Новые антидепрессанты: Страница не найдена | M-FARM

Содержание

Смех ради: антидепрессанты снижают смертность от COVID-19 | Статьи

Прием антидепрессантов госпитализованными с COVID-19 пациентами снижает вероятность попадания на ИВЛ и смерти в среднем на 20%, выяснил коллектив зарубежных ученых. Препараты снижают уровни медиаторов воспаления в плазме крови, предотвращая слишком сильную реакцию иммунной системы (цитокиновый шторм), которая нередко приводит к осложнениям. По мнению экспертов, антидепрессанты повышают мотивацию больных: люди активнее участвуют в мероприятиях, необходимых для выздоровления. Однако следует помнить о наличии побочных эффектов препаратов и назначать их индивидуально, исходя из каждого конкретного случая, предупредили медики.

Стало жить веселее

Тяжелая форма COVID-19 нередко связана с повышенным уровнем воспалительных клеток в плазме крови. Это приводит к развитию острого респираторного синдрома, зачастую становящегося причиной смерти пациента. Работы зарубежных специалистов показали, что антидепрессанты могут быть связаны со снижением уровней нескольких медиаторов воспаления, которые связывают со смертностью от этой болезни.

Коллектив ученых из нескольких исследовательских центров и клиник Франции и Испании, в том числе из Парижского университета, решил проверить, действительно ли прием антидепрессантов повышает выживаемость пациентов.

Они исследовали истории болезни людей с подтвержденным диагнозом COVID-19 из 39 больниц. Полученные данные включали в себя демографические характеристики пациентов, некоторые параметры здоровья, результаты лабораторных тестов, данные о приеме лекарств, диагнозы, выписки, а также данные об использовании аппарата ИВЛ и свидетельства о смерти.

Фото: ИЗВЕСТИЯ/Павел Бедняков

В исследование вошло 7,2 тыс. пациентов. 345 из них получали антидепрессант в течение двух суток после поступления в больницу. Среди пациентов, вошедших в эту категорию, большинство получали только один препарат, а 16% принимали по меньшей мере два. В список антидепрессантов входили стабилизаторы настроения (литиевые или противоэпилептические препараты со стабилизирующим настроение эффектом) и антипсихотические препараты.

Анализ показал связь между использованием любого антидепрессанта с пониженным риском попадания на ИВЛ или смерти. В среднем препараты снижали вероятность таких исходов на 20%. Воздействие комбинации препаратов не отличалось от эффекта одного средства.

«Эти результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за наблюдательного дизайна исследования. Однако наши результаты подтверждают необходимость проведения контролируемых рандомизированных клинических испытаний антидепрессантов для лечения COVID-19», — заключили авторы работы.

Фото: ИЗВЕСТИЯ/Андрей Эрштрем

Ученые дали несколько объяснений связи между приемом антидепрессантов и снижением риска попадания на ИВЛ или смерти от коронавирусной инфекции. Во-первых, механизм работы препаратов может предотвратить инфицирование SARS-CoV-2 эпителиальных клеток легких. Во-вторых, многие антидепрессанты способствуют предотвращению цитокинового шторма (связан со слишком интенсивным иммунным ответом), нередко сопровождающего тяжелую форму COVID-19. Использование препаратов может быть связано со снижением в плазме крови уровней нескольких медиаторов воспаления, связанных с тяжелым течением болезни. Наконец, по мнению исследователей, некоторые антидепрессанты даже могут оказывать противовирусное действие на SARS-CoV-2.

Рассмеши и не навреди

Российские эксперты согласились, что ряд препаратов, помимо основного антидепрессивного действия, обладает свойствами, которые при определенных условиях можно расценивать не как негативные побочные, а как дополнительные терапевтические эффекты

.

— Однако необходимо учитывать два момента. Первый заключается в том, что необходимые конкретному пациенту дополнительные свойства есть не у каждого антидепрессанта. Второй момент — обнаружение и даже доказанность у препарата полезных терапевтических свойств и их преобладание над возможными рисками не позволяет назначать препарат без официального внесения новых показаний в его инструкцию или выпуска специального распоряжения регуляторных органов, — отметил заведующий кафедрой психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии ФНМО Медицинского института РУДН Владимир Медведев.

Фото: ИЗВЕСТИЯ/Зураб Джавахадзе

Он добавил, что риск возникновения побочных эффектов от антидепрессантов, их выраженность, длительность и влияние на общую эффективность лечения носят индивидуальный характер и зависят от множества факторов: исходного состояния организма, приема других препаратов и их возможных взаимодействий, дозировки. В каждом конкретном случае вопросы о назначении времени, сроков, виде антидепрессанта больному должны решаться индивидуально, отметил Владимир Медведев.

Если у пациента есть депрессия, ему необходимо назначать антидепрессанты вне зависимости от наличия COVID-19 или другого заболевания, — добавил интенсивный терапевт в кардиохирургической реанимации Российского научного центра хирургии имени академика Б.В. Петровского Роман Комнов. — Вопрос снижения смертности с помощью антидепрессантов необходимо обсуждать отдельно. Но если на фоне приема таких препаратов пациент будет более активно помогать медперсоналу (выполнять предписанные упражнения, следить за своими показателями, правильно питаться), то шансов на положительный исход у него больше. Кстати, у многих антидепрессантов накопительный ответ, и действуют они не сразу.

Владимир Медведев также согласен, что снижение «депрессивности» уменьшает смертность. По словам эксперта, клиническая практика показывает, что лечение депрессии у пациентов с коронавирусом и после него повышает мотивацию, заинтересованность и вовлеченность в терапию и реабилитационный процесс, снижает вероятность тяжелого течения заболевания.

Антидепрессанты: как действуют на мозг, насколько безопасны? Правила употребления антидепрессантов и постковидний синдром – комментирует врач

Постковидний синдром у некоторых людей проявляется симптомами депрессии. Эффективны ли антидепрессанты, какой механизм их действия на мозг, каких правил следует придерживаться при их употреблении? Рассказывают врачи.

Антидепрессанты – это один из действенных механизмов борьбы с депрессией. Однако не единственный. Существуют четкие правила употребления антидепрессантов, которых обязательно следует придерживаться. Об этом в эфире шоу «Завтрак с 1+1» рассказывали врачи.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ: Трудоголики и синдром выгорания: психотерапевт на примере кофе и молока объясняет баланс жизни и работы

Ухудшение состояния психического здоровья – довольно распространенное проявление постковидного синдрома. Но кроме COVID-19 есть множество других причин и факторов развития депрессии. Врач психиатр София Волох говорит: «Антидепрессанты работают на уровне биохимии мозга, они влияют на нейромедиаторы».

Благодаря приему антидепрессантов человек не решает свою проблему, однако он становится способной воспринимать помощь. Его состояние стабилизируется.

Крайне важно понимать: антидепрессанты назначаются только врачом и только после детальной диагностики. Самолечение в этом вопросе недопустимо. Больной не может знать, какие именно лекарства ему нужны, в какой дозировке. И они могут стать для него очень опасными.

Психотерапевт Олег Чабан отмечает:

Прием антидепрессантов без назначения врача – это, как минимум, неэффективно, а как максимум – провоцирует появление опасных побочных реакций.

Среди них: судороги, сильное потоотделение, повышение температуры тела, появление суицидальных мыслей. Поэтому никогда не назначайте себе эти препараты самостоятельно.

Психотерапевт отмечает: продолжительность постковидних расстройств может достигать 7-9-ти месяцев. Их проявлениями могут быть:

  • тревожно-панические атаки;
  • депрессия;
  • нарушение сна.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ: Жить яркой жизнью: психологические техники для тех, кто боится что-то пропустить и быть хуже остальных

Врач психиатр после детальной диагностики может назначить антидепрессанты, если:

►психическое состояние человека стабильно тяжелое в течение 2-х недель подряд, без единого дня улучшение;

►у человека существенно ухудшается работоспособность и навыки социализации.

Важно: депрессия лечится не одними только антидепрессантами. Для борьбы с ней используется комбинированная терапия: медикаментозное лечение и психотерапия. Олег Чабан говорит:

Антидепрессанты запускают химию мозга, где состоялся грандиозный сбой.

После этого «запуска» чрезвычайно важна роль именно психотерапии в возвращении человека к нормальной жизни.

Комментарий психотерапевта относительно антидепрессантов смотрите в видео:

Атипичный антидепрессант. Россиянке грозит тюрьма за заказ незапрещенного лекарства

  • Дарья Напеева
  • Би-би-си

Автор фото, Getty Images

В Екатеринбурге возбудили уголовное дело против девушки, которая заказала упаковку антидепрессантов из зарубежной интернет-аптеки. Теперь ей грозит до 20 лет колонии по делу о приобретении и контрабанде наркотиков в крупном размере.

24-летнюю Дарью Беляеву задержали 8 апреля на выходе из почтового отделения. Как сообщало Уральское управление таможенной службы, в посылке, которую она получила, «были 30 таблеток, содержащих наркотическое средство эфедрон» общей массой 10,6 грамма.

Это вещество, как заявили в ведомстве, используют наркозависимые для стимуляции адренергической системы (рецепторов, вырабатывающих адреналин и норадреналин).

Эфедрон (меткатинон) — сильный стимулятор центральной нервной системы, изготовляемый кустарным способом и запрещенный в большинстве стран, в том числе в России. В среде наркопотребителей он также известен как «мулька» и «джеф».

Как рассказала Русской службе Би-би-си адвокат Ирина Ручко, Дарья Беляева состоит на учете у психиатра с диагнозом шизотипическое расстройство личности. Сейчас девушка находится под подпиской о невыезде. Антидепрессант, который она заказала по почте из Польши, называется бупропион.

К запрещенным не относится

Это лекарство не может продаваться в российских аптеках, поскольку у него нет фармакологической регистрации, однако к запрещенным препаратам оно не относится.

«Назначенные препараты не помогали, лечащий врач сказала, что есть препарат бупропион, который может помочь. Дарья прочитала о нем в интернете, навела справки, сделала вывод, что данное вещество не запрещено к обороту в России, заказала его на официальном сайте в Европе, где препарат производится и допускается к обороту. Она не могла знать и не должна была знать, что данное вещество может в своем составе содержать какие-то производные эфедрона», — говорит защитница.

«Со слов Дарьи, несколько человек ранее заказывали данный препарат аналогичным образом и успешно его получали. Претензий со стороны таможенных органов к ним не было», — отметила адвокат Ирина Ручко.

Сама Дарья Беляева подтвердила Би-би-си, что решила попробовать бупропион, потому что антидепрессанты, которые она принимала по рецепту врачей, помогали ей не в полной мере.

«Обычные СИОЗС [cелективные ингибиторы обратного захвата серотонина], которыми всех в основном лечат, мне не помогают как надо — сильную усталость, вялость, апатию и 13-часовой сон они не снимают. Еще есть трициклические антидепрессанты, но они достаточно старые, у них много суровых «побочек» в соматическом плане. Я на себе таковые испытала и больше не хочу, — рассказала Дарья Беляева, — Я решила попробовать [бупропион], потому что мне уже довольно долго весьма и весьма плохо, и я просто хочу улучшения своего состояния».

Правовая неопределенность

Бупропиона нет в списках веществ, ограниченных к обороту в России. Однако, как сказано в заключении, составленном экспертом таможенного управления, он является производным входящего в перечень запрещенных веществ эфедрона.

Бупропион и эфедрон обладают схожей структурой и оба относятся к классу фенэтиламинов, однако из самого бупропиона эфедрон получить нельзя, заявил Би-би-си Александр Полежаев, кандидат химических наук, старший научный сотрудник ИНЭОС РАН.

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

Молекула бупропиона

В экспертизе, сделанной по запросу ФТС, говорится, что бупропион является производным эфедрона — эксперты делают такое заключение, ссылаясь на примечание, которым перечень подлежащих контролю в России психотропных веществ был дополнен в 2012 году.

Установленное в нем понятие «производные наркотических средств и психотропных веществ» основывается на механизме так называемого «формального замещения» атомов водорода, галогенов или гидроксильных групп в химической структуре известного наркотического вещества, при которой суммарное количество атомов углерода в получившемся веществе не должно превышать их количество в «веществе-оригинале».

Профессиональные химики критикуют такой подход, поскольку он не учитывает существенные изменения биохимических и психоактивных свойств веществ, которые, как правило, наблюдаются при «формальном замещении» одного или нескольких атомов.

«Формальное замещение» не гарантирует схожесть биохимических свойств исходного вещества и его производного, объясняет руководитель независимого бюро экспертизы «Версия» Дмитрий Гладышев. Если следовать определению правительства, то получится, что, например, фторуксусная кислота (СН2FСООН) является производным уксусной кислоты (СН3СООН), поскольку у нее один атом водорода формально замещен на один атом фтора. Но на деле первое — это высокотоксичный яд, а второе — практически безвредное вещество, широко применяемое в пищевой промышленности и кулинарии.

По мнению Гладышева, смотреть нужно не на то, сколько атомов водорода и на какие именно замещены в контролируемом веществе, а на то, какими психоактивными и физико-химическими свойствами обладает вещество и воспроизводит ли оно действие известного наркотика.

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

Молекула эфедрона

«Тут масса юридических оснований для того, чтобы говорить, что это вещество [бупропион] вообще не контролируется на территории РФ, и по большому счету, если человек не знал, что это вещество обладает психоактивными свойствами и специально его не брал для наркотизации и получения психоактивных эффектов, у него умысла быть не может на оборот таких веществ. И вопросов к нему быть не должно», — считает Гладышев.

Что это за антидепрессант

Бупропион — это атипичный антидепрессант. В отличие от часто назначаемых СИОЗС-антидепрессантов, действие которых основано на обратном захвате серотонина, бупропион влияет на дофамин и норадреналин. Препарат существует на рынке уже более 30 лет, а в США является четвертым по частоте назначений антидепрессантом — в 2016 году его выписали более 23 млн раз.

В России бупропион, производимый британской компанией GlaxoSmithKline, был зарегистрирован в 2010 году под торговым названием Веллбутрин. Согласно информации из государственного реестра лекарственных средств, через шесть лет его регистрация была отменена. Как следует из документов минздрава, такое решение было принято на основании заявления российской фармкомпании АО «АКРИХИН». На запросы Би-би-си там не ответили.

В мировой практике бупропион используется при разных формах депрессии, биполярном расстройстве, синдроме дефицита внимания, никотиновой зависимости, а также для усиления действия других антидепрессантов и коррекции вызванных лекарствами сексуальных нарушений.

«Он хорошо переносится, не увеличивает, а даже снижает вес, не ухудшает половую функцию, имеет стимулирующее действие, что важно для многих пациентов с депрессией», — отмечает врач-психиатр, нарколог Дмитрий Фролов.

По словам психиатра Павла Алфимова, бупропион, как правило, назначается, когда у пациента есть такие симптомы, как гиперсомния (избыточная продолжительность сна) и гиперфагия (переедание), кроме того, препарат хорошо себя проявляет при тревожных и атипичных депрессиях. В ряде стран бупропион назначают даже не психиатры, а врачи общей практики, отмечает Алфимов.

Оба специалиста заявили Би-би-си, что бупропион зарекомендовал себя как достаточно безопасный и не вызывающий зависимости препарат. «Его аддиктивный потенциал — это, скорее, казуистика. Он не вызывает такой физической зависимости, как, например, феназепам, ксанакс или алкоголь и сигареты», — говорит Алфимов.

Психиатры также подтвердили, что бупропион может быть выписан пациентам с шизотипическим расстройством личности, как у Дарьи Беляевой, для лечения сопутствующих депрессивных симптомов, которые встречаются довольно часто. «При шизотипическом расстройстве может быть депрессия, она может быть тяжелой и стойкой. Есть масса людей, которым СИОЗС плохо подходят, для таких людей бупропион — это препарат выбора», — говорит Алфимов.

Врач утверждает, что часто встречает пациентов, которые принимают или применяли бупропион, несмотря на то, что его нет в российских аптеках, некоторым его назначали за границей. Дмитрию Фролову пациенты также рассказывали об успешном опыте самолечения бупропионом и о проблемах, связанных с его покупкой.

Как отмечает Алфимов, несмотря на выраженный стимулирующий эффект, для рекреационного потребления бупропион не подходит: «При применении бупропиона практически никогда нельзя встретить эффекта эйфории, кайфа… Конечно, граждане экспериментируют, но это совершенно бесполезно».

Автор фото, easyfarma.cl

Подпись к фото,

Дарья Беляева купила бупропион под торговым названием Elontril

«Это не наркотик, это медицинский препарат, который неплохо изучен. В настоящее время его получают десятки миллионов людей, и это не потребители наркотиков, не стимуляторные наркоманы. Это люди с депрессией, люди, которые пытаются бросить курить, те, кто пытается снизить лишний вес и вылечить сексуальную дисфункцию. Это не панацея, но есть люди, которым он может улучшить качество жизни», — заключает Алфимов.

«Я часто чувствую необходимость назначить подобный препарат, особенно учитывая, что психостимуляторы, которые используются для терапии апатии и сонливости при депрессии, при СДВГ, у нас запрещены. Но увы, российская наркополитика иногда откровенно мешает лечению психических расстройств», — говорит Фролов.

Врач предполагает, что компания-производитель GlaxoSmithKline могла отказаться от продления регистрации препарата в России, решив «не ввязываться в возможные проблемы с суровой российской наркополитикой».

По мнению Алфимова, отсутствие бупропиона на российском рынке может быть связано с коммерческими причинами — препарат достаточно дешевый, и чтобы выйти на рынок, компании-изготовителю нужно вкладывать серьезные ресурсы, а это могут позволить себе только крупные корпорации.

Антидепрессанты: назад, в будущее — Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина №04 2006

В конце прошлого века для установления популяционных “мишеней” терапевтической активности антидепрессантов, антипсихотиков и анксиолитиков использовалась очень широкая классификация психического состояния больных с депрессией, психозом, тревогой. В последующие годы ее формирование было тесно связано с терапевтическими успехами, сопровождавшими введение в практику новых психотропных препаратов. Так, биологические терапевтические ответы (дексаметазоновый тест и т.д.) способствовали отграничению меланхолии, терапия литием – биполярных расстройств, ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) – атипичной депрессии, нейролептиками – дифференциации негативных и позитивных расстройств при шизофрении, трициклическими антидепрессантами и триазолобензодиазепинами – изоляции панических расстройств, бушпироном – генерализованных тревожных расстройств, тианептином – смешанных депрессивных и тревожных расстройств. Можно предположить, что классификация психических заболеваний, которая уже несколько раз менялась за прошедшие полвека, “подстраивается” под терапевтические успехи при назначении новых лекарственных средств с идентифицируемым механизмом действия. Между тем классификация психотропных препаратов (антипсихотики, антидепрессанты, транквилизаторы, психостимуляторы и нормотимики), несмотря, например, на выявленные у антидепрессантов анксиолитические и антифобические свойства, остается обязательной и принимается в психофармакологии в неизменном с 1960 г. виде. Более того, в настоящее время многие препараты, эффективные при лечении определенных состояний, не связаны с верифицированным патогенезом нарушений, а иногда и противоречат ему.
   Антидепрессанты являются наиболее быстро развивающейся группой психотропных препаратов. Достаточно привести некоторые цифры. Так, за последние 15 лет в России зарегистрировано 11 инновационных антидепрессантов, в том числе за последние два года 3 новых препарата (милнаципрам, дулоксетин, венлафаксин). Высокие темпы внедрения на фармацевтический рынок этих лекарственных средств, как это ни парадоксально, заставляют оглянуться на прошлое и задать вопрос: что изменилось в представлениях о механизмах действия и классификации антидепрессантов за этот период?
   Большинство антидепрессантов открыто в 50-е годы прошлого века. При этом интуиция, а не результат знаний о механизмах действия препаратов или их предположительного фармакологического профиля играла ведущую роль. Тогда было установлено, что туберкулезостатик ипрониазид улучшает настроение у больных туберкулезом и ингибирует МАО (Kline, 1957). Впоследствии было показано, что он имеет и антидепрессивные свойства. В 1957 г. Kuhn выявил у имипрамина, рассматриваемого как потенциальный антипсихотик, антидепрессивную активность, но только в 1964 г. установлена ингибиция им обратного захвата норадреналина. Факт антидепрессивной активности у имипрамина совместно с данными об эффективности хлорпромазиноподобных препаратов при шизофрении поддержали клиницисты, полагая, что специфические препараты могут улучшать специфические психические состояния. Ипрониазид и имипрамин стали впоследствии прототипами целого семейства других препаратов, подобных им по структуре и механизму действия – трициклических антидепрессантов и ингибиторов МАО. Для трициклических антидепрессантов определяющей была ингибиция обратного захвата норадреналина и серотонина и в меньшей степени дофамина. Для ингибиторов МАО доказана деградация этих же нейротрансмиттеров. Следовательно, две основные группы антидепрессантов вызывали повышение трансмиссии норадреналина и серотонина, хотя и через разные механизмы. В результате предложены две биохимические теории депрессии: норадренергическая (Schilderaut, 1965) и серотонинергическая (Coppen, 1967).
   Это первое поколение антидепрессантов, созданных посредством относительно простой молекулярной модификации химической структуры имизина и ипрониазида, в значительной степени сохранило достоинства и недостатки своих прототипов. Хотя антидепрессанты изменяли у больных уровень нейротрансмиссии норадреналина и/или серотонина, повышение ни одного, ни другого медиатора не было специфично для депрессии или какой-либо подгруппы депрессивных пациентов. Большинство препаратов взаимодействовало с обеими системами, и лишь немногие из них демонстрировали селективность к одному из двух моноаминов, не обнаруживая обусловленных этим существенных различий в клиническом применении. В то время доступная терапия была слишком “бедна”, а патогенетические теории так важны, что рождалась мысль об отсутствии специфичности в механизмах действия препаратов. Тем не менее в клинической практике трициклические антидепрессанты считались более эффективными при терапии эндогенной депрессии, тогда как ингибиторы МАО – при невротических и атипичных депрессиях. Большинство побочных эффектов этих антидепрессантов выявлялось благодаря их фармакологической активности, не связанной с предполагаемым механизм действия, а некоторые нежелательные эффекты, например седация, даже способствовали эффективности у определенных подгрупп больных с депрессией.
   Исторический анализ “случайного” открытия антидепрессантов позволяет извлечь определенные “уроки”, некоторые из них важны и сегодня. Во-первых, это необходимость выбора точной клинической “мишени” для оценки специфической активности препарата. В противном случае даже эффективный препарат окажется невостребованным или даже негодным. Так, использование ипрониазида при туберкулезе и в последующем у больных шизофренией привело к прекращению его производства. Во-вторых, это относительность понятия “побочный” и “терапевтический” эффект, которую продемонстрировал все тот же ипрониазид, эйфорический эффект которого был расценен как нежелательный во фтизиатрической клинике и как полезный и идентифицированный как антидепрессивный – в психиатрической.
   Появление антидепрессантов второго поколения (селективных) стало важным этапом в развитии психофармакотерапии. В 1970-е годы вслед за более глубоким анализом механизмов действия тимоаналептиков были определены нейрохимические взаимодействия, ответственные за возникновение их побочных эффектов. В результате была применена другая стратегия в открытии новых препаратов. Биологические характеристики фармакологически активного вещества а priori были выбраны как уникальная “мишень”, потенциально ответственная за реализацию последующих клинических эффектов. Препараты с такими свойствами не должны были иметь других взаимодействий в ЦНС. Два стратегических подхода были применены для открытия таких тимоаналептиков. Изучение ингибиторов МАО фокусировалось на селективных ингибиторах МАО типа А или Б и на факторе обратимости при взаимодействии с МАО. Результатом этих исследований стали новые препараты, такие как маклобемид и пиразидол. Вторая стратегия заключалась в том, чтобы определить специфические биохимические механизмы действия и генерировать препараты без какой-либо другой “посторонней” активности. СИОЗС были выбраны из-за важности серотонинергического функционирования при депрессиях и таких состояниях, как обсессивно-компульсивное расстройство. Этот подход оказался чрезвычайно успешным, так как отсутствие взаимодействий с другими нейротрансмиттерными системами улучшало переносимость и безопасность этих антидепрессантов. Благодаря этим преимуществам частота их назначения быстро увеличивалась, особенно в амбулаторной сети и при необходимости длительной профилактической терапии депрессивных расстройств.
   Однако при всей сложности и недостаточной изученности нейромедиаторной составляющей патогенеза депрессивных состояний трудно представить, что воздействие препарата на один механизм может в достаточной мере привести к обратному развитию столь сложного и комплексного страдания, как депрессия. Концепция селективности/специфичности, положенная в основу синтеза антидепрессантов второго поколения, уже сыграла свою положительную роль в создании более переносимых и безопасных препаратов. Кроме того, она была не бесполезна как инструмент в изучении патогенеза депрессий, в частности установления огромной роли при этом серотонинергической системы.
   Вместе с тем оставались без ответа достаточно важные вопросы. Почему необходимы 2–3 нед терапии для достижения антидепрессивного эффекта, когда повышение уровня моноаминов наступает на 1–2-й день? Почему некоторые вещества (например, амфетамин, кокаин), повышающие уровень норадреналина (НА) и 5-НТ, не являются антидепрессантами? Почему некоторые антидепрессанты обладают разнонаправленным действием на одну и ту же нейротрансмиттерную систему? Почему антидепрессанты, повышающие уровень НА, и препараты, снижающие уровень НА, редуцируют тревогу?
   В последние годы “маятник” качнулся далеко в сторону от концепции “селективности” к препаратам “двойного” норадренергического и серотонинергического действия, обеспечивающим тем самым более сбалансированный эффект на нейропередачу. Появление этих препаратов предоставило возможность пересмотреть критерий специфичности в реализации клинических эффектов антидепрессантов, влияющих на норадренергическую или серотонинерическую медиацию. Совершенно очевидно, что состояния, на которые позитивно воздействуют адренергические/cеротонинергические препараты, более многочисленны, чем состояния, вызываемые их дисфункцией. Вместе с тем необходимо принять во внимание универсальную роль норадренергических и серотонинергических структур, участвующих в формировании и окончательном оформлении множества поведенческих и эмоциональных проявлений (Spoont, 1992). Схожая архитектура нейрональной сети (локализация тел нейронов в определенных регионах мозга, аксоны во всех регионах мозга и др.), однотипность физиологического и биохимического действия свидетельствуют, что их роль сводится, скорее, к модуляторным и регуляторным воздействиям на более специфические нейрональные системы. Об этом свидетельствует и тот факт, что дофаминовая нейропередача (более специфическая) находится под ингибирующим или стимулирующим контролем как норадренергической, так и серотонинергической систем. Подобная универсальность моноаминергической регулировки нейрональных структур головного мозга, возможно, и приводит к неудаче многочисленных попыток связать функциональную активность каких-либо конкретных норадренергических или серотонинергических систем мозга с определенными видами поведенческой активности. Хорошо известна классификация депрессии (1967 г.), основанная на представлении о связи той или иной нейромедиаторной системы с клиническими особенностями аффективного состояния. В соответствии с ней выделялось два типа депрессии: тип А, так называемая серотонинергическая, основными чертами которой являлись пониженный аффект и тревога, и тип В, так называемая адренергическая, характеризующаяся прежде всего моторной ретардацией. Эта классификация быстро показала свою несостоятельность, но на смену ей пришли новые классификации, основанные на том же эмпирическом подходе. Между тем оценка эффекта антидепрессанта только с позиции, насколько степень клинического профиля препарата отражает его преклинический профиль, крайне лимитирована. В то же время идея о различных клинических картинах, формирующихся общими нейрохимическими изменениями или общностью терапевтических ответов, является очень привлекательной.

   Проблема классификации антидепрессантов также остается без приемлемого решения. С тех пор как знания о психотропных препаратах были ограничены их клинической эффективностью, классификация психотропных препаратов развивалась в соотношении главным образом с диагностикой выздоровевших больных. Различные классификации лекарственных средств включают время их введения на рынок (“возраст” препарата), классические препараты против инновационных, дифференциацию по химической структуре и предполагаемому механизму действия или по спектру психофармакологической активности.
   Классификация, основанная на психофармакологическом профиле антидепрессантов (с транквило/седативным, сбалансированным и активирующим действием), хотя и широко используется врачами в клинической практике, достаточно спорна, поскольку позволяет один и тот же эффект препарата рассматривать как терапевтический или как побочный в зависимости от ситуации. Так, транквило/седативный эффект (редукция тревоги, улучшение сна) может оцениваться как терапевтический у одних больных и как побочный (сонливость, вялость, снижение концентрации внимания) – у других; активирующее действие проявляется как терапевтическое (повышение активности, уменьшение астенических проявлений) и как побочное (раздражительность, внутреннее напряжение, беспокойство).
   По сравнению с классификациями нейролептиков, в основе которых до настоящего времени лежит химическое строение препарата, современная классификация антидепрессантов, основанная на преклиническом профиле их действия, несомненно, более прогрессивна. Так, если ранее принятая классификация антидепрессантов по химической структуре (трициклические, моноциклические, бициклические и т.д.) не давала представления ни о мощности, ни о спектре фармакологического действия, ни о побочных эффектах и нежелательных последствиях применения, то современная классификация, также не отражая ни мощность, ни спектр фармакологического действия, позволяет предсказать побочные эффекты и нежелательные последствия применения препарата.
   В настоящее время выделено не менее 10 различных классов антидепрессантов, основывающихся на моноаминной теории. Они группируются в соответствии с их химической структурой – трициклические антидепрессанты (TCA – амитриптилин, мелипрамин, кломипрамин и др.), специфическим или селективным механизмом действия – ингибиторы МАО (MAOI – фенелзин), обратимые ингибиторы MAO типа А (RIMA – моклобемид, пирлиндол), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI – флувоксамин, флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам, эсциталопрам), селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (SNRI – ребоксетин), селективные стимуляторы обратного захвата серотонина (тианептин), ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина (SNRI – венлафаксин, милнаципрам, дулоксетин), ингибиторы обратного захвата норадреналина и допамина (NDRI – бупропион), норадренергические и специфические серотонинергические (NASSA – миртазапин) и антагонисты серотонина и ингибиторы обратного захвата (SARI – нефазодон).
   Таким образом, до настоящего времени биологический подход к депрессии, к ее терапии и даже к классификации антидепрессантов остается во власти моноаминной гипотезы. Накоплен огромный фактический, но достаточно противоречивый материал об участии моноаминов в патогенезе депрессий при отсутствии единой концепции об общих принципах функционирования центральных моноаминергических механизмов при формировании и развитии аффективной патологии. Нейрохимия развивается в отрыве от клиники и позволяет только объяснить целесообразность применения того или иного антидепрессанта, но не выбрать наиболее адекватный из них для пациента.
   С клинической точки зрения настало время спросить, какие свойства отличают один антидепрессант от другого и насколько эти различия влияют на их клиническое использование, являются ли действительно эти различия имманентными их механизму действия, необходимому для реализации эффективности в клинической практике, или эти различия более тесно связаны с проблемами побочных эффектов? Несмотря на существующую дифференциацию внутри спектра активности различных препаратов, ранжированных от лимитированного действия (SSRI, SNRI, RIMA) к более широкому спектру (TCA, NASSA, SNRI), наибольшие различия между ними выявляются при оценке их побочных эффектов, тесно связанных с преклиническими данными, тогда как в отношении эффективности – в большей степени с субъективными и маркетинговыми предпочтениями.
   Неудовлетворенность имеющимися катехоламиновыми и индоламиновыми моделями депрессии, которые до настоящего времени лежат в основе синтеза психофармакологических препаратов, может стать основой существенных изменений в этом отношении в ближайшее время. До последних лет разрешающие способности нейровизуальных техник и данные постмортальных исследований были рудиментарны. Развивающиеся возможности фармакогенетики, нейровизуальных методов и молекулярной биологии уже привели к появлению новых концепций возникновения депрессивных расстройств (концепция нейрогенеза). В последующие годы мы, вероятно, будем свидетелями появления препаратов с антидепрессивной активностью, основанной на принципиально новых подходах. Такие препараты уже проходят клинические испытания. Речь идет о таких не норадренергических/серотонинергических/дофаминергических механизмах, как антагонист нейропептидных рецепторов (субстанция Р), антагонист CRF, антагонист вазопрессина V1b, агонист рецептора мелатонина.
   Насколько эти препараты с новым механизмом действия “впишутся в рамки” традиционных антидепрессантов, покажет будущее.   
   
  

Насколько эффективны антидепрессанты у пациентов с хронической болью в спине и остеоартрите?

Целью систематического обзора и мета-анализа было оценить эффективность и безопасность антидепрессантов в лечении боли в спине и боли, связанной с остеоартритом. 

Методы

Исследователи проанализировали базы данных Medline, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials, CINAHL, International Pharmaceutical Abstracts, ClinicalTrials.gov и World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform (до мая 2020 года). 

В анализ были включены рандомизированные контролируемые исследования, в которых шла речь о сравнении антидепрессантов с плацебо у пациентов с болью в спине, болью в шейном отделе позвоночника, остеоартрите коленного или тазобедренного сустава. 

В качестве конченых точек эффективности терапии рассматривали интенсивность боли и нарушение функции (инвалидизация). Интенсивность рассматривали по шкале от 0 (отсутствие) до 100 баллов (наихудший показатель). В качестве конечных точек безопасности рассматривали побочные эффекты, в том числе серьезные.

Результаты

  • В финальный анализ были включены 33 исследования с 5318 участниками. 
  • Были получены доказательства умеренной степени, что ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина снижают интенсивность боли в спине (среднее различие, −5,30, 95% доверительный интервал −7,31- −3,30) на 3-13 недели и доказательства низкой эффективности, что данная группа препаратов снижает боль, ассоциированную с остеоартритом (среднее различие, −9.72, 95% ДИ −12,75-−6,69) на 3-13 неделях.
  • Получены доказательства низкой степени, что ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина снижают интенсивность ишиаса через 3 недели и менее (различие, (−18.60, 95% ДИ −31,87- −5,33), но не в течение 3-13 недель (различие, −17,50, 95% ДИ −42,90-7,89). 
  • Получены доказательства низкого и очень низкого уровня, что трициклические антидепрессанты не снижают боль через 2 недели и менее (различие, −7,55, 95% ДИ −18,25-3.15), но через 3-13 недель (различие, −15,95, 95% ДИ −31,52- −0.39) и через 3-12 месяцев терапии (различие, −27,0, 95% ДИ −36,11- −17,89).
  • Получены доказательства умеренного уровня, что ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина снижают степень инвалидизации через 3-13 недель терапии (различие,−3,55, 95% ДИ −5,22- −1,88).  
  • Трициклические антидепрессанты и другие антидепрессанты не снижали боль или инвалидизацию, связанную с болью в спине. 

Заключение

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина могут иметь клинически значимый эффект в отношении боли и инвалидизации при остеоартрите. Трициклические антидепрессанты и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина могут быть эффективны при ишиасе.

Источник: Giovanni E Ferreira, Andrew J McLachlan, Chung-Wei Christine Lin, et al. BMJ 2021;372:m4825.

Как использовать новые классификации депрессий и антидепрессантов?

Резюме

Ранее предложены новые классификации депрессивного эпизода и антидепрессантов. В частности, депрессии отличаются друг от друга не только нарушением настроения, но и степенью снижения активности серотониновых (↓С или ↓с), норадреналиновых (↓Н или ↓н) и дофаминовых (↓Д и ↓д) нейронов. Тоска, подавленность, апатия, снижение интересов наблюдаются при ↓НД- и ↓нд-депрессиях разной тяжести. Грусть, хандра, раздражение, идеи виновности характерны для ↓CН- или ↓сн-депрессий разной тяжести. Смешанные нарушения настроения (например, тоска с раздражением) типичны для ↓CНД- или ↓снд-депрессий разной тяжести. Эту классификацию удобно сопоставлять с классификаций антидепрессантов по их влиянию на те же нейроны. Например, венлафаксин является ↑СНд-антидепрессантом и может использоваться при всех вариантах депрессии любой тяжести. Новые классификации депрессий и антидепрессантов позволяют сравнивать препараты по эффективности и переносимости. С помощью классификаций легко оценивать результаты рандомизированных клинических исследований и их мета-анализов. Новые классификации депрессий и антидепрессантов могут использовать врачи, ученые и сотрудники фармацевтических компаний.

Resume

New classifications of depressive episodes and antidepressants have previously been proposed. In particular, depressions differ from each other not only in mood disorder, but also in the degree of decrease in the activity of serotonin (↓S or ↓s), noradrenaline (↓N or ↓n) and dopamine (↓D and ↓d) neurons. Melancholy, dispiritedness, apathy, decreased interest are observed with ↓ND- and ↓nd-depressions of different severity. Sadness, spleen, irritation, ideas of guilt are characteristic of ↓SN- or ↓sn-depressions of different severity. Mixed mood disorders (for example, melancholy with irritation) are typical for ↓SND or ↓snd-depressions of different severity. It is convenient to compare this classification with the classifications of antidepressants by their effect on the same neurons. For example, venlafaxine is a ↑SND-antidepressant and can be used for all types of depression of any severity. The new classification of depression and antidepressants allows you to compare drugs by efficacy and tolerability. With the help of classifications, it is easy to evaluate the results of randomized clinical trials and their meta-analyzes. New classifications of depression and antidepressants can be used by doctors, scientists and pharmaceutical companies.

Считается, что для лечения депрессий, которые соответствуют критериям единственного или повторного депрессивного эпизода (ДЭ – приложение 1) средней и тяжелой степени (табл. 1) из Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) (1), годятся любые антидепрессанты (2,3,4,5).

Таблица 1. Критерии степени (тяжести) ДЭ в МКБ-10 (1)

Симптомы Степень тяжести
легкая средняя тяжелая
Количество
     основные 2 2 3
     дополнительные 2 3-4 4 и более
выраженность незначительная незначительная или значительная значительная
минимальная длительность (недели) 2 2 2 и менее (при острых и выраженных симптомах)
влияние на активность незначительная значительная очень значительная

Однако это правило не учитывает современных представлений о патогенезе ДЭ (6,7). Между тем уже создана новая классификация ДЭ, которые делит их на три клинико-патогенетических варианта в зависимости от особенностей нарушенного настроения и изменений активности нейронов (6,7).

Первый их этих вариантов характеризуется симптомами, отражающими ослабление положительных эмоций. Больные жалуются на тоску, подавленность, снижение интересов и удовольствия от деятельности, которая обычно нравилась, мрачное и пессимистическое видение будущего (табл. 2).

Таблица 2. Снижение активности нейронов при разных клинико-патогенетических вариантах ДЭ

Активность нейронов при вариантах ДЭ Симптомы ДЭ, отражающие ухудшение настроения (6,7) Примеры «традиционных» названий депрессий (8,9)
↓НД ↓нд ослабление положительных эмоций: тоска, подавленность, апатия, снижение интересов и удовольствия от деятельности, которая обычно нравилась, мрачное и пессимистическое видение будущего тоскливые, апатические, ангедонические
↓СН ↓сн усиление отрицательных эмоций: грусть, хандра, раздражение, недовольство собой или окружающими, чувство неуверенности, идеи виновности и самоуничижения ноющие, дисфорические, самоистязающие
↓СНД ↓снд ослабление положительных и усиление отрицательных эмоций: тоска и раздражение, снижение интересов и идеи виновности тоскливая с дисфорической окраской, анестетическая с болезненным бесчувствием

Возможно, поэтому в нашей стране данный вариант ДЭ называют тоскливыми, апатическими и ангедоническими депрессиями. Считается, что ослабление положительных эмоций возникает из-за снижения активности норадреналиновых и дофаминовых нейронов. Соответственно, рассматриваемые ДЭ могут быть обозначены как норадреналино-дофаминовые. Впрочем, это длинное название удобно сократить до первых букв названий нейронов. А сам вид букв использовать для выражения степени (тяжести) ДЭ. Прописные буквы подойдут для тяжелых ДЭ, а строчные – для остальных (легких или среднетяжелых). Стрелка, направленная вниз, укажет на падение активности нейронов. Соответственно, норадреналино-дофаминовые ДЭ можно обозначить как ↓НД-депрессии (тяжелые) и ↓нд-депрессии (нетяжелые).

Еще один вариант ДЭ связан с усилением отрицательных эмоций (табл. 2). В этом случае больные жалуются на грусть, хандру, раздражение, недовольство собой или окружающими, чувство неуверенности, идеи виновности и самоуничижения. Вот почему в нашей стране такие ДЭ называют «ноющими», «дисфорическими», «самоистязающими». Считается, что ДЭ с усилением отрицательных эмоций возникают из-за снижения активности серотониновых и норадреналиновых нейронов. Соответственно, тяжелые ДЭ могут быть обозначены как ↓СН-депрессии, а остальные – как ↓сн-депрессии.

Наконец, последний третий вариант ДЭ связан с ослаблением положительных и усилением отрицательных эмоций (табл. 2). При этом в жалобах больных могут сочетаться тоска и раздражение, снижение интересов и идеи виновности. Вот почему в нашей стране такие ДЭ называют «тоскливой депрессией с дисфорической окраской», «анестетической депрессией с болезненным бесчувствием» (8,9). В настоящее время считается, что ДЭ с ослаблением положительных и усилением отрицательных эмоций возникают из-за снижения активности серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых нейронов. Соответственно, такие тяжелые ДЭ могут быть обозначены как ↓СНД-депрессии, а остальные (более легкие) – как ↓снд-депрессии.

Представленную классификацию ДЭ удобно использовать вместе с новой систематикой антидепрессантов, в основе которой лежит их механизм действия (6). Известно, что эти препараты активизируют серотониновые и/или норадреналиновые и/или дофаминовые нейроны. Такие фармакологические свойства можно также записать в виде короткой формулы, состоящей из первых букв названия нейрона, на которые препарат действует. И когда антидепрессанты способствуют сильной активизации нервной клетки, то можно использовать прописную букву (↑С, ↑Н, ↑Д). Если антидепрессант слабо влияет на нейрон, то следует использовать – строчную букву (↑с, ↑н, ↑д). Получается индивидуальная формула механизма действия антидепрессанта, которая гораздо точнее любых других названий препаратов характеризует его фармакологические свойства (6).

Существуют препараты «тройного» действия. К ним относятся:

  • ↑СНд-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые и норадреналиновые нейроны и более слабое на дофаминовые):
    • амитриптилин,
    • имипрамин
    • венлафаксин в высоких суточных дозах1
  • ↑Снд-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые нейроны и более слабое на норадреналиновые и дофаминовые):
  • ↑сНд-антидепрессанты (активное влияние на норадреналиновые нейроны и более слабое на серотониновые и дофаминовые):
  • ↑снд-антидепрессанты (слабое влияние на серотониновые, норадреналиновые и дофаминовые нейроны):
    • пипофезин
    • пирлиндол
    • тразодон
    • вортиоксетин
  • ↑мнд-антидепрессанты (слабое влияние на мелатониновые, норадреналиновые и дофаминовые нейроны):

Существуют препараты «двойного» действия. К ним относятся:

  • ↑СН-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые и норадреналиновые нейроны):
    • дулоксетин
    • венлафаксин в средних суточных дозах
  • ↑сН-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые нейроны и слабое на норадреналиновые)
  • ↑сн-антидепрессанты (слабое влияние на серотониновые и норадреналиновые нейроны)
    • миансерин
    • миртазапин

Наконец, к препаратам «одинарного» действия относятся:

  • ↑С-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые нейроны):
    • сертралин
    • пароксетин
    • циталопрам
    • эсциталопрам
    • флуоксетин
    • флувоксамин

Сопоставляя новые классификации ДЭ и антидепрессантов, можно разработать рекомендации, определяющие рациональный выбор препарата. Очевидно, что для лечения тяжелых ДЭ антидепрессант должен максимально эффективно активизировать нейроны, утратившие свой тонус. Соответственно для фармакотерапии ↓НД-депрессий оптимально подойдут ↑НД-антидепрессанты (табл. 3).

Таблица 3. Выбор антидепрессантов при лечении ДЭ тяжелой степени

Варианты ДЭ Выбор антидепрессантов
оптимальный субоптимальный
↓НД ↑НД-антидепрессанты (-) ↑СНд-антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, венлафаксин в высоких суточных дозах)
↑сНд-антидепрессант (милнаципран)
↓СН ↑СН-антидепрессанты (дулоксетин, венлафаксин в средних суточных дозах)
↑СНд-антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, венлафаксин в высоких суточных дозах)
 
↓СНД ↑СНД-антидепрессанты (-) ↑СНд-антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, венлафаксин в высоких суточных дозах)

Но в нашей стране просто нет препарата, формула которого содержит сразу две прописные буквы (↑Н и ↑Д)2. Тогда исходя из сформулированного выше принципа эффективной активизации нейронов, следует искать антидепрессант хотя бы с одной прописной буквой (↑Н или ↑Д) в формуле. Этому условию соответствуют ↑СНд-антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, венлафаксин в высоких суточных дозах), а также ↑сНд-антидепрессант (милнаципран). Соответственно, все они подходят для лечения ↓НД-депрессий, хотя такой выбор будет уже субоптимальным. Ведь ↑СНд-антидепрессанты слабо активизируют дофаминовые нейроны, тогда как требуется выраженное повышение их тонуса.

Та же проблема возникает и при подборе препаратов для лечения ↓СНД-депрессий (табл. 3). Здесь могли бы оптимально подойти ↑СНД-антидепрессанты. Но поскольку их нет в нашей стране, надо искать замену. И вновь наиболее «активной» формулой в нашей стране обладают все те же ↑СНд-антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, венлафаксин в высоких суточных дозах). Хотя их выбор и здесь будет субоптимальным. Ведь ↑СНд-антидепрессанты слабо активизируют дофаминовые нейроны. Зато гораздо меньше проблем возникает при поиске препаратов для ↓СН-депрессий. Здесь оптимально подходят ↑СН-антидепрессанты, которые есть в нашей стране: дулоксетин и венлафаксин в средних суточных дозах. Кроме того, для лечения ↓СН-депрессий могут использоваться все те же ↑СНд-антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, венлафаксин в высоких суточных дозах).

Препараты, которые подходят для лечения тяжелых ДЭ, в отечественной психофармакологии принято называть высокопотентными (высокоэффективными) (10). Впрочем, они вполне пригодны и для лечения остальных (нетяжелых) ДЭ (табл. 4).

Таблица 4. Высокопотентные антидепрессанты при лечении нетяжелых ДЭ

Варианты ДЭ Выбор антидепрессантов
↓нд ↑СНд-антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, венлафаксин в высоких суточных дозах)
↑сНд-антидепрессант (милнаципран)
↓сн ↑СНд-антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, венлафаксин в высоких суточных дозах)
↑сНд-антидепрессант (милнаципран)
↑СН-антидепрессанты (дулоксетин, венлафаксин в средних суточных дозах)
↓снд ↑СНд-антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, венлафаксин в высоких суточных дозах)
↑сНд-антидепрессант (милнаципран)

В этом случае тонус серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых нейронов снижается не столь сильно (↓нд-, ↓сн- и ↓снд-депрессиях). Между тем высокопотентные препараты слабо влияют только на дофаминовые нервные клетки. Но зато активно воздействуют на серотониновые и/или норадреналиновые нейроны (табл. 4). Так что эффективности этих антидепрессантов при лечении ↓нд-, ↓сн- и ↓снд-депрессий хватит с лихвой.

Остальные препараты не обладают эффективным (высокопотентным) механизмом действия. И для многих из них естественной мишенью остаются лишь нетяжелые ДЭ (↓нд-, ↓сн- и ↓снд-депрессии). Такие антидепрессанты в соответствии с отечественными традициями следует назвать низкопотентными (низкоэффективными) (табл. 5).

Таблица 5. Низкопотентные препараты при лечении нетяжелых ДЭ

Варианты ДЭ Выбор антидепрессантов
↓нд ↑нд-антидепрессанты (-)
↑мнд-антидепрессанты (агомелатин)
↑снд-антидепрессанты (пипофезин, пирлиндол, тразодон, вортиоксетин)
↑Снд-антидепрессанты (кломипрамин)
↓сн ↑сн-антидепрессанты (миансерин, миртазапин)
↑сН-антидепрессанты (мапротилин)
↑снд-антидепрессанты (пипофезин, пирлиндол, тразодон, вортиоксетин)
↑Снд-антидепрессанты (кломипрамин)
↓снд ↑снд-антидепрессанты (пипофезин, пирлиндол, тразодон, вортиоксетин)
↑Снд-антидепрессанты (кломипрамин)

К ним относятся ↑нд-антидепрессанты, которые могли бы подойти для лечения ↓нд-депрессий. Но таких препаратов нет в России. Впрочем, ↑нд-антидепрессанты легко заменить на пипофезин, пирлиндол, тразодон, вортиоксетин (все ↑снд-антидепрессанты), агомелатин (↑мнд-антидепрессант) и кломипрамин (↑Снд-антидепрессант). Довольно много низкопотентных препаратов подходят для лечения ↓сн-депрессий. Это миансерин и миртазапин (↑сн-антидепрессанты), пипофезин, пирлиндол, тразодон, вортиоксетин (все ↑снд-антидепрессанты), мапротилин (↑сН-антидепрессант). Широкий выбор низкопотентных препаратов есть и для лечения ↓снд-депрессий. Здесь подойдут пипофезин, пирлиндол, тразодон, вортиоксетин (↑снд-антидепрессанты) и кломипрамин (↑Снд-антидепрессант).

Их данных таблиц 3 — 5 следует, что среди высокопотентных антидепрессантов есть те, которые пригодны для лечения всех трех вариантов ДЭ любой тяжести. К таким препаратам относятся амитриптилин, имипрамин, венлафаксин в высоких суточных дозах. Эти антидепрессанты в полном согласии с традициями отечественной клинической психофармакологии следует назвать высокопотентными с широким спектром действия (11).

Рисунок 1. Варианты ДЭ разной тяжести, для лечения которых подходят высокопотентные препараты широкого (амитриптилин, имипрамин, венлафаксин в высоких суточных дозах) и узкого (милнаципран, дулоксетин и венлафаксин в средних суточных дозах) спектра действия.

Однако другие высокопотентные препараты пригодны лишь для фармакотерапии одного варианта ДЭ любой тяжести. Так милнаципран подходит только для ↓НД- и ↓нд-депрессий, а дулоксетин и венлафаксин в средних суточных дозах – для ↓СН- и ↓сн-депрессий. Поэтому в соответствии с отечественной традицией их следует назвать высокопотентными антидепрессантами узкого спектра действия.

Существуют свои препараты широкого спектра действия и среди низкопотентных антидепрессантов, которые пригодны для лечения разных нетяжелых ДЭ (↓нд-, ↓сн-, ↓снд-депрессиях). К ним относятся пипофезин, пирлиндол, тразодон, вортиоксетин, а также кломипрамин (рис. 2).

Рисунок 2. Нетяжелые ДЭ, для лечения которых подходят низкопотентные препараты широкого (пипофезин, пирлиндол, тразодон, вортиоксетин, кломипрамин) и узкого (миансерин, миртазапин, мапротилин, агомелатин) спектра действия.

Напротив, узким спектром действия обладают агомелатин, миансерин, миртазапин и мапротилин (рис. 2). Ведь агомелатин подходит только для ↓нд-депрессий, а миансерин, миртазапин и мапротилин – для ↓сн-депрессий.

Подводя промежуточные итоги, укажем, что сопоставление новых классификаций ДЭ и антидепрессантов позволяет распределить эти лекарства по вполне привычным для отечественных психиатров группам (высокопотентные и низкопотентные) и подгруппам (широкого и узкого спектра действия). Причем такое распределение основано не на субъективном мнении эксперта, а на объективных критериях, связанных с механизмом действия препаратов. Существуют, однако, антидепрессанты, которые не укладываются ни в одну из представленных группы или подгрупп.

Так механизм действия ↑С-антидепрессантов (сертралин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин и флувоксамин) не подходит для лечения любого из трех вариантов ДЭ. Ведь они формируются в результате снижения активности двух или трех типов нейронов (серотониновых, норадреналиновых или дофаминовых) (табл. 2). Тогда как сертралин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин и флувоксамин влияют, прежде всего, на серотониновые нервные клетки3. Но почему же тогда ↑С-антидепрессанты широко используются при лечении ДЭ? Как в свое время они прошли сквозь сито клинических испытаний или т.н. рандомизированных клинических исследований (РКИ) и были зарегистрированы?

Чтобы ответить на эти простые вопросы, необходимо иметь в виду, что наиболее важной самостоятельной функцией серотониновых нейронов является контроль над некоторыми отрицательными эмоциями (тревога, страх, беспокойство, нервозность и т.д.), а также их соматическими проявлениями (сердцебиение, одышка, головокружение, напряжение в мышцах и т.д.) (12). Такой контроль нарушается, когда при невротических и обусловленных стрессом расстройствах (обсессивно-компульсивном, паническом, генерализованном тревожном, посттравматическом стрессовом, агорафобии и социофобии) снижается тонус серотониновых нейронов. Тогда отрицательные эмоции и их соматические проявления начинают беспокоить больных. Они обращаются за помощью в различные медицинские учреждения, и здесь их жалобы часто принимают за симптомы ДЭ.

Причин у такой подмены диагнозов несколько. Отчасти это связано с психологией пациентов. Понятно, что больной невротическим или обусловленным стрессом расстройством вовсе не обязан разбираться в принадлежности своих отрицательных эмоций к тому или иному психическому расстройству. Он испытывает тревогу, страх, неприятные ощущения в теле. Поэтому при расспросе пациент скорее согласится с наличием плохого настроения, нежели будет опровергать это. И уж точно он не будет утверждать, что, несмотря на психическое расстройство, радуется жизни также, как и раньше. А ведь снижение настроения и утрата способности испытывать удовольствие – это два из трех основных критериев ДЭ в МКБ-10 (приложение 1) (1)! Поэтому стоит ли упрекать врачей в неправильном диагнозе?

К тому же в психиатрии существует давняя традиция говорить о тревожных депрессиях (13), хотя тревога, страх, беспокойство, нервозность вовсе не относятся к симптомам, связанным с усилением отрицательных эмоций при ДЭ (7). Не входят эти жалобы и в число диагностических критериев ДЭ в МКБ-10 (1). Но та же классификация содержит рекомендацию устанавливать «из практических соображений» при сосуществовании симптомов тревоги и депрессии только один диагноз (1). И он не может быть связан с невротическим или обусловленным стрессом расстройством. Напротив, диагноз должен указывать на депрессию, возможно, из-за ее худшего прогноза. Остается напомнить, что в МКБ-10 для депрессий есть всего одна основная рубрика – ДЭ. Вот почему такой диагноз часто устанавливается больным с невротическим или обусловленным стрессом расстройством (14), хотя было бы лучше формулировать его как «псевдоДЭ».

Дальнейший ход развития событий представляется вполне очевидным. Если больным с «псевдоДЭ» назначить ↑С-антидепрессанты, то в полном соответствии со своим механизмом действия и зарегистрированными показаниями они эффективно повысят активность серотониновых нейронов (15-20). Симптомы невротического и обусловленного стрессом расстройства будут редуцироваться. Одновременно больной отметит улучшение «настроения» и возвращение «радости жизни». В этой ситуации врачи или учёные, которые назначили ↑С-антидепрессант, отметят эффективность фармакотерапии ДЭ, хотя на самом деле они помогли пациентам с невротическими или обусловленными стрессом расстройствами.

К тому же среди «настоящих» антидепрессантов существует не так уж много препаратов, способных соревноваться с сертралином, пароксетином, циталопрамом, эсциталопрамом, флуоксетином и флувоксамином в активизации серотониновых нейронов (табл. 6).

Таблица 6. Способность препаратов активизировать серотониновые нейроны

Сопоставима с ↑С-антидепрессантами Слабее чем у ↑С-антидепрессантов Отсутствует
↑СНд-антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, венлафаксин в высоких суточных дозах)
↑СН-антидепрессанты (дулоксетин, венлафаксин в средних суточных дозах)
↑Снд-антидепрессант (кломипрамин)
↑сНд-антидепрессант (милнаципран)
↑сн-антидепрессанты (миансерин, миртазапин)
↑сН-антидепрессант (мапротилин)
↑снд-антидепрессанты (пипофезин, пирлиндол, тразодон, вортиоксетин)
↑мнд-антидепрессант (агомелатин)

В первую очередь, это амитриптилин, имипрамин и венлафаксин в высоких суточных дозах (↑СНд-антидепрессанты), дулоксетин и венлафаксин в средних суточных дозах (↑СН-антидепрессанты) и кломипрамин (↑Снд-антидепрессант). Зато остальные препараты явно проигрывают ↑С-антидепрессантам по способности активизировать серотониновые нейроны (табл. 6).

И если больным с «псевдоДЭ», которые в действительности страдают невротическими или обусловленными стрессом расстройствами, назначить милнаципран (↑сНд-антидепрессант), миансерин, миртазапин (↑сн-антидепрессанты), мапротилин (↑сН-антидепрессант) или пипофезин, пирлиндол, тразодон и вортиоксетин (↑снд-антидепрессанты), то шансы на благоприятный исход фармакотерапии будут невелики. Не случайно все перечисленные препараты не имеют утвержденных показаний, соответствующих невротическим или обусловленным стрессом расстройствам (21-28). А при назначении агомелатина (↑мнд-антидепрессант) шансы на благоприятный исход терапии «псевдоДЭ» и вовсе будут равны нулю. Ведь этот препарат просто не способен активизировать серотониновые нейроны (29).

Напротив, назначение больным с «псевдоДЭ» любых ↑С-антидепрессантов, будет сопровождаться драматическим улучшением состояния. В этой ситуации вполне можно сделать вывод, что рассматриваемые препараты не только являются настоящими «лекарствами от депрессии», но еще и явно превосходят по эффективности многие известные антидепрессанты, такие как милнаципран, миансерин, миртазапин, мапротилин, пипофезин, пирлиндол, тразодон, вортиоксетин и агомелатин. В результате репутация ↑С-антидепрессантов только укрепляется и уже не подвергается сомнениям.

Возвращаясь теперь к «настоящим» антидепрессантам, укажем, что представленные в таблицах 3-5 и рисунках 1-2 рекомендации по рациональному назначению препаратов очень трудно применить в России. Дело в том, что в нашей стране диагнозы ДЭ или повторного ДЭ – рекуррентного депрессивного расстройства устанавливаются очень редко (30). Также не принято уточнять особенности нарушений эмоций (положительных или отрицательных) (31). Для определения тяжести депрессии используются не критерии МКБ-10 (табл. 1), а субъективная оценка. И уж тем более при назначении антидепрессантов никто не обращает внимания на их способность активизировать серотониновые, норадреналиновые или дофаминовые нейроны. Зато врачи часто опасаются побочных эффектов особенно «старых» антидепрессантов и назначают их в низких дозах, которые ниже рекомендованных терапевтических.

Тем не менее представленные в таблицах 3-5 и рисунках 1-2 рекомендации по рациональному назначению препаратов можно сильно упростить, приспособив их к особенностям нашей страны (рис. 3).

Рисунок 3. Алгоритм назначения антидепрессантов без использования терминов, связанных с вариантами ДЭ, и влиянием препаратов на нейроны

Если врач не хочет (не может) уточнять особенности нарушения эмоций при ДЭ, степень его тяжести с помощью критериев МКБ-10, а также принимать во внимание механизм действия антидепрессанта, то любую депрессию стоит считать следствием снижения активности сразу трех типов нейронов: серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых (↓СНД- или ↓снд-депрессии). При этом возможны два варианта первоначальной оценки тяжести состояния. Допустим, врач, ориентируясь на собственные критерии, решает, что у больного тяжелая депрессия (рис. 3). Тогда ему следует начать лечение с помощью высокопотентных антидепрессантов широкого спектра действия. Ведь за этими знакомыми любому отечественному психиатру терминами «спрятаны» ↑СНд-антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин или венлафаксин в высоких суточных дозах), которые являются самыми эффективными в нашей стране препаратами для лечения ДЭ любой тяжести (↓НД-, ↓СН-, ↓СНД-, ↓нд-, ↓сн-, ↓снд-депрессии) (рис. 1).

Что же касается страха перед побочными эффектами препаратов, то здесь на помощь придет недавно разработанная новая классификация антидепрессантов по переносимости (табл. 7).

Таблица 7. Категории переносимости антидепрессантов с учетом токсических и нейрональных побочных эффектов (32)

Категория Побочные эффекты Основные критерии Препараты
VII токсические непосредственная угроза жизни, требуется дополнительное обследование кломипрамин, имипрамин, мапротилин, агомелатин
Остальные шесть категорий нейрональные нет непосредственной угрозы жизни, не требуются дополнительное обследование остальные – см. ниже
VI «внелечебные» стойкое влияние на гистаминовые и ацетилхолиновые нейроны амитриптилин
V те же стойкое влияние на гистаминовые нейроны пипофезин, тразодон, миансерин, миртазапин
IV те же обратимое влияние на гистаминовые и ацетилхолиновые нейроны вортиоксетин
III «паралечебные» обратимая, сильная активизация серотониновых и норадреналиновых нейронов венлафаксин, дулоксетин
II те же обратимая, сильная активизация серотониновых или норадреналиновых нейронов сертралин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, милнаципран
I те же обратимая, слабая активизация серотониновых и норадреналиновых нейронов пирлиндол

Эта классификация также основана не на субъективных оценках экспертов, а на воспроизводимых критериях, связанных с влиянием препаратов на нейроны или другие клетки организма за пределами нервной системы. Согласно классификации, все антидепрессанты распределены по семи категориям переносимости, где лучшая (высокая) – первая, а худшая (низкая) – седьмая. Из числа высокопотентных препаратов широкого спектра действия (рис. 1) наиболее высокая категория переносимости – третья – у венлафаксина (табл. 7). Его и следует использовать в первую очередь при опасениях, связанных с безопасностью терапии при тяжелых ДЭ.

Если же врач пришел к выводу, что депрессия не является тяжелой, то следует рекомендовать низкопотентные антидепрессанты широкого спектра действия (табл. 5). Ведь за этими «привычными» для отечественного психиатра терминами скрываются пипофезин, пирлиндол, тразодон, вортиоксетин (все ↑снд-антидепрессанты) и кломипрамин (↑Снд-антидепрессант), которые вполне подойдут для лечения любых нетяжелых ДЭ (↓нд-, ↓сн-, ↓снд-депрессии) (рис. 2). А при наличии опасений, связанных с побочными эффектами, следует вновь воспользоваться классификацией антидепрессантов по категориям переносимости (табл. 7). И из числа низкопотентных антидепрессантов широкого спектра действия (рис. 2) надлежит выбрать препарат с самой высокой категорией переносимости. Этому требованию соответствует пирлиндол (табл. 7), который и следует использовать в первую очередь при опасениях, связанных с безопасностью терапии при нетяжелых ДЭ.

Впрочем, при назначении низкопотентных препаратов широкого спектра действия никогда нельзя забывать о том, что они проигрывают высокопотентным антидепрессантам по эффективности. Между тем использованные врачом субъективные критерии тяжести могут оказаться неверными. И в действительности больной страдает тяжелым ДЭ. Тогда назначение низкопотентных препаратов широкого спектра действия не приведет к улучшению состояния через 3 — 4 недели терапии, когда эффекты любого антидепрессанта, как правило, становятся заметны. В этом случае необходимо произвести замену низкопотентного препарата широкого спектра действия на высокопотентный (например, венлафаксин), который подходит для лечения любых тяжелых ДЭ (рис. 3).

Представленные выше данные вовсе не исчерпывают всех возможностей практического использования новых классификаций ДЭ и антидепрессантов. Например, с их помощью легко решить еще одну проблему, которая давно уже «терзает умы» врачей и ученых. Всем этим специалистам хотелось бы иметь в своем распоряжении эффективный антидепрессант. Но обычно его ищут с помощью упоминавшихся выше РКИ. Между тем их результаты часто противоречивы и с трудом поддаются разумному объяснению. Например, антидепрессант «А» в одном РКИ может оказаться лучше препарата «Б». Это вызывает у медицинской общественности неподдельный интерес. А вдруг «А» является тем самым эффективным антидепрессантом? Но затем выходят данные нового РКИ, в котором «А» оказывается хуже «С». Надежда обрести эффективный антидепрессант тает. А с ней уходит и доверие к доказательной медицине. Однако и надежду, и доверие можно оживить, если применить классификации ДЭ и антидепрессантов.

В качестве примера проанализируем данные РКИ, в которых участвовали относительно новый препарат вортиоксетин (Бринтелликс), а также агомелатин (Вальдоксан) и дулоксетин (Симбалта). Оказалось, что вортиоксетин эффективнее агомелатина (33). Но в некоторых РКИ вортиоксетин и дулоксетин вообще не помогли больным (оказались сопоставимы с плацебо — «пустышкой») (34). Зато в других РКИ вортиоксетин и дулоксетин сполна продемонстрировали свою эффективность (35, 36). Естественно, что эти результаты у любого врача, ученого или сотрудника фармацевтической компании порождают множество вопросов. Почему вортиоксетин эффективнее агомелатина? Почему вортиоксетин и дулоксетин в одних случаях не работают, а в других демонстрируют активность? Все эти вопросы очень важны для практической медицины, но искать на них ответы в РКИ напрасный труд.

Иное дело если учесть, что у больных из РКИ встречаются любые клинико-патогенетические варианты ДЭ, а последние отличаются по своей тяжести (↓НД-, ↓СН-, ↓СНД-, ↓нд-, ↓сн-, ↓снд-депрессии) (рис. 4).

Рисунок 4. Больные со всеми вариантами ДЭ разной тяжести, участвующие в «обычном» РКИ

Тогда на поставленные вопросы можно легко найти ответ. И действительно, почему вортиоксетин (↑снд-антидепрессант) оказался эффективнее агомелатина (↑мнд-антидепрессант) в одном из РКИ (33)? Дело в том, что вортиоксетин подходит для лечения как ↓нд-депрессий, так и ↓сн-, ↓снд-депрессий (рис. 2). В результате он способен помочь гораздо большему числу больных, участвующих в РКИ, нежели агомелатин (рис. 5).

Рисунок 5. Вортиоксетин подходит большему числу пациентов в РКИ, нежели агомелатин

Ведь последний подходит только для лечения ↓нд-депрессий (рис. 2). Поэтому преимущество вортиоксетина над агомелатином в рассмотренном РКИ вполне закономерно и его не стоит подвергать сомнению (33).

Но почему в одних РКИ вортиоксетин и дулоксетин совсем не действуют? Зато в других демонстрируют терапевтическую активность при лечении ДЭ? Из представленных классификаций следует, что важным условием для правильных выводов об эффективности антидепрессантов является включение в РКИ достаточного числа больных с «подходящими» вариантами ДЭ разной тяжести. Например, для дулоксетина (↑СН-антидепрессанта) такими «подходящими» вариантами являются ↓СН- и ↓сн-депрессии (рис. 1), а для вортиоксетина (↑снд-антидепрессант) — ↓нд-, ↓сн-, ↓снд-депрессии (рис. 2). Если в РКИ окажется много больных с «подходящими» ДЭ, то дулоксетин и вортиоксетин смогут продемонстрировать «на них» свою терапевтическую активность (рис. 6).

Рисунок 6. Пример РКИ, в котором оказалось достаточно больных с ↓СН-, ↓нд-, ↓сн-, ↓снд-депрессиями, для лечения которых подходят дулоксетин и/или вортиоксетин

И тогда ученые, осуществляющие РКИ, вправе сделать верный вывод об эффективности обоих антидепрессантов (35, 36). Но возможна прямо противоположная ситуация. Если в РКИ с участием дулоксетина и вортиоксетина попадет мало больных с ↓СН-, ↓нд-, ↓сн-, ↓снд-депрессиями, то антидепрессанты просто не смогут продемонстрировать свою эффективность при лечении ДЭ, в том числе и в сравнении с плацебо (пустышкой). Ведь для указанных препаратов не окажется достаточного количества нужных мишеней (рис. 7).

Рисунок 7. Пример РКИ, в котором оказалось мало больных с ↓СН-, ↓нд-, ↓сн-, ↓снд-депрессиями, для лечения которых подходит дулоксетин и/или вортиоксетин

В результате ученым, осуществляющим РКИ и не склонным искажать факты, придется заключить, что и дулоксетин, и вортиоксетин по эффективности сопоставимы с плацебо. Но этот вывод будет ошибкой (34), ведь в действительности оба препарата не сработали лишь из-за малого числа больных, которым призваны помогать дулоксетин и вортиоксетин.

Аналогичным образом с помощью классификаций ДЭ и антидепрессантов можно оценивать результаты обобщенных РКИ, которые называют мета-анализами. Например, в одном из мета-анализов сравнивали венлафаксин с вортиоксетином (37). Причем оказалось, что первый антидепрессант эффективнее второго. Остается только оценить справедливость данного вывода. Для этого надо вспомнить, что венлафаксин в высоких суточных дозах является ↑СНд-антидепрессантом, который подходит для лечения всех трех вариантов ДЭ любой тяжести (↓НД-, ↓СН-, ↓СНД-, ↓нд-, ↓сн- или ↓снд-депрессий) (рис. 1). Напротив, вортиоксетин не годится для лечения тяжелых ДЭ и подходит только для ↓нд-, ↓сн-, ↓снд-депрессий (рис. 2). Соответственно венлафаксин подойдет чуть ли не любому больному, включенному в мета-анализ (рис. 8).

Рисунок 8. Венлафаксин подходит большему числу пациентов, включенных в мета-анализ, нежели вортиоксетин

А вот вортиоксетин подойдет только некоторым пациентам. И число таких наблюдений в мета-анализе всегда будет ограничено (рис. 8). В результате авторы исследования просто были обязаны прийти к выводу о преимуществе венлафаксина над вортиоксетином (37). Впрочем, именно это они и сделали.

Однако с помощью новых классификаций ДЭ и антидепрессантов можно не только подтверждать правильности выводов мета-анализов, но и выявлять в них ошибки. Например, в одном из мета-анализов установлено, что эффективность агомелатина сопоставима с плацебо – пустышкой (38). Как же такое могло случиться с препаратом, который вполне подходит для лечения ↓нд-депрессий (рис. 2)? Ответ на этот вопрос связан с тем, что пациенты с ↓нд-депрессией составляют лишь незначительную долю от всех больных с ДЭ. Соответственно в любом мета-анализе их будет очень мало (рис. 9).

Рисунок 9. Агомелатин подходит лишь очень малой доле пациентов, включенных в мета-анализ

Вот почему эффективность агомелатина крайне трудно доказывать в любом исследовании. И в этой непростой ситуации ученые совершили вполне простительную ошибку, заявив о полном отсутствии терапевтических свойств препарата.

С другой стороны, существуют мета-анализы, в которых агомелатин причисляется к самым эффективным антидепрессантам (39). Но ведь выше уже не раз отмечалось, что агомелатин подходит для лечения только ↓нд-депрессий, которых не так уж много в любом исследовании (рис. 9). Как же тогда он оказался самым эффективным антидепрессантом? Ошибка здесь, скорее всего, связана с включением в мета-анализ большого числа РКИ крайне низкого качества, которые оплачивались фирмой, производившей агомелатин (40, 41). Именно в таких работах часто завышаются показатели эффективности антидепрессанта. В этой ситуации вполне объяснимо появление ложного вывода о высокой терапевтической активности агомелатина.

Завершая обзор возможностей, которые связаны с использованием новых классификаций ДЭ и антидепрессантов, следует указать на их полезность для сотрудников фармацевтических компаний. Последним часто приходится рассказывать врачам об эффективности «своих» антидепрессантов в сравнении с другими препаратами. Обычно такие сообщения основаны на данных 1-2 РКИ или результатах столь же небольшого числа мета-анализов. Между тем выше уже обращали внимание на то, что указанные исследования часто содержат противоречивые сведения, а то и явные ошибки. Поэтому легко представить себе ситуацию, когда один медицинский представитель приносит психиатру статью и делает сообщение о том, что «его» антидепрессант является самым эффективным. Но сразу вслед за этим медицинским представителем приходит другой, который утверждает то же самое, но уже о другом препарате и с иной публикацией в руках. Сходные проблемы возникают и при рассказах о переносимости препаратов, которые также основаны на данных 1-2 РКИ или результатах столь же небольшого числа мета-анализов.

В результате такой череды событий сотрудники фармацевтических компаний рискуют полностью утратить доверие врачей. Между тем доверие можно вернуть, если рассказывать о преимуществах препарата с использованием новых классификаций ДЭ и антидепрессантов. Например, венлафаксин широко представленный в нашей стране под торговым названием Велаксин в высоких суточных дозах является одним из трех наиболее эффективных препаратов для лечения любых вариантов тяжелых ДЭ (рис. 1). Это обусловлено механизмом действия венлафаксина, позволяющим ему повышать активность сразу трех типов нейронов (↑СНд-антидепрессант). Кроме того, венлафаксин относится к вполне благополучной третьей категории переносимости (табл. 6). Между тем его основные конкуренты амитриптилин и имипрамин (↑СНд-антидепрессанты), которые также являются наиболее эффективными препаратами для лечения тяжелых ДЗ (рис. 1), но относятся к наихудшим категориям переносимости (шестой и седьмой — табл. 6). В этой ситуации медицинский представитель в беседе с психиатром может с полным на то основанием назвать венлафаксин не только одним из трех «самых эффективных в нашей стране антидепрессантов», но еще и «самым переносимым, среди эффективных».

Выше уже упоминалось о том, что механизм действия Велаксина позволяет использовать его при лечении любых нетяжелых ДЭ (рис. 1). Однако в этом случае ему приходится конкурировать с большим числом антидепрессантов (рис. 2). Причем такая конкуренция будет затрагивать, прежде всего, переносимость лечения4. Тем не менее, и здесь новые классификации «приходят на помощь» венлафаксину. Ведь если сравнивать его с другими антидепрессантами, которые могут использоваться при лечении любых вариантов нетяжелых ДЭ (рис. 2), то легко заметить, что венлафаксин переносится лучше, чем большинство конкурентов (табл. 6). Так кломипрамин относится к седьмой категории переносимости, пипофезин и тразодон – к пятой, вортиоксетин – к четвертой (табл. 6).

Впрочем, переносимость венлафаксина стараются улучшать (42). При этом учитывают, что основные побочные эффекты препарата связаны с обратимой, но сильной активизацией серотониновых и норадреналиновых нейронов (табл. 6). В этой ситуации большое значение приобретает скорость всасывания венлафаксина и время достижения максимальной концентрации в крови, как самого антидепрессанта, так и его активного метаболита О-десметилвенлафаксина. Чем быстрее происходят указанные процессы, тем сильнее выражен «пик» побочных эффектов, который пугает больных с нетяжелыми ДЭ, предъявляющих особые требования к переносимости лечения. Добиться «сглаживания» такого пика можно с помощью капсул пролонгированного действия, которые замедляют всасывание антидепрессанта (венлафаксин ретард). В результате максимальная концентрация венлафаксина и его активного метаболита в плазме крови достигается через 5,5 и 9 часов (соответственно), а не через 2 и 3 часа, как это наблюдается при приеме «обычного» венлафаксина. Одновременно улучшается и переносимость фармакотерапии.

Таким образом, современные классификации ДЭ и антидепрессантов открывают возможность для рационального выбора препаратов в любой, даже самой сложной ситуации. С помощью рассмотренных классификаций легко оценивать результаты РКИ и мета-анализов. Они объясняют существенные различия в показаниях препаратов, акцентируют внимание на их преимуществах и недостатках. Представленные классификации могут использоваться врачами, учеными и сотрудниками фармацевтических компаний и заслуживают включения в образовательные программы для указанных специалистов.

Список литературы.

  1. Психические расстройства и расстройства поведения (F00 — F99) http://psychiatr.ru/download/1998?name=МКБ-10_с_гиперссылками.pdf&view=1
  2. Антидепрессанты (трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) в лечении взрослых людей с депрессией. https://www.who.int/mental_health/mhgap/evidence/depression/q1/ru/
  3. Depression. The treatment and Management of depression in adults (updated edition). National Clinical Practice Guideline 90. https://www.nice.org.uk/guidance/cg90/evidence/full-guidance-243833293
  4. Won E, Park SC, Han KM, Sung SH, Lee HY, Paik JW, Jeon HJ, Lee MS, Shim SH, Ko YH, Lee KJ, Han C, Ham BJ, Choi J, Hwang TY, Oh KS, Hahn SW, Park YC, Lee MS J Evidence-based, pharmacological treatment guideline for depression in Korea, revised edition. Korean Med Sci. 2014 Apr;29(4):468-84. doi: 10.3346/jkms.2014.29.4.468.
  5. Бауэр М., Пфенниг А., Северус Э., Вайбрау П.С., Ж. Ангст, Мюллер Х.-Ю. Клинические рекомендации Всемирной федерации обществ биологической психиатрии по биологической терапии униполярных депрессивных расстройств. Часть 1: Острое и продолженное лечение униполярных депрессивных расстройств по состоянию на 2013 год. Современная терапия психических расстройств 2015;4:33-39.
  6. Дробижев М. Ю., Антохин Е. Ю., Палаева Р. И., Кикта С. В. Венлафаксин (Велаксин) — самый эффективный антидепрессант? https://www.lvrach.ru/partners/velaxin/15437173/
  7. Stahl S.M. Stahl’s essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical application. — 3 nd ed. Cambridge University Press, 2008. — 1117P.
  8. Жариков М.Н. Психопатология и клиника дисфорических состояний в структуре эндогенных депрессий. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва. 1985. http://ncpz.ru/cond/0/diss/1985/263.
  9. Смулевич А.Б. Депрессии в общей медицине. https://studfiles.net/preview/398582/page:2/)
  10. Дмитриев М.Н. О вопросах комплаентности при поддерживающей терапии депрессивных состояний. https://medi.ru/info/4698/
  11. Табеева Г.Р., Вейн А.М. Фармакотерапия депрессии. http://www.paininfo.ru/articles/consilium_medicum/3522.html
  12. Дробижев М. Ю., Антохин Е. Ю., Палаева Р. И., Кикта С. В. Как действует буспирон (Спитомин)? https://www.lvrach.ru/partners/spitomin/15437265/
  13. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб., 1995.-565С.
  14. Huang YC, Lee Y, Lin PY, Hung CF, Lee CY, Wang LJ. Anxiety comorbidities in patients with major depressive disorder: the role of attachment Int J Psychiatry Clin Pract. 2019 Aug 29:1-7. doi: 10.1080/13651501.2019.1638941.
  15. Золофт — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/zoloft_8003/
  16. Паксил — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/paksil_10032/
  17. Ципрамил — официальная* инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/tsipramil_9233/
  18. Ципралекс — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/tsipraleks_1879/
  19. Прозак — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/prozak_10337/
  20. Феварин — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/fevarin_2191/
  21. Иксел — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/iksel_11711/
  22. Леривон — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/lerivon_12336/
  23. Ремерон — официальная* инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/remeron_12017/
  24. Людиомил — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/lyudiomil_9448/
  25. Азафен — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/azafen_4442/
  26. Пиразидол — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/pirazidol_10633/
  27. Триттико — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/trittiko_833/
  28. Бринтелликс — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/brintelliks_15243/
  29. Вальдоксан — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/valdoksan_5084/
  30. Калинина Е.В. Характеристика больных с впервые в жизни установленным диагнозом психического расстройства в чувашской республике (клинико-эпидемиологический и социально-демографический аспект). Дисс. … канд. мед. наук. Москва, 2006.
  31. Сердюк О.В., Овчинников А.А., Кутузова Н.А., Дробижев М.Ю., Ретюнский К.Ю. Практика применения антидепрессантов в психиатрии (программа ЦИРКАДИАН-I). Врач. 2010:2; 2-5.15.
  32. Выбор антидепрессанта по эффективности и переносимости. https://www.lvrach.ru/partners/velaxin/15437178/
  33. Häggström, L., Nielsen, R. Z., Danchenko, N., & Poulsen, L. (2013). A randomised, double-blind, study of vortioxetine versus agomelatine in adults with major depressive disorder (MDD) with inadequate response to SSRI/SNRI treatment. Eur Neuropsychopharmacol 23(Suppl. 2), S412.
  34. Baldwin, D. S., Loft, H., & Dragheim, M. (2012). A randomised, double-blind, placebo controlled, duloxetine-referenced, fixed-dose study of three dosages of Lu AA21004 in acute treatment of major depressive disorder (MDD). Eur Neuropsychopharmacol. 22, 482–491.
  35. Boulenger, J. P., Loft, H., & Olsen, C. K. (2013). Efficacy and safety of vortioxetine (Lu AA21004), 15 and 20 mg/day: a randomized, double-blind, placebo-controlled, duloxetine-referenced study in the acute treatment of adult patients with major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol 29, 138–149.
  36. Mahableshwarkar, A.R., Jacobsen, P. L., Serenko, M., Chen, Y., & Trivedi, M. H. (2013b). A duloxetine-referenced fixed dose study comparing efficacy and safety of 2 vortioxetine doses in the acute treatment of adult patients with MDD. 166th Annual Meeting of the American Psychiatric Association (APA), San Francisco, CA, USA, May 18–22, 2013. Poster NR9-01.
  37. Meeker AS, Herink MC, Haxby DG, Hartung DM. The safety and efficacy of vortioxetine for acute treatment of major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev. 2015 Mar 1;4:21. doi: 10.1186/s13643-015-0001-y
  38. Koesters M, Guaiana G, Cipriani A, Becker T, Barbui C. Agomelatine efficacy and acceptability revisited: systematic review and meta-analysis of published and unpublished randomised trials. Br J Psychiatry. 2013 Sep;203(3):179-87. doi: 10.1192/bjp.bp.112.120196.
  39. Khoo AL, Zhou HJ, Teng M, Lin L, Zhao YJ, Soh LB, Mok YM, Lim BP, Gwee KP Network Meta-Analysis and Cost-Effectiveness Analysis of New Generation Antidepressants. CNS Drugs. 2015 Aug;29(8):695-712. doi: 10.1007/s40263-015-0267-6.
  40. Taylor D, Sparshatt A, Varma S, Olofinjana O. Antidepressant efficacy of agomelatine: meta-analysis of published and unpublished studies. BMJ. 2014 Mar 19;348:g1888. doi: 10.1136/bmj.g1888.
  41. Wise J Servier found to have breached industry code over disclosure of trial results. BMJ. 2014 Sep 5;349:g5534. doi: 10.1136/bmj.g5534.
  42. Инструкция по медицинскому применению препарата (информация для специалистов) http://rceth.by/nd/pdf/8643_08_s.pdf

Приложение 1. Критерии диагноза депрессивного эпизода (ДЭ) в МКБ-10 (1).

Наличие не менее двух из трех «основных» симптомов, к которым относятся:

  • снижение настроения, очевидное по сравнению с присущей пациенту нормой, преобладающее почти ежедневно и большую часть дня и продолжающееся не менее 2 недель вне зависимости от ситуации;
  • отчетливое снижение интересов или удовольствия от деятельности, обычно связанной с положительными эмоциями;
  • снижение энергии и повышенная утомляемость.
  • Кроме того, требуется наличие, по крайней мере, двух «дополнительных» симптомов, которыми являются:
  • сниженная способность к сосредоточению и вниманию;
  • снижение самооценки и чувством неуверенности в себе;
  • идеи виновности и самоуничижения;
  • мрачное и пессимистическое видение будущего;
  • идеи или действиями, касающиеся самоповреждения или самоубийства;
  • нарушенный сон и аппетит.

М.Ю. Дробижев, доктор медицинских наук, Руководитель образовательного отдела Учебного центра Ассоциации медицинских и фармацевтических вузов России

Контактная информация – [email protected]

Е.Ю. Антохин, кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой клинической психологии и психотерапии ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Р.И. Палаева – ассистент кафедры клинической психологии и психотерапии ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России.

С. В. Кикта, кандидат медицинских наук, зав. отделением ФГБУ «Поликлиника №3» Управления делами Президента РФ, Москва


1 225 мг в сутки и выше

2  Обсуждение причин такой ситуации с антидепрессантами не входит в число задач настоящей статьи.

3  Об этом собственно и свидетельствует их название – СИОЗС или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Выше уже отмечали, что при нетяжелых ДЭ повышенная эффективность влияния антидепрессанта на нейроны не слишком важна, поскольку активность нейронов снижается не столь уж сильно.

Депрессию можно лечить антиоксидантами – ФГБНУ «ИЭМ»

У психотерапевтов и психиатров может появиться новый способ лечения депрессии. Как рассказал профессор СПбГУ Алан Калуев, это заболевание можно сравнить с воспалением мозга. А значит, антиоксиданты могут стать новыми антидепрессантами.

Как рассказал Алан Калуев, при депрессии и хроническом стрессе происходит изменение молекулярных биомаркеров, которые вызывают или связаны с воспалением. Образно говоря, и при воспалении, и при депрессии увеличивается количество цитокинов в крови. Это позволило ученым сравнить депрессию с воспалением мозга.

– Если депрессия – следствие стресса, при котором падает сопротивляемость мозга и его устойчивость к высоким эмоциональным нагрузкам, возникает закономерный вопрос: как лечить эту болезнь препаратами? Все классические антидепрессанты действуют примерно на 60% пациентов, остальные 40-35% – их не воспринимают. Чем им можно помочь? Оказывается, что за счет снижения воспаления в мозге и за счет повышения его сопротивляемости можно не просто сделать мозг более здоровым, но и вылечить депрессию, – объяснил ученый.

В этой связи антиоксиданты (природные или синтетические химические вещества, которые могут нейтрализовать окислительное действие в организме свободных радикалов и других веществ. Есть гипотеза о том, что антиоксиданты могут предотвратить их разрушающее действие на клетки, и тем самым замедлить процесс их старения – Прим.ред.) сейчас тестируются в петербургском Институте экспериментальной медицины как возможные новые антидепрессанты.

Для профилактики депрессии Алан Калуев порекомендовал использовать  проверенные немедикаментозные способы – есть побольше морепродуктов, ездить на море и в путешествия: «Сочетание моря, солнца и путешествий, на мой взгляд, оказывает колоссальное воздействие на организм», – подытожил эксперт.

16 мая в Петербурге пройдет Международная конференция по нейронаукам и биологической психиатрии «Стресс и поведение».

Источник: Доктор Питер

Новые антидепрессанты могут быстро избавить от депрессии и суицидальных мыслей, но не ожидайте волшебного лечения

Депрессия — самая частая причина инвалидности в мире. Скорее всего, вы или кто-то из ваших знакомых испытаете период, когда депрессия будет мешать работе, общественной или семейной жизни. Почти два из трех человек, страдающих депрессией, испытают серьезные последствия.

Как психиатр, специализирующийся на поведенческой нейробиологии, я помогаю пациентам, страдающим расстройствами настроения.Многие из них страдают «устойчивой к лечению» депрессией и почти постоянно ищут облегчения.

В последнее время в лечении депрессии произошли некоторые интересные разработки, в частности, появились новые антидепрессанты быстрого действия. Но важно понимать, что эти лекарства не панацея.

Новые препараты от депрессии обещают облегчить неприятные симптомы, включая суицидальные мысли, быстрее, чем любое предыдущее лечение. Они включают кетамин, анестетик, которым злоупотребляют как уличный наркотик, и производное кетамина, называемое эскетамином.Было показано, что эти препараты помогают облегчить симптомы депрессии в течение нескольких часов, но каждая доза действует только в течение нескольких дней. Они также несут в себе риски, в том числе возможность злоупотребления наркотиками.

Поскольку пандемия коронавируса сказывается на психическом здоровье, пациенты ищут скорейшего выздоровления. Лекарства могут помочь, но для эффективного лечения депрессии в долгосрочной перспективе с ее сочетанием биологических, психологических, социальных и культурных компонентов требуются не только лекарства.

Разработаны лекарства от депрессии

Ранняя история лечения депрессии была сосредоточена на психологических компонентах болезни.В начале 20 века цель заключалась в том, чтобы пациент понял бессознательные побуждения, возникшие в детстве.

Биологические методы лечения в то время кажутся сегодня пугающими. Они включали терапию инсулиновой комой и примитивные, часто неправильно используемые версии современной спасательной процедуры — электросудорожной терапии.

В середине 20 века были открыты лекарства, влияющие на поведение. Первыми лекарствами были седативные и антипсихотические препараты. Хлорпромазин, продаваемый как «Торазин», лидировал в 1950-х годах.В 1951 году был открыт имипрамин, который стал одним из первых антидепрессантов. Антидепрессант-блокбастер прозак, селективный ингибитор обратного захвата серотонина, или СИОЗС, был одобрен в 1987 году.

Отношения между врачом и пациентом могут помочь устранить все компоненты большой депрессии. SolStock через Getty Images

Прошло более 30 лет с тех пор, как мы увидели новый класс антидепрессантов. Это одна из причин, по которой антидепрессанты быстрого действия так хороши.

Как выглядит депрессия внутри мозга

Лечебные средства от депрессии воздействуют на определенные обрабатывающие клетки в области мозга над глазами и под лбом. Эта область, называемая префронтальной корой, обрабатывает сложную информацию, включая эмоциональные выражения и социальное поведение.

Клетки мозга, называемые нейронами, химически контролируются двумя противоположными молекулами-посредниками, глутаматом и гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК). Глутамат работает как педаль газа, а ГАМК — как тормоз.Они говорят нейронам ускоряться или замедляться.

Лекарства быстрого действия от депрессии уменьшают действие глутамата, педали газа.

Для восстановления баланса ГАМК были разработаны другие методы лечения. Нейростероид под названием аллопрегнанолон влияет на ГАМК и тормозит. И аллопрегнанолон, и эскетамин имеют федеральное разрешение для лечения депрессии, аллопрегнанолон — для послеродовой депрессии, а эскетамин — для лечения большого депрессивного расстройства и суицидального мышления.

Не так быстро

Примерно в 2016–2017 годах молодые психиатры, подобные мне, спешили внедрить эти новые методы лечения антидепрессантами.Наши инструкторы по обучению сказали: «Не так быстро». Они объяснили, почему нам следует подождать, чтобы увидеть, какими будут результаты исследований новых лекарств.

Несколькими годами ранее медицинское сообщество испытывало аналогичный интерес к вивитролу для лечения опиоидной зависимости. Вивитрол — это лекарство, блокирующее опиоиды, налтрексон в форме ежемесячных инъекций.

Клинические испытания проводятся в строго контролируемой и чистой среде, в то время как реальный мир может быть очень неконтролируемым и очень беспорядочным. Без снижения риска, образования и психосоциального лечения потенциальные риски таких лекарств, как вивитрол, могут быть увеличены.Вивитрол может уменьшить количество рецидивов, но сам по себе не панацея. Национальный институт наркомании рекомендует комплексное лечение зависимости.

Лечение депрессии может быть аналогичным. Лекарства и психологическая поддержка работают вместе лучше, чем по отдельности.

Риски

При депрессии, чем больше методов лечения, которые не работают, человек пробует, тем меньше вероятность того, что он добьется успеха при следующем варианте лечения. Это было основным посланием крупнейшего клинического испытания лекарств от депрессии, проведенного Национальным институтом здравоохранения исследования STAR-D, завершенного в 2006 году.

Обеспечение более эффективного варианта для пациентов, которые не реагируют на первый или второй антидепрессант, может перевернуть это сообщение STAR-D с ног на голову. Однако при лечении болезни, вызванной внешним стрессом, таким как травма или потеря, лечение, скорее всего, будет успешным как при приеме лекарств, так и при психологической поддержке.

Реальный подход к лечению, называемый биопсихосоциальной парадигмой, учитывает широкий спектр соответствующих биологических, психологических и социальных компонентов психических заболеваний.Пациент и врач работают вместе, чтобы обработать проблемные переживания, мысли и чувства пациента.

Избыточное внимание к новым лекарствам может упустить из виду важность рассмотрения и мониторинга всех этих компонентов, что может означать, что проблемы возникнут в будущем. Такие лекарства, как опиаты или другие вещества, которые обеспечивают быстрое облегчение физической или психологической боли, также могут вызывать физическую и психологическую зависимость, и новые антидепрессанты быстрого действия могут иметь такие же риски.

Антидепрессанты быстрого действия могут быть мощным средством лечения большой депрессии при использовании с другими формами терапии, но являются ли они ответом? Не так быстро.

[ Получите факты о коронавирусе и последних исследованиях. Подпишитесь на рассылку новостей The Conversation.]

Новые антидепрессанты на горизонте — Школа медицины Вашингтонского университета в Сент-Луисе

Посетите новостной центр

Нейроактивные стероидные препараты, разработанные Институтом семьи Тейлор, фармацевтическое сотрудничество

Мэтт Миллер

Дуглас Ф.Кови, доктор философии (слева), Чарльз Ф. Зорумски, доктор медицины, (справа) и их коллеги из Института инновационных психиатрических исследований семьи Тейлор первыми начали использовать нейростероидные препараты для лечения психических заболеваний.

Более 14 миллионов американцев страдают клинической депрессией, но каждый третий не чувствует облегчения от одобренных антидепрессантов. Однако новый подход к лечению, включающий препараты, называемые нейроактивными стероидами, не за горами.

Нейроактивные стероиды естественным образом встречаются в головном мозге и помогают регулировать и модулировать активность клеток мозга, но аналогичные молекулы также можно синтезировать в лаборатории.Они нацелены на рецепторы мозга, отличные от доступных в настоящее время антидепрессантов, и, по-видимому, облегчают симптомы быстрее, чем традиционные антидепрессанты. Стратегия использования нейроактивных стероидных молекул для лечения депрессии реализуется в Медицинской школе Вашингтонского университета в Сент-Луисе, где его Институт инновационных психиатрических исследований семьи Тейлор был сосредоточен на разработке более эффективных психиатрических препаратов.

Между тем, Sage Therapeutics разработала нейроактивный стероид под названием SAGE-217, эффективность которого была показана в недавнем клиническом испытании.Изучая 89 пациентов, 45 из которых были случайным образом выбраны для приема SAGE-217, а остальные 44 получали неактивное плацебо, исследователи обнаружили, что исследуемый препарат уменьшал симптомы депрессии менее чем за две недели. Результаты были недавно опубликованы в Медицинском журнале Новой Англии.

Чарльз Ф. Зорумски, доктор медицины, профессор Самуэля Б. Гузе и глава отделения психиатрии, руководит Институтом семьи Тейлор, а также является членом Научно-консультативного совета Sage Therapeutics.Он был одним из авторов недавней публикации. Он сказал, что скорость, с которой SAGE-217 приближается к клиническому применению, впечатляет. Другой нейроактивный стероидный препарат, разработанный Sage, уже одобрен для клинического использования в США. Внутривенный препарат Зулрессо (брексаналон) был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в марте для лечения женщин, страдающих от тяжелой послеродовой депрессии. Зорумски описал продолжающуюся разработку нейроактивных стероидов для лечения депрессии и, возможно, других психических заболеваний.

Нейроактивный стероидный препарат от послеродовой депрессии был первым новым антидепрессантом, появившимся на рынке за многие годы. Что вас больше всего волнует в этом новом классе препаратов?

Во-первых, исследуемый препарат SAGE-217 является подтверждением концепции о том, что вы можете разработать пероральный нейроактивный стероидный препарат для лечения мужчин и женщин с большой депрессией. Это большое дело. Во-вторых, препарат назначают один раз в день в дозе 30 мг в день, поэтому пациентам не нужно принимать несколько таблеток каждый день, что может иметь место в случае других антидепрессантов.И, в-третьих, мы были взволнованы, увидев, как быстро лекарство облегчило симптомы. Пациенты чувствовали себя лучше в первые несколько дней приема препарата. После недели приема препарата они четко отличались от тех, кто принимал плацебо, а затем продолжали улучшаться в течение 14 дней. Когда прием препарата был прекращен через две недели, пациенты сохраняли положительный эффект от препарата еще почти 30 дней, что было таким же сроком, как и продолжалось исследование. Тот факт, что препарат был эффективен в двухнедельных испытаниях, что он действовал так быстро и что его эффекты, по-видимому, сохраняются, является необычным для психиатрии.Это отличается от любых других пероральных препаратов, доступных сейчас от депрессии.

Где был разработан этот препарат?

Это конкретное лекарство входит в состав Sage Therapeutics. Дуг Кови, заслуженный профессор психиатрии Эндрю К. и Барбары Б. Тейлор, который разработал в своей лаборатории более 700 нейроактивных стероидных соединений, принимал участие в начальных аспектах исследований в Sage. Впоследствии университет предоставил Sage лицензию на библиотеку соединений, и хотя SAGE-217 не входит в число сотен обнаруженных здесь соединений, существует совместное соединение Вашингтонского университета и Sage, SAGE-689, которое сейчас проходит клинические испытания. разработан Sage Thereapeutics.Этот препарат появился в результате сотрудничества Sage и университета.

Как эти нейроактивные стероидные препараты снимают депрессию?

Мы полагаем, что они взаимодействуют с рецепторами ГАМК в головном мозге. ГАМК является основным тормозным нейромедиатором в мозге всех млекопитающих, поэтому агент, усиливающий ГАМК, может модулировать активность мозга.

Не могли бы вы объяснить отношения между Sage и Институтом семьи Тейлор, и как это помогает продвигать эти препараты в клинические испытания?

Наша работа в Вашингтонском университете открыла глаза на потенциальное использование нейроактивных стероидов и на то, как химическая структура этих стероидов влияет на их активность.Первоначально никто не думал, что из этих естественных молекул будут хорошие лекарства, потому что многие из них были уязвимы для расщепления в организме, так что они никогда не попали в мозг. Когда наше раннее исследование нейроактивных стероидов выглядело многообещающим, мы предложили эту стратегию различным фармацевтическим компаниям. Sage была основана в 2010 году вместе с Стивеном Полом, доктором медицины, и Дугом Кови, доктором философии, в качестве соучредителей компании. Я работал в научном консультативном совете компании и участвовал в обсуждениях механизмов действия и клинических испытаний, которые следует планировать.И когда появились первые данные о последнем лекарстве, SAGE-217, стало ясно, что он может быть эффективным у мужчин и женщин, страдающих депрессией, и что нам, вероятно, следует продолжить его изучение на пациентах с устойчивой к лечению депрессией. Таков наш план здесь, в Институте семьи Тейлора: оценить нейроактивные стероиды у пациентов, депрессия которых не купируется другими лекарствами, потому что именно там мы можем увидеть наибольшее влияние.

Медицинский факультет Вашингтонского университета насчитывает 1500 врачей-преподавателей, которые также являются медицинским персоналом Barnes-Jewish и St.Детские больницы Луи. Школа медицины является лидером в области медицинских исследований, обучения и ухода за пациентами и входит в десятку лучших медицинских школ страны по версии U.S. News & World Report. Медицинская школа связана с больницей Barnes-Jewish и детскими больницами Сент-Луиса и связана с BJC HealthCare.

Новые антидепрессанты — механизмы действия

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Как и три более известных СИОЗС, флуоксетин, пароксетин и сертралин, циталопрам и флувоксамин обладают избирательным действием на насос обратного захвата серотонина. 1,2 Это вызывает первоначальное увеличение серотонина только в теле клетки и дендритах, а не на окончаниях аксонов (рис. 1). Непосредственным следствием этого является подавление скорости возбуждения серотониновых нейронов (и высвобождения серотонина) за счет действия на соматодендритные ауторецепторы 5HT 1A .

Длительное воздействие серотонина в конечном итоге вызывает подавление регуляции (рис. 2) этих ауторецепторов 5HT 1A и растормаживание высвобождения серотонина на окончаниях аксонов.Задержка в повышении уровня серотонина на концах обычно рассматривается как причина отсроченного начала действия СИОЗС. Повышенное высвобождение серотонина в аксонах в присутствии ингибированного насоса обратного захвата серотонина увеличивает доступность серотонина для постсинаптических серотониновых рецепторов. Эти рецепторы могут в конечном итоге подавлять активность. Подавление постсинаптических рецепторов серотонина также происходит во время длительного лечения трициклическими антидепрессантами и ингибиторами моноаминоксидазы.

Для некоторых СИОЗС хроническое введение также связано с понижающей регуляцией постсинаптических b 1 адренорецепторов, но этого не наблюдалось для циталопрама, флуоксетина или флувоксамина. Хотя этот эффект характерен для других антидепрессантов, включая нефазодон и венлафаксин, он может не быть необходимым для клинической эффективности. Влияние СИОЗС на нейротрансмиссию серотонина может быть достаточным для объяснения их антидепрессивного действия.


Повышенная доступность серотонина к серотониновым рецепторам в центральной нервной системе и в других местах может объяснить многие из побочных эффектов этого класса лекарств.Стимуляция рецепторов 5HT 3 , вероятно, вызывает тошноту, желудочно-кишечный дискомфорт, диарею и головную боль, которые часто возникают в начале лечения. Точно так же возбуждение, акатизия, беспокойство, панические атаки, бессонница и сексуальная дисфункция могут быть связаны с действием на рецепторы 5HT 2 . Сексуальная дисфункция также может быть связана с растормаживанием нисходящего пути серотонина от ствола мозга через спинной мозг к нейронам, опосредующим спинномозговые рефлексы, такие как эякуляция и оргазм.Повышенное высвобождение серотонина подавляет половое функционирование.

Венлафаксин

Подобно СИОЗС, венлафаксин оказывает острое фармакологическое действие на обратный захват серотонина пресинаптическими нервными окончаниями. Он оказывает одновременное влияние на обратный захват норадреналина и некоторые слабые эффекты на обратный захват дофамина (таблица 1). Сочетание эффектов на механизмы обратного захвата, по-видимому, отвечает за антидепрессивное действие препарата. 3

Эффекты обратного захвата венлафаксина зависят от дозы.В низких дозах (<150 мг / сут) препарат действует как СИОЗС. При использовании средних и высоких доз становятся важными дополнительные эффекты обратного захвата норадреналина. В этом отношении венлафаксин можно рассматривать как аналог более старых трициклических антидепрессантов, за исключением того, что подавление постсинаптических рецепторов b 1 происходит после однократных и повторных доз венлафаксина (трициклические соединения вызывают подавление регуляции b 1 адренорецепторов только после повторного приема). доз). Возможным клиническим коррелятом этого фармакологического эффекта является более быстрое начало действия венлафаксина, хотя это не было систематически продемонстрировано в исследованиях, разработанных надлежащим образом.

Венлафаксин имеет слабое сродство «in vitro» к мускариновым холинергическим, гистаминовым H 1 и адренергическим рецепторам, что предполагает более благоприятный профиль побочных эффектов по сравнению с трициклическими антидепрессантами. Тошнота, возбуждение, сексуальная дисфункция и бессонница при низких дозах венлафаксина, вероятно, опосредованы воздействием на постсинаптические серотонинергические рецепторы. При приеме средних и высоких доз у некоторых пациентов наблюдаются дополнительные побочные эффекты, такие как повышение артериального давления и головная боль.Эти эффекты, вероятно, связаны с действием на адренорецепторы.

Нефазодон

Нефазодон обладает уникальным фармакологическим действием. Он действует как мощный и селективный антагонист постсинаптических рецепторов 5HT 2A . Кроме того, наблюдается умеренный эффект на пресинаптический обратный захват как серотонина, так и норадреналина. Оба действия препарата, по-видимому, необходимы для его клинического эффекта, но антагонизм к 5HT 2A , вероятно, является основным действием. 4 Хроническое введение нефазодона приводит к подавлению кортикальных рецепторов 5HT 2A , а также к подавлению регуляции b 1 адренорецепторов. Считается, что вместе эти действия препарата увеличивают серотонинергическую нейротрансмиссию, особенно на постсинаптических рецепторах 5HT 1A .

Исследования связывания рецептора in vitro показывают, что нефазодон имеет небольшое сродство или не имеет сродства к ряду других рецепторов, включая мускариновые холинергические, гистамин H 1 , ГАМК-A и дофаминовые рецепторы D 1 и D 2 .Эти данные предполагают, что у препарата, вероятно, отсутствуют некоторые побочные эффекты, характерные для трициклических антидепрессантов. Блокада рецепторов 5HT 2 , вероятно, является причиной некоторых побочных эффектов нефазодона, включая сонливость, астению и редкое явление визуальных полос (палинопсия).

Образование метаболита м-хлорфенилпиперазина (mCPP), который действует как неселективный агонист рецепторов 5HT 2A , 2C и 5HT 3 , является причиной ряда побочных эффектов нефазодона.Системное воздействие mCPP в большинстве случаев невелико (<8%), но оно может быть значительно увеличено у пациентов с генетическим дефицитом цитохрома P450 2D6 или когда предшествующее введение СИОЗС ингибировало этот изофермент.

Таблица 1 Относительная селективность новых антидепрессантов в отношении серотонина по сравнению с поглощением норадреналина и дофамина
Лекарство Селективность 5HT по сравнению с норадреналином Селективность 5HT vs.дофамин
Циталопрам 1500 3900
пароксетин 320 1800
Сертралин 190 32
Флувоксамин 180 > 1600
флуоксетин 20 170
Венлафаксин 3.1 13
Нефазодон 1,1
кломипрамин 13 1200
имипрамин 0,65 85
Амитриптилин 0,91 54

Миртазапин: новый антидепрессант — Американский семейный врач

1.Майерони Б.А., Гесс А. Фармакологическое лечение депрессии. J Am Board Fam Pract . 1998; 11: 127–39 ….

2. Министерство здравоохранения и социальных служб США, Служба общественного здравоохранения, Агентство по политике и исследованиям в области здравоохранения. Депрессия в первичной медико-санитарной помощи. Том 2. Лечение большой депрессии. Роквилл, штат Мэриленд: Государственная типография, 1993; Публикация AHCPR № 93-0550.

3. Прескорн Ш. Подбор антидепрессанта: миртазапин. Дж. Клиническая психиатрия . 1997; 58 (Дополнение 6): 3–8.

4. Эгбертс AC, Лендеринк А.В., де Конинг FH, Leufkens HG. Направление трех недавно введенных антидепрессантов пациентам, не получившим удовлетворительного ответа на предыдущее лечение. Дж. Клин Психофармакол . 1997; 17: 149–55.

5. Ruigt GS, Кемп Б, Гроенхаут CM, Kamphuisen HA. Влияние антидепрессанта Org 3770 на сон человека. Eur J Clin Pharmacol .1990; 38: 551–4.

6. de Boer TH, Маура Г, Райтери М, де Вос CJ, Wieringa J, Пиндер РМ. Нейрохимические и вегетативные фармакологические профили 6-аза-аналога миансерина, Org 3770 и его энантиомеров. Нейрофармакология . 1988. 27: 399–408.

7. Фрейзер А. Фармакология антидепрессантов. Дж. Клин Психофармакол . 1997; 17: 2С – 18С.

8. де Бур Т. Фармакологический профиль миртазапина. Дж. Клиническая психиатрия . 1996; 57 (Дополнение 4): 19–25.

9. Самбунарис А, Хесселинк JK, Пиндер Р, Панагидес Дж., Stahl SM. Разработка новых антидепрессантов. Дж. Клиническая психиатрия . 1997; 58 (Дополнение 6): 40–53.

10. Натт Д. Миртазапин: фармакология в отношении побочных эффектов. Acta Psychiatr Scand . 1997; 391 (Дополнение): 31–7.

11. Каспер С, Пращак-Ридер Н, Таушер Дж, Вольф Р.Оценка риска и пользы миртазапина при лечении депрессии. Сейф с наркотиками . 1997; 17: 251–64.

12. Ремерон (миртазапин) таблетки. В: Справочник врача: PDR, 1998. 52-е изд. Монтваль, Нью-Джерси: Медицинская экономика, 1998: 1956–1959.

13. Bremner JD. Двойное слепое сравнение Org 3770, амитриптилина и плацебо при большой депрессии. Дж. Клиническая психиатрия . 1995; 56: 519–25.

14. Claghorn JL, Lesem MD.Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Org 3770 у амбулаторных пациентов с депрессией. J Влияет на Disord . 1995; 34: 165–71.

15. Смит В.Т., Глаудин В, Панагидес Дж., Гилвари Э. Миртазапин против амитриптилина против плацебо в лечении большого депрессивного расстройства. Психофармакол Бык . 1990; 26: 191–6.

16. Каттерсон М., Прескорн Ш. Двойное слепое перекрестное исследование миртазапина, амитриптилина и плацебо у пациентов с большой депрессией.New Research Program and Abstracts, 149-е ежегодное собрание Американской психиатрической ассоциации, 6 мая 1996 г., Нью-Йорк. Реферат NR157.

17. Van Moffaert M, де Вильд Дж, Вереекен А, Диерик М, Эврард JL, Уилмотт Дж., и другие. Миртазапин более эффективен, чем тразадон: двойное слепое контролируемое исследование с участием госпитализированных пациентов с большой депрессией. Int Clin Psychopharmacol . 1995; 10: 3–9.

18.Берроуз Г.Д., Кремер СМ. Миртазапин: клинические преимущества при лечении депрессии. Дж. Клин Психофармакол . 1997; 17: 34С – 39С.

19. Ситсен Ю.М., Мурс Дж. Миртазапин, новый антидепрессант, в лечении симптомов тревоги: результаты плацебо-контролируемого исследования. Лекарство Инвест . 1994; 8: 339–44.

20. Соренсен М., Йоргенсен Дж., Виби-Могенсен Дж., Беттум V, Данбар GC, Стеффенсен К.Двойное слепое групповое сравнительное исследование с использованием нового антидепрессанта Org 3770, плацебо и диазепама у пациентов с ожидаемой бессонницей и тревожностью перед плановой гинекологической операцией. Acta Psychiatr Scand . 1985; 71: 339–46.

21. Nelson JC. Безопасность и переносимость новых антидепрессантов. Дж. Клиническая психиатрия . 1997. 58 (Дополнение 6): 26–31.

22. Стиммель Г.Л., Dopheide JA, Stahl SM. Миртазапин: антидепрессант с норадренергическим и специфическим серотонинергическим действием. Фармакотерапия . 1997; 17: 10–21.

23. Стиммель Г.Л., Сассман Н, Вингард П. Безопасность и переносимость миртазапина: анализ базы данных клинических исследований. Первичная психиатрия . 1997; 1: 82–96.

24. Montgomery SA. Безопасность миртазапина: обзор. Int Clin Psychopharmacol . 1995; 10 (Дополнение 4): 37–45 [Опечатка опубликована в Int Clin Psychopharmacol 1996; 11: 153]

25. Richelson E. Фармакокинетические лекарственные взаимодействия новых антидепрессантов: обзор эффектов на метаболизм других лекарств. Mayo Clin Proc . 1997. 72: 835–47.

26. Маттила М, Маттила MJ, Vrijmoed-de Vries M, Куйтунен Т. Действия и взаимодействия психотропных препаратов на работоспособность и настроение человека: разовые дозы ORG 3770, амитриптилин и диазепам. Pharmacol Toxicol . 1989; 65: 81–8.

Никаких новых антидепрессантов не видно, несмотря на растущую потребность, предупреждают эксперты

(Эта версия истории от 11 января исправляет производителя Прозака на Эли Лилли в седьмом абзаце)

Человек сидит сгорбившись на лестнице в Токио 17 ноября, 2008 г.REUTERS / Yuriko Nakao (ЯПОНИЯ)

ЛОНДОН (Рейтер) — Скорее всего, пройдет не менее 10 лет, прежде чем какое-либо новое поколение антидепрессантов выйдет на рынок, несмотря на доказательства того, что уровень депрессии и тревожности растет во всем мире, заявили специалисты в среду. .

Линия лекарств от депрессии иссякла частично из-за «провала науки», по их словам, но также и из-за того, что крупные фармацевтические компании отказываются от инвестиций в исследования и разработки в области нейробиологии, поскольку потенциальная прибыль не определена.

«Я был бы очень удивлен, если бы в следующем десятилетии мы увидели какие-либо новые лекарства от депрессии. Фармацевтическая промышленность просто не инвестирует в исследования, потому что не может заработать на этих лекарствах », — заявил журналистам на брифинге в Лондоне Гай Гудвин, профессор психиатрии Оксфордского университета.

Андреа Сиприани, психиатр-консультант из Оксфорда, сказала, что такое избегание риска вполне объяснимо, учитывая неопределенную прибыль и стоимость разработки и вывода на рынок нового лекарства примерно в миллиард долларов.

«Это большие деньги, которые можно потратить, и высокий процент неудач», — сказал Чиприани.

Лечение депрессии обычно включает в себя прием лекарств, психотерапию в той или иной форме или их комбинацию. Но до половины всех людей, получающих лечение, не могут поправиться с помощью антидепрессантов первого ряда, а около трети пациентов устойчивы к соответствующим лекарствам.

РОСТ ДЕПРЕССИИ

Эксперты заявили, что, поскольку антидепрессанты нынешнего поколения SSRI (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), в том числе блокбастер Eli Lilly Prozac, широко доступны в виде дешевых дженериков, медицинские службы неохотно финансируют новые дорогостоящие лекарства. может быть не намного лучше.

Отчасти это связано с тем, что существующие лекарства, хотя и далеко не идеальны, по словам специалистов, достаточно эффективны более чем у половины пациентов, а отчасти потому, что в этом состоянии, в частности, плацебо может иметь огромное влияние.

Это затрудняет, объяснили они, показать, что новое лекарство работает сверх положительного ответа на плацебо и уже эффективного поколения доступных лекарств.

Депрессия уже является одной из наиболее распространенных форм психических заболеваний, от которой страдают более 350 миллионов человек во всем мире и, по данным Всемирной организации здравоохранения, она считается ведущей причиной инвалидности во всем мире.

И ставки растут. Глин Льюис, профессор психиатрической эпидемиологии в Университетском колледже Лондона, привел данные по Англии, свидетельствующие об удвоении количества рецептов на антидепрессанты за десятилетие до 61 миллиона в 2015 году с 31 миллиона в 2005 году.

В Соединенных Штатах также больше людей, чем когда-либо принимали антидепрессанты. Исследование, опубликованное в журнале Американской медицинской ассоциации (JAMA) в 2015 году, показало, что распространенность почти удвоилась с 1999 по 2012 год, увеличившись до 13 с 6,9 процента.

Тем не менее, несколько крупных фармацевтических компаний, включая GlaxoSmithKline и AstraZeneca, в последние годы свернули исследования и разработки в области нейробиологии, сославшись на неблагоприятные перспективы вознаграждения за риск.

Гудвин сказал, что отсутствие конвейера разработки лекарств также связано с запаздыванием научных исследований того, что на самом деле происходит в мозгу тех, кто реагирует и не реагирует на современные антидепрессанты.

«Честно говоря, это отчасти провал науки», — сказал Гудвин. «Ученые должны…. лучше понять, как эти вещи на самом деле работают, прежде чем мы сможем предложить способы их улучшения ».

Отчет Кейт Келланд, редактирование Ричарда Лоу

Антидепрессанты, попадающие в водные пути, могут сделать раков смелее

Клэр Уилсон

Антидепрессанты могут изменять уровень серотонина раков

Poelzer Wolfgang / Alamy

Незначительные количества антидепрессантов, смываемых в реки и озера, могут заставить раков вести себя более решительно и нарушать их экосистемы.

Растет количество свидетельств того, что различные лекарства могут попадать в водные пути, потому что они выводятся с мочой людей. Сюда входят антидепрессанты, известные как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), которые широко используются для уменьшения депрессии и тревоги, причем почти каждый восьмой человек принимает их в США.

У людей СИОЗС повышают уровень химического вещества, передающего сигналы в мозг, под названием серотонин, который присутствует у многих животных, включая раков. Линдси Райзингер из Университета Флориды и ее коллеги задались вопросом, сделают ли они раков менее пугающими, так же как лекарства уменьшают беспокойство людей.

Ее команда сравнила поведение раков в двух искусственных водотоках, в одном из которых присутствовали следовые количества антидепрессанта СИОЗС, называемого циталопрамом. Когда присутствовало лекарство, животные почти в два раза быстрее выходили из своих убежищ, чтобы исследовать свое окружение, а также тратили почти вдвое больше времени на поиски пищи. «Они меньше времени проводят в укрытии и быстрее переходят в новую среду», — говорит Райзингер.

«Большая смелость животных может иметь несколько эффектов, например, сделать их более уязвимыми для хищников, таких как рыба и болотные птицы», — говорит Райзингер.В то время как некоторые виды раков классифицируются как инвазивные в некоторых районах, другие находятся под угрозой исчезновения.

Если раки будут тратить больше времени на поиски пищи, например водорослей и опавших листьев, это также может снизить количество этого органического вещества в ручьях, что может иметь негативные последствия для экосистем.

Чтобы уменьшить проблему, люди никогда не должны выбрасывать ненужные фармацевтические препараты в бытовую канализацию, а должны возвращать их в аптеки, — говорит член группы Александр Райзингер, также работающий в Университете Флориды.

Ссылка на журнал: Ecosphere , DOI: 10.1002 / ecs2.3527

Подпишитесь на бесплатный ежемесячный информационный бюллетень Wild Wild Life, посвященный разнообразию и науке о животных, растениях и других странных и удивительных обитателях Земли

Еще по этим темам:

Новая молекулярная мишень для антидепрессантов

У вас есть полный доступ к этой статье через ваше учреждение.

Механизм действия лекарств, используемых для лечения депрессии, долгое время оставался загадкой. Новое исследование теперь показывает, что неожиданно эта разнообразная группа химических веществ связывается с хорошо изученным рецептором фактора роста в головном мозге.

Депрессия отрицательно влияет на повседневную жизнь очень большого числа людей во всем мире.Наряду с психотерапией и подобными подходами, наркотики также широко используются для улучшения самочувствия пациентов, страдающих депрессией. Эти препараты обычно нацелены на основные системы нейротрансмиттеров в головном мозге, включая те, которые используют моноамины, в частности серотонин. 1 Десятилетнее внимание к моноаминам для лечения депрессии началось с наблюдений, сделанных в начале 1950-х годов, что химические вещества, используемые для борьбы с туберкулезом, резко улучшили настроение некоторых пациентов.Этот неожиданный результат был правильно истолкован как выходящий за рамки облегчения, испытываемого людьми, освобожденными от изнурительного воздействия Mycobacterium tuberculosum . Было обнаружено, что ранее идентифицированные ферменты, разлагающие моноамины, называемые моноаминоксидазами, ингибируются производными гидразина, первоначально используемыми для лечения туберкулеза. 1 Более поздние препараты были сосредоточены в основном на ингибировании повторного поглощения моноамин-серотонина, при этом флуоксетин, наиболее известный под торговым названием Prozac, был одним из наиболее широко назначаемых лекарств во всем мире.Поскольку обычно антидепрессантам требуется несколько недель для улучшения настроения пациентов, в то время как ингибирование поглощения нейромедиаторов происходит немедленно, долгое время высказывалась гипотеза, что в основе действия антидепрессантов, вероятно, лежат более сложные механизмы. Вопросы о том, как они работают, стали еще более актуальными после наблюдения, что лекарства, нацеленные на другие системы нейротрансмиттеров, такие как те, которые используют кетамин и его метаболиты, также эффективны, причем быстрее, чем те, нацеленные на моноамины. 2

Начиная с середины 90-х, внимание стало сосредотачиваться на более сложных аспектах нейротрансмиссии, включая, в частности, ремоделирование синапсов нейротрофическим фактором мозга (BDNF). Затем было предложено, что синаптическая пластичность является ключевым аспектом механизма действия антидепрессантов 3 , поскольку к тому времени была установлена ​​связь между этим фактором роста и серотонинергической системой. 4 На животных моделях было показано, что инъекции BDNF в мозг улучшают симптомы депрессии 5 , а активация рецептора тирозинкиназы BDNF TrkB необходима для работы антидепрессантов. 6 Чего не предсказывала эта предыдущая работа, так это необычного открытия, о котором сообщил Casarotto и его коллеги, что антидепрессанты, включая те, которые не связаны по структуре, все связываются с TrkB с микромолярным сродством и потенцируют его активацию с помощью BDNF (см. Рис. 1). 7 Второе важное наблюдение заключается в том, что холестерин модулирует активацию TrkB как антидепрессантами, так и BDNF. 7 Исследования фракционирования показывают, что только небольшая часть TrkB находится в богатых холестерином липидных рафтах, которые, как полагают, являются компонентом постсинаптической мембраны, где TrkB ожидает активации пресинаптическим высвобождением BDNF. 8 Используя мутант TrkB, неспособный связывать холестерин и антидепрессанты, исследование также включает в себя работы in vivo, показывающие, что различные формы синаптической пластичности нарушены у мышей, несущих один мутантный аллель TrkB. В частности, у этих животных нарушена долговременная потенциация (LTP), широко используемая клеточная модель памяти, и предыдущие исследования давно установили, что в гиппокампе грызунов как BDNF, так и TrkB участвуют в LTP. 9,10 Антидепрессанты улучшают работоспособность животных, проходящих тесты памяти, и восстанавливают пластичность зрительной системы, но не так у животных, несущих мутацию TrkB, которая ингибирует связывание антидепрессанта, или у животных дикого типа, получавших холестерин-разрушающее лекарство правастатин. 7 Кроме того, показано, что образование новых нейронов в гиппокампе, которое ранее предполагалось как часть механизма действия антидепрессантов, 11 , нарушено у мутантных по TrkB животных. 7

Рис. 1: Гомодимер BDNF связывается со вторым иммуноглобулиноподобным доменом TrkB, тем самым способствуя конформации TrkB, которая приводит к фосфорилированию остатков тирозина киназным доменом.

И холестерин, и антидепрессанты (AD) способствуют этой конфигурации, тем самым усиливая сигнальную активность BDNF и синаптическую пластичность.

Хотя исследование не идентифицирует места контакта между TrkB и антидепрессантами или холестерином путем прямых структурных наблюдений, оно включает молекулярное моделирование и прогнозы о влиянии различных концентраций холестерина на конформацию димеров TrkB и сайты связывания антидепрессантов. Некоторые из этих прогнозов также подтверждаются заменами одной аминокислоты. 7

Отчет Casarotto и его коллег не только дает новые и захватывающие объяснения ряда предыдущих наблюдений, но также открывает возможность использования TrkB в качестве молекулярной мишени для разработки новых классов антидепрессантов.Несомненно, самым удивительным аспектом этого отчета является то, что ни один из используемых сегодня антидепрессантов не был разработан на основе их способности связываться с TrkB и усиливать передачу сигналов BDNF. Акцент на трансмембранном домене TrkB также нов, поскольку до сих пор большая часть работ по трем известным рецепторам Trk у млекопитающих была сосредоточена на их внеклеточных и внутриклеточных доменах, соответственно, включающих связывание нейротрофина и тирозинкиназную активность рецепторов. Как и их нейротрофиновые лиганды, рецепторы Trk тесно связаны, за исключением трансмембранного домена TrkB по сравнению с TrkA и TrkC.В соответствии с этим представлением Casarotto et al. показывают, что замена трансмембранной последовательности TrkB соответствующей последовательностью TrkA отменяет связывание антидепрессанта. 7 Основные функциональные различия между рецепторами Trk были ранее задокументированы: в отсутствие соответствующих лигандов TrkA и TrkC вызывают гибель нейронов, а TrkB — нет. 12 Эксперименты по замене трансмембранного домена показали, что трансмембранный домен TrkA, используемый для замены соответствующего домена TrkB, придает активность, вызывающую смерть TrkB, которая может быть подавлена ​​добавлением BDNF. 13 В целом кажется вероятным, что трансмембранным доменам рецепторов факторов роста будет уделяться больше внимания в будущем.

Ссылки

  1. 1.

    Hillhouse, T. M. & Porter, J. H. Exp. Clin. Psychopharmacol. 23 , 1–21 (2015).

    Google ученый

  2. 2.

    Highland, J. N. et al. Pharmacol. Ред. 73 , 763–791 (2021).

    Google ученый

  3. 3.

    Думан, Р. С., Вайдья, В. А., Нибуя, М., Моринобу, С. и Фицджеральд, Л. Р. Нейробиолог 1 , 351–360 (1995).

  4. 4.

    Мамунас, Л. А., Блю, М. Э., Сиучак, Дж. А. и Алтар, К. А. J. Neurosci. 15 , 7929–7939 (1995).

    Google ученый

  5. 5.

    Siuciak, J. A., Lewis, D.R., Wiegand, S.J. и Lindsay, R.M. Pharmacol. Biochem. Behav. 56 , 131–137 (1997).

    Google ученый

  6. 6.

    Saarelainen, T. et al. J. Neurosci. 23 , 349–357 (2003).

    Google ученый

  7. 7.

    Casarotto, P.C. et al. Ячейка 184 , 1299–1313 (2021).

    Google ученый

  8. 8.

    Suzuki, S. et al. J. Cell Biol. 167 , 1205–1215 (2004).

    Google ученый

  9. 9.

    Minichiello, L. et al. Нейрон 24 , 401–414 (1999).

    Google ученый

  10. 10.

    Korte, M. et al. Proc. Natl. Акад. Sci. США 92 , 8856–8860 (1995).

    Google ученый

  11. 11.

    Santarelli, L. et al. Наука 301 , 805–809 (2003).

    Google ученый

  12. 12.

    Nikoletopoulou, V. et al. Nature 467 , 59–63 (2010).

    Google ученый

  13. 13.

    Деккерс М. П., Николетопулу В. и Барде Ю. А. J. Cell Biol. 203 , 385–393 (2013).

    Google ученый

Скачать ссылки

Информация об авторе

Принадлежность

  1. Школа биологических наук, Кардиффский университет, Кардифф, CF10 3AX, Великобритания

    Сара Атеак и Ив-Ален Барде

Автору для переписки Ив-Ален Бард.

Об этой статье

Цитируйте эту статью

Ateaque, S., Barde, YA. Новая молекулярная мишень для антидепрессантов. Cell Res 31, 489–490 (2021). https://doi.org/10.1038/s41422-021-00500-1

Ссылка для скачивания

Поделиться этой статьей

Все, с кем вы поделитесь следующей ссылкой, смогут прочитать это содержание:

Получить ссылку

Извините, Ссылка для совместного использования в настоящее время недоступна для этой статьи.

Предоставлено инициативой по обмену контентом Springer Nature SharedIt

.