая мозаика Caenorhabditis elegans . Генетика 141 , 989–1006. Абстрактный

Герман, Р.К., и Хеджекок, Е.М. (1990). Ограничение размера зачатка вульвы у Caenorhabditis elegans экспрессией lin-15 в окружающей гиподерме. Природа 348 , 169–171.Абстрактный Статья

Герман Т., Хартвиг ​​Э. и Хорвиц Х. Р. (1999). sqv мутанты Caenorhabditis elegans являются дефектными в отношении инвагинации вульвы эпителия. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 96 , 968–973. Абстрактный Статья

Герман, Т., и Хорвиц, Х.Р. (1999). Три белка, участвующие в инвагинации вульвы Caenorhabditis elegans , сходны с компонентами пути гликозилирования. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 96 , 974–979. Статья

Хилл Р.Дж., Штернберг П.В. (1992). Ген lin-3 кодирует индуктивный сигнал для развития вульвы у C.elegans . Природа 358 , 470–476. Абстрактный Статья

Хонг, Ю., Рой, Р., Амброс, В. (1998). Регуляция развития ингибитора циклин-зависимой киназы контролирует постэмбриональный Развитие клеточного цикла у Caenorhabditis elegans . Разработка 125 , 3585–3597. Абстрактный

Хоппер, Н.А., Ли, Дж., И Штернберг, П.В. (2000). ARK-1 ингибирует передачу сигналов EGFR у C. elegans . Мол. Ячейка 6 , 65–75. Абстрактный Статья

Хорвиц, Х.Р., Штернберг, П.В. (1991). Множественные межклеточные сигнальные системы контролируют развитие вульвы Caenorhabditis elegans . Природа 351 , 535–541.Абстрактный Статья

Хорвиц, Х.Р., Салстон, Дж. Э. (1980). Выделение и генетическая характеристика мутантов клеточного происхождения нематоды Caenorhabditis elegans . Генетика 96 , 435–454. Абстрактный

Хоскинс, Р., Хайнал, А.Ф., Харп, С.А., Ким, С.К. (1996). Ген C. elegans индукции вульвы lin-2 кодирует член семейства белков межклеточных соединений MAGUK. Разработка 122 , 97–111. Абстрактный

Хуанг, Л.С., Цзоу, П., и Штернберг, П.В. (1994). Локус lin-15 кодирует два негативных регулятора развития вульвы Caenorhabditis elegans .Мол. Биол. Ячейка 5 , 395–411. Абстрактный

Hwang, H.Y., и Horvitz, H.R. (2002a). Декарбоксилаза SQV-1 UDP-глюкуроновой кислоты и переносчик нуклеотидов-сахаров SQV-7 могут действовать в аппарате Гольджи, чтобы влиять на морфогенез и эмбриональное развитие вульвы Caenorhabditis elegans . Proc. Natl. Акад. Sci. USA 99 , 14218–14223.Абстрактный Статья

Hwang, H.Y., и Horvitz, H.R. (2002b). Caenorhabditis elegans Ген морфогенеза вульвы sqv-4 кодирует UDP-глюкозодегидрогеназу, которая регулируется во времени и пространстве. Proc. Natl. Акад. Sci. USA 99 , 14224–14229. Абстрактный Статья

Хван, Х.Ю., Олсон, С.К., Эско, Д.Д., и Хорвиц, Х.Р. (2003a). Caenorhabditis elegans ранний эмбриогенез и морфогенез вульвы требуют биосинтеза хондроитина. Природа 423 , 439–443. Абстрактный Статья

Хванг, Х.Ю., Олсон, С.К., Браун, Дж. Р., Эско, Д. Д., и Хорвиц, Х. Р. (2003b). Гены Caenorhabditis elegans sqv-2 и sqv-6 , необходимые для морфогенеза вульвы, кодируют гликозаминогликан-галактозилтрансферазу II и ксилозилтрансферазу.Дж. Биол. Chem. 278 , 11735–11738. Абстрактный Статья

Хван Б.Дж., Штернберг П.В. (2004). Клеточно-специфический энхансер, который определяет экспрессию lin-3 в якорной клетке C. elegans для развития вульвы. Разработка 131 , 143–151. Статья

Иноуэ, Т., Оз, Х.С., Виланд, Д., Гариб, С., Дешпанде, Р., Хилл, Р.Дж., Кац, В.С., и Штернберг, П.В. (2004). C. elegans LIN-18 является ортологом Ryk и функционирует параллельно с LIN-17 / Frizzled в передаче сигналов Wnt. Ячейка 118 , 795–806. Абстрактный Статья

Иноуэ, Т., Шервуд, Д.Р., Аспок, Г., Батлер, Д.А., Гупта, Б.П., Кируак, М., Ван, М., Ли, П.Ю., Крамер, Дж. М., Хоуп, И., Burglin, T.R., и Sternberg, P.W. (2002). Маркеры экспрессии генов для клеток вульвы Caenorhabditis elegans . Мех. Dev. 119 , S203 – S209. Абстрактный Статья

Иноуэ Т., Ван М., Рири Т.О., Фернандес Дж.С. и Штернберг П.В. (2005). Транскрипционная сеть, лежащая в основе развития вульвы Caenorhabditis elegans .Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки

Джейкобс, Д., Бейтель, Дж. Дж., Кларк, С. Г., Хорвиц, Х. Р., Корнфельд, К. (1998). Мутации с усилением функции в гене Caenorhabditis elegans lin-1 ETS идентифицируют С-концевой регуляторный домен, фосфорилируемый киназой ERK MAP. Генетика 149 , 1809–1822. Абстрактный

Джонгуард, Г.Д., Кландинин Т.Р., Штернберг П.В. (1995). slip-1 , негативный регулятор передачи сигналов, опосредованной let-23 , у C. elegans . Генетика 139 , 1553–1566. Абстрактный

Kaech, S.M., Whitfield, C.W., Kim, S.K. (1998). Комплекс LIN-2 / LIN-7 / LIN-10 обеспечивает локализацию базолатеральной мембраны. из C.elegans EGF рецептор LET-23 в эпителиальных клетках вульвы. Мобильный 94 , 761–771.

Кац, В.С., Хилл, Р.Дж., Кландинин, Т.Р., и Штернберг, П.В. (1995). Различные уровни фактора роста LIN-3 C. elegans способствуют определенным судьбам предшественников вульвы. Мобильный 82 , 297–307. Абстрактный Статья

Кац, В.С., Леса, Г.М., Янноукакос, Д., Кландинин, Т.Р., Шлессингер, Дж., И Штернберг, П.В. (1996). Точечная мутация в внеклеточный домен активирует LET-23, гомолог рецептора эпидермального фактора роста Caenorhabditis elegans . Мол. Cell Biol. 16 , 529–537. Абстрактный

Кимбл, Дж. (1981). Изменения в клеточном клоне после лазерной абляции клеток соматических гонад Caenorhabditis elegans .Dev. Биол. 87 , 286–300. Абстрактный Статья

Кируак, М., Стернберг, П.В. (2003). цис-регуляторный контроль трех генов, специфичных для клеточной судьбы, в органогенезе вульвы из Caenorhabditis elegans и C. briggsae . Dev. Биол. 257 , 85–103. Абстрактный Статья

Кишор, Р.С., Сундарам М.В. (2002). ced-10, Rac и mig-2, действуют избыточно и действуют с трио unc-73 , чтобы контролировать ориентацию делений и миграции клеток вульвы у Caenorhabditis elegans . Dev. Биол. 241 , 339–348. Статья

Кога, М., и Охшима, Ю. (1995). Мозаичный анализ функции гена let-23 в индукции вульвы Caenorhabditis elegans .Разработка 121 , 2655–2666. Абстрактный

Кох К., Бернштейн Ю. и Сундарам М.В. (2004). Транслокация nT1 отделяет регуляторные элементы вульвы от генов фактора GATA egl-18 и elt-6 . Dev. Биол. 267 , 252–263. Абстрактный Статья

Кох, К., Пейро, С.М., Вуд, К.Г., Вагмайстер, Дж. А., Мадуро, М. Ф., Эйзенманн, Д. М., и Ротман, Дж. Х. (2002). Судьбы клеток и слияние в зачатке вульвы C. elegans регулируется факторами EGL-18 и ELT-6 GATA, очевидными прямыми мишенями для белка Hox LIN-39. Разработка 129 , 5171–5180. Абстрактный

Квон, Дж.Ю., и Ли, Дж. (2001). Биологическое значение универсально консервативного медиатора транскрипции в развитии многоклеточных животных. сигнальные пути. Разработка 128 , 3095–3104. Абстрактный

Лакнер, М.Р., Корнфельд, К., Миллер, Л.М., Хорвиц, Х.Р., Ким, С.К. (1994). Гомолог MAP киназы, mpk-1 , участвует в ras-опосредованной индукции клеточных судеб вульвы у Caenorhabditis elegans .Genes Dev. 8 , 160–173.

Ли Дж., Джонгуард Г.Д. и Штернберг П.В. (1994). unc-101 , ген, необходимый для многих аспектов развития и поведения Caenorhabditis elegans , кодирует клатрин-связанный белок. Genes Dev. 8 , 60–73. Абстрактный

Леса, Г.М., Штернберг П. (1997). Положительная и отрицательная тканеспецифическая передача сигналов эпидермального фактора роста нематод рецептор. Мол. Биол. Мобильный 8 , 779–793.

Левитан Д., Гринвальд И. (1998). Экспрессия и локализация белка LIN-12 во время развития вульвы у C. elegans . Разработка 125 , 3101–3109.

Ли, К.и Чалфи М. (1990). Органогенез C. elegans : расположение нейронов и мышц в системе яйцекладки. Нейрон 4 , 681–695. Статья

Лу X., Хорвиц Х. Р. (1998). lin-35 и lin-53 , два гена, которые противодействуют пути C. elegans Ras, кодируют белки, подобные Rb и его связывающему белку RbAp48.Ячейка 95 , 981–991. Абстрактный Статья

Малуф, Дж. Н., Кеньон, К. (1998). Ген Hox lin-39 необходим во время индукции вульвы C. elegans для выбора результата передачи сигналов Ras. Разработка 125 , 181–190. Абстрактный

Мелендес, А., и Гринвальд, I. (2000). Caenorhabditis elegans lin-13 , член класса LIN-35 Rb генов, участвующих в развитии вульвы, кодирует белок с цинковыми пальцами и LXCXE мотив. Генетика 155 , 1127–1137. Абстрактный

Миллер, Л.М., Гальегос, М.Э., Мориссо, Б.А., Ким, С.К. (1993). lin-31 , Caenorhabditis elegans гомолог фактора транскрипции HNF-3 / вилка головы, определяет три альтернативные клеточные судьбы в развитии вульвы.Genes Dev. 7 , 933–947.

Миллер, Л.М., Гесс, Х.А., Дорокес, Д.Б., и Эндрюс, Н.М. (2000). Нулевые мутации в гене lin-31 указывают на две функции во время развития вульвы Caenorhabditis elegans . Генетика 156 , 1595–1602. Абстрактный

Могал, Н., Гарсия, Л.Р., Хан, Л.А., Ивасаки, К., и Стернберг, П.В. (2003). Модуляция опосредованного рецептором EGF развития вульвы с помощью гетеротримерного G-белка Galphaq и возбудимых клеток у C. elegans . Разработка 130 , 4553–4566. Абстрактный Статья

Mohler, W.A., Shemer, G., del Campo, J.J., Valansi, C., Опоку-Серебуох, Э., Скрэнтон, В., Ассаф, Н., Уайт, Дж. Г., Подбилевич, Б. (2002). Мембранный белок типа I EFF-1 необходим для слияния клеток в процессе развития. Dev. Ячейка 2 , 355–362. Абстрактный Статья

Майерс, Т.Р., Гринвальд, И. (2005). lin-35 Rb действует в основной подкожной клетчатке, препятствуя ras-опосредованной индукции вульвы у C.elegans . Dev. Клетка. 8 , 117–123. Абстрактный Статья

Ньюман, А.П., Эктон, Г.З., Хартвиг, Э., Хорвиц, Х.Р., Штернберг, П.В. (1999). Фактор транскрипции домена LIM lin-11 необходим для морфогенеза маточных клеток C. elegans . Разработка 126 , 5319–5326. Абстрактный

Ньюман, А.П., Штернберг П. (1996). Скоординированный морфогенез эпителия во время развития связи матки и вульвы Caenorhabditis elegans . Proc. Natl. Акад. Sci. USA 93 , 9329–9333. Абстрактный Статья

Ньюман А.П., Иноуэ Т., Ван М. и Штернберг П.В. (1999). Гетерохронный ген Caenorhabditis elegans lin-29 координирует связи вульвы, матки и эпидермиса.Curr. Биол. 10 , 1479–1488. Абстрактный Статья

Ньюман А.П., Уайт Дж. Г., Стернберг П. (1995). Ген Caenorhabditis elegans lin-12 опосредует индукцию вентральной специализации матки якорной клеткой. Разработка 121 , 263–271. Абстрактный

Ньюман, А.П., Уайт Дж. Г., Штернберг П. В. (1996). Морфогенез матки гермафродита C. elegans . Разработка 122 , 3617–3626. Абстрактный

Палмер Р.Э., Иноуэ Т., Шервуд Д.Р., Цзян Л.И. и Штернберг П.В. (2002). Caenorhabditis elegans cog-1 Локус кодирует гомеодоменные белки GTX / Nkx6.1 и регулирует множество аспектов развития репродуктивной системы.Dev. Биол. 252 , 202–213. Абстрактный Статья

Romagnolo, B., Jiang, M., Kiraly, M., Breton, C., Begley, R., Wang, J., Lund, J., Kim, S.K. (2002). Последующие цели let-60 Ras в Caenorhabditis elegans . Dev. Биол. 247 , 127–136. Абстрактный Статья

Зальсер, С.Дж., Лоер, К.М., Кеньон, К. (1993). Множественные взаимодействия генов HOM-C определяют судьбы клеток центральной нервной системы нематод. система. Genes Dev. 7 , 1714–1724. Абстрактный

Сава, Х., Лобель, Л., и Хорвиц, Х.Р. (1996). Ген Caenorhabditis elegans lin-17 , который необходим для определенных асимметричных клеточных делений, кодирует предполагаемый семи-трансмембранный белок, аналогичный Frizzled-белку Drosophila .Genes Dev. 10 , 2189–2197. Абстрактный

Сейду, Г., Сэвидж, К., и Гринвальд, И. (1993). Выделение и характеристика мутаций, вызывающих аномальный выворот вульва — Caenorhabditis elegans . Dev. Биол. 157 , 423–436. Абстрактный Статья

Шарма-Кишор, Р., Уайт, Дж. Г., Саутгейт, Э. и Подбилевич, Б. (1999). Формирование вульвы у Caenorhabditis elegans : парадигма органогенеза. Разработка 126 , 691–699. Абстрактный

Шэй, Д. Д., и Гринвальд, И. (2002). Опосредованное эндоцитозом подавление LIN-12 / Notch при активации Ras у Caenorhabditis elegans . Природа 420 , 686–690.Статья

Шемер Г., Кишор Р. и Подбилевич Б. (2000). Образование кольца управляет инвагинацией вульвы у Caenorhabditis elegans : Ras, слияние клеток и миграция клеток определяют судьбу структур. Dev. Биол. 221 , 233–248. Статья

Шемер, Г.и Подбилевич Б. (2002). lin-39 / Hox запускает деление клеток и подавляет EFF-1 / фузоген-зависимое слияние клеток вульвы. Genes Dev. 16 , 3136–3141. Абстрактный Статья

Шен К., Баргманн К. (2003). Белок суперсемейства иммуноглобулинов SYG-1 определяет расположение конкретных синапсов. в г.elegans . Мобильный 112 , 619–630. Абстрактный Статья

Шен К., Феттер Р. Д., Баргманн К. И. (2004). Синаптическая специфичность создается синаптическим направляющим белком SYG-2 и его рецептор, SYG-1. Мобильный 116 , 869–881. Ошибка в: Cell (2004). 117 , 553. Абстрактный Статья

Шервуд, Д.Р., Штернберг П. (2003). Инвазия якорных клеток в эпителий вульвы у C. elegans . Dev. Ячейка 5 , 21–31. Абстрактный Статья

Шибата, Ю., Браницки, Р., Ландаверде, И.О., Хекими, С. (2003). Редокс-регуляция развития зародышевой линии и вульвы у Caenorhabditis elegans . Наука 302 , 1779–1782.Абстрактный Статья

Шим Дж. И Стернберг П. В., Ли Дж. (2000). Четкие и повторяющиеся функции средних цепей mu1 клатрин-ассоциированного AP-1 белковый комплекс нематоды Caenorhabditis elegans . Мол. Биол. Ячейка 11 , 2743–2756. Абстрактный

Симске, Дж.С., Каеч, С.М., Харп, С.А., Ким, С.К. (1996). Локализация рецептора LET-23 белком межклеточного соединения LIN-7 во время C. elegans индукция вульвы. Ячейка 85 , 195–204. Статья

Симске, Дж.С., Ким, С.К. (1995). Последовательная передача сигналов во время индукции вульвы Caenorhabditis elegans . Природа 375 , 142–146.Абстрактный Статья

Сингх Н. и Хан М. (1995). sur-2 , новый ген, функционирует поздно в let-60 ras-опосредованном сигнальном пути во время индукции вульвы Caenorhabditis elegans . Genes Dev. 9 , 2251–65. Абстрактный

Солари, Ф.и Аринджер Дж. (2000). Гены комплекса NURD противодействуют Ras-индуцированному развитию вульвы у Caenorhabditis elegans . Curr. Биол. 10 , 223–226. Абстрактный Статья

Штернберг, П. (1988). Боковое ингибирование во время индукции вульвы у Caenorhabditis elegans . Природа 335 , 551–554. Абстрактный Статья

Штернберг, П.W. (2004). Биология развития. Образец точности. Наука 303 , 637–638. Абстрактный Статья

Штернберг, П.В., и Хорвиц, Х.Р. (1982). Постэмбриональные негонадные клеточные линии нематоды Panagrellus redivivus : описание и сравнение с таковыми у Caenorhabditis elegans . Dev. Биол. 93 , 181–205. Абстрактный Статья

Штернберг, П.В., и Хорвиц, Х.Р. (1986). Формирование паттерна во время развития вульвы у C. elegans . Мобильный 44 , 761–772. Абстрактный Статья

Штернберг, П.В., и Хорвиц, Х.Р. (1988). lin-17 мутации Caenorhabditis elegans нарушают определенные асимметричные деления клеток. Dev. Биол. 130 , 67–73. Абстрактный Статья

Штернберг, П.В., и Хорвиц, Х.Р. (1989). Комбинированное действие двух межклеточных сигнальных путей определяет три клеточных пути. судьбы во время индукции вульвы в C.elegans . Ячейка 58 , 679–693. Абстрактный Статья

Салстон, Дж. Э., и Хорвиц, Х. Р. (1977). Постэмбриональные клеточные линии нематоды Caenorhabditis elegans . Dev. Биол. 56 , 110–156. Абстрактный Статья

Салстон, Дж.Э., и Хорвиц, Х.Р. (1981). Аномальные клеточные линии у мутантов нематоды Caenorhabditis elegans . Dev. Биол. 82 , 41–55. Абстрактный Статья

Салстон, Дж. Э., Уайт, Дж. Дж. (1980). Регуляция и клеточная автономия во время постэмбрионального развития Caenorhabditis elegans . Dev. Биол. 78 , 577–597.Абстрактный Статья

Сундарам, М. (2004). Развитие вульвы: битва между Расом и Нотчем. Curr. Биол. 14 , R311 – R313. Абстрактный Статья

Тан, П.Б., Лакнер, М.Р., Ким, С.К. (1998). Специфичность передачи сигналов киназы MAP, опосредованная транскрипцией LIN-1 Ets / LIN-31 WH факторный комплекс во время индукции вульвы C. elegans . Мобильный 93 , 569–580. Абстрактный Статья

Tax, F.E., Thomas, J.H., Ferguson, E.L., and Horvitz, H.R. (1997). Идентификация и характеристика взаимодействующих генов с lin-12 в Caenorhabditis elegans .Генетика 147 , 1675–1695. Абстрактный

Томас, Дж. Х., и Хорвиц, Х. Р. (1999). Ген C. elegans lin-36 действует клеточно автономно в пути lin-35 Rb. Разработка 126 , 3449–3459. Абстрактный

Томас, Дж.Х., Стерн, М.Дж., и Хорвиц, Х.Р. (1990). Клеточные взаимодействия координируют развитие системы яйцекладки C. elegans . Ячейка 62 , 1041–1052. Абстрактный Статья

Так, С., и Гринвальд И. (1995). lin-25 , ген, необходимый для индукции вульвы у Caenorhabditis elegans . Genes Dev. 9 , 341–357.Абстрактный

Ван М. и Штернберг П. (1999). Компетентность и приверженность клеткам-предшественникам вульвы Caenorhabditis elegans . Dev. Биол. 212 , 12–24. Абстрактный Статья

Ван, М., и Штернберг, П. (2000). Формирование паттерна C. elegans 1-градусной линии вульвы с помощью путей RAS и Wnt. Разработка 127 , 5047–5058. Абстрактный

Ян Л., Сим М. и Кеньон К. (2005). Роли двух ортологов ко-фактора C. elegans HOX в миграции клеток и развитии вульвы. Разработка 132 , 1413–1428.Абстрактный Статья

Йохем Дж., Уэстон К. и Гринвальд И. (1988). Ген Caenorhabditis elegans lin-12 кодирует трансмембранный белок с общим сходством с Notch Drosophila . Природа 335 , 547–550. Абстрактный Статья

Йода, А., Коуике, Х., Окано, Х. и Сава, Х. (2005). Компоненты комплекса транскрипционного медиатора необходимы для асимметричное деление клеток у C. elegans . Разработка 132 , 1885–1893. Статья

Йодер, Дж. Х., Чонг, Х., Гуань, К. Л., Хан, М. (2004). Модуляция активности KSR в Caenorhabditis elegans ионами Zn, киназой PAR-1 и фосфатазой PP2A.EMBO J. 23 , 111–119. Абстрактный Статья

Ю, А.С., Байс, К., и Гринвальд, И. (2004). Перекрестные помехи между путями EGFR и LIN-12 / Notch в развитии вульвы C. elegans . Наука 303 , 663–666. Абстрактный Статья

Юн, К.Х., Чанг, К., Хоппер, Н.А., Леза, Г.М., и Штернберг, П.В. (2000). Требования нескольких доменов SLI-1, a Caenorhabditis elegans гомолог c-Cbl и ингибирующий тирозин в LET-23 в регуляции дифференцировки вульвы. Мол. Биол. Ячейка 11 , 4019–4031. Абстрактный

Юн, Ч., Ли, Дж., Джонгуард, Дж.Д., Штернберг П. (1995). Сходство SLI-1 , регулятора развития вульвы у C. elegans , с протоонкогеном млекопитающих c-cbl. Наука 269 , 1102–1105. Абстрактный