Синдром питера пена у мужчин: что делать, если ваш партнер отказывается взрослеть

Синдром Питера Пена

 

Другими словами это можно назвать «вечный мальчик», «маменькин сынок» и т.п. Существует 2 категории людей: одни эмоционально зависимы от родителей, другие — бегут от ответственности. Значительная часть «Питер Пенов» боится привязаться к кому-то (особенно к женщине) и когда отношения начинают развиваться, они внезапно исчезают.

Сама проблема кроется в ранней детской травме, когда ребенком манипулировали или недооценивали его. Тогда подсознательно принимается решение: «когда я стану, манипуляции будут для меня еще опаснее». Поэтому человек либо сам принимает решение манипулировать, либо всю жизнь бежит от влияния внешних факторов на него и создает впечатление безответственного и крайне беззаботного. Относительно «мамочкиных сынков», внешне они счастливы, ведь не будут морочить себе голову — за них все сделает мама. Однако глубоко внутри чувствуют себя незащищенными и неполноценными.

Для мужчины очень важно иметь личные достижения: в профессии, хобби.

«Питер Пены» нередко страдают от противоречивых эмоций: с одной стороны это стремление достижений, социальной активности, с другой — страх перед неудачей.

— КАК РАЗЛИЧИТЬ ПИТЕРА ПЕНА ОТ НАСТОЯЩИХ МУЖЧИН? ТО ЕСТЬ, МУЖЧИНЫ, КОТОРЫЙ ВЗРОСЛЕЕТ МЕДЛЕННО, ОТ ТОГО, КТО НЕ ЖЕЛАЕТ ВЗРОСЛЕТЬ ВООБЩЕ?

Речь: преобладает бравада, хвастовство, за которым со временем становится заметна заниженная самооценка. Зависимость от мнения окружающих, несмотря на показную независимость и самостоятельность. Любят давать обещания, о которых потом забывают.
Личностные качества: безответственность, нередко самоуверенность, критичность к окружающим, вместе с тем, это коммуникабельны, позитивные люди, которые легко становятся «душой компании».

Поведение в стрессовые ситуации: в основном это избегание. Это «герои невидимого фронта»: они знают, что и как лучше сделать, но в деле их никто не видел.

Интересно, что человек, который «застрял в детстве», встретив женщину своей мечты, способен изменить привычный ритм жизни и стать для нее рыцарем. А настоящий «Питер Пен» убегает, как от него ожидается мужское поведение.

— А КАКИЕ ЖЕНЩИНЫ ПРИВЛЕКАЮТ ТАКИХ МУЖЧИН?

Некоторых привлекают сильные, независимые, которых они при этом опасаются. Если такая женщина обратит внимание, то может сформироваться достаточно крепкий брак, в котором муж будет спокойным и терпеливым, а женщина «многострадальной героиней» или «мамой».

А вот очень мягкие и застенчивые женщины станут легкой и весьма привлекательной добычей. Ведь познакомиться с таким мужчиной не сложно, он достаточно активный в начале отношений, а вот разочарований потом не избежать. Еще Питер Пену нужна женщина, которая будет его идеализировать и оберегать. Поэтому он сделает все, чтобы она боялась его потерять: ранний брак, много детей, экономическая зависимость и т.д..

— ПРАВДА, ЧТО ТАКОЙ ЧЕЛОВЕК НЕ СПОСОБЕН ЛЮБИТЬ ЖЕНЩИНУ, НО ПРИ ЭТОМ САМ СТРЕМИТСЯ ПОЛУЧИТЬ ВНИМАНИЕ И ЛЮБОВЬ?

Способен, но полноценная равноправное и гармоничная любовь ему дается с годами.

В основном женщина выступает для него объектом удовольствия: физического и морального. Поэтому складывается впечатление, что он «потребитель», но важно не закрепить эту роль в начале отношений. Если он будет согласен играть по вашим правилам и идти на определенные уступки, то со временем можно достичь гармонии. А вот поддаваться на просьбы и провокации, ожидая, что после бракосочетания вы его измените — не стоит.

— МОЖНО ЛИ ЖЕНЩИНЕ УБЕРЕЧЬСЯ ОТ ПОДОБНОГО ТИПА МУЖЧИН И ЧТО ДЕЛАТЬ, ЕСЛИ ОНА УЖЕ ЛЮБИТ ТАКОГО «ГЕРОЯ»?

В первую очередь, вспомнить о себе и своих желаниях. Если вы чувствуете, что становитесь служанкой, забываете о собственных нуждах, задумайтесь, почему так происходит. Что вы хотите доказать: будто вы несчастная или, наоборот, очень терпеливая и достойная женщина?

Важно осознавать, что в каждой паре есть взаимодополняющий сценарий. И если вам встретился такой человек, то что-то у вас отозвалось из его сценария.

— КАКОЙ ДОЛЖНА БЫТЬ СТРАТЕГИЯ ПОВЕДЕНИЯ ЖЕНЫ С ТАКИМ МУЖЧИНОЙ?

Всегда следует начинать с себя. И любить тоже надо начинать с себя. Если вы себя не любите, а требуете внимания он мужчины, то вряд ли получите искреннюю заинтересованность. Делайте себе приятное, признайте собственную ценность, тогда мужчина рядом с вами начнет замечать изменения и будет реагировать на них.

В отношениях просто быть, ничего не требуя, занимая нейтралитет. Наряду с этим, важно ставить все новые общие цели. Однако четко установить предел: как только вам становится некомфортно, сделайте шаг назад. «Питер Пен» идет туда, где ему интересно. А в состоянии увлечения он и не поймет, как может помыть посуду или сделать с ребенком уроки.

— МОЖЕТ ЛИ ТАКОЙ ЧЕЛОВЕК БЫТЬ ХОРОШИМ ОТЦОМ?

Каждый может, если захочет. Главная проблема таких мужчин в том, что им трудно признать свои недостатки. Они всю жизнь чего-то ищут, кем-то «прикрываются», пытаются отвлечься от собственных мыслей. Но ребенок может стать важной движущей силой развития такого человека. Поскольку он, воспринимая ее как продолжение самого себя, начинает осознавать свою ценность. А если жена еще во время беременности привлекает мужчину к воспитанию ребенка, позволяет ему быть поддержкой и не акцентирует внимание на ошибках, то дальше он действительно станет ей опорой. Ведь подчеркивая значимость мужчины-«Питер Пена» и вызывая у него интерес, можно воспитать в нем силу и ответственность. А настоящее мужество растет рядом с настоящей женственности. Поэтому будем женщинами, а не «мамочками», «пилами» или «бурчалками».

— ВОЗМОЖНО ЛИ, ЗАМЕТИВ В СЫНЕ ЭТУ ПРОБЛЕМУ ИСПРАВИТЬ ЕЕ? СУЩЕСТВУЮТ ЛИ МЕТОДИКИ КОРРЕКЦИИ «СИНДРОМА ПИТЕРА ПЕНА» ИЛИ ЭТОТ ДИАГНОЗ — ПРИГОВОР?

Вряд ли мы имеем право утверждать, что «Питер Пен» — это диагноз. Это стиль жизни, личностная характеристика и пока человеку с этим комфортно, никто не повлияет на его убеждения.

Нередко в 30-40 лет таких мужчин может догнать депрессия, ведь они не знают, кто они и чего стоят в этой жизни (поскольку могут следовать внешним целям, навеянным обществом, а не развивать свои таланты).

Вот тогда они начинают переосмысливать прошлое, обращаться к специалистам. И часть из них действительно становится более зрелыми, формируют семьи.

Лучший метод коррекции в юношеском возрасте — это армия. Там юноша становится мужчиной. Спортивные школы, секции, где есть тренер-мужчина, который устанавливает и контролирует правила, тоже будут очень полезны. Мальчик должен видеть модель мужского поведения еще с детства.

Еще полезно ехать на учебу в другой город. Тогда ваш ребенок будет обретать самостоятельность.

Но самое главное для каждой матери отпустить сына самой, позволить ему жить своей жизнью и иметь свои желания, приоритеты и даже собственные ошибки.

Очень часто такие дети вырастают в семье, где нет отца. И сын символически его заменяет. Тогда, уже взрослый сын, встретив  любимую девушку, может чувствовать вину перед матерью, которую, женившись, он вынужден оставить одну.

Часть молодых семей продолжает жить с родителями. Но это родительская семья и человек не может почувствовать себя хозяином в чужом доме (даже если он родительский). Поэтому построить собственный корабль и пуститься в самостоятельное плавание — лучший вариант для каждой молодой пары и для личностного роста каждого человека

 

Короцинская Юлия, all-psy.com

 

Синдром Питера Пена | Родители по-умному

Последние два дня в Лондоне гуляли с Андрюшей в Кенсингтонских садах. Тех самых, где нерадивые няньки забывали своих подопечных. А подопечные эти направлялись прямиком к Питеру Пену навстречу приключениям и вечному детству. Сады – однозначно чудное место. А вот историю про Питера Пена мне сложно оценить. Вернее, сложно вынести вердикт главному герою.

Знаете ли вы, что в психологии существует термин – синдром Питера Пена, описывающий нежелание людей взрослеть? Говорят, что свойственно это явление в основном мужчинам, хотя кое-кто утверждает, что и дамы нынче бывают очень даже в стиле «вечного ребенка».

Нашла крайне интересный текст российского психолога Сергея Степанова об этом синдроме. И не менее интересную дискуссию, ему посвященную. Итак, вот как Степанов Питер Пенов описывает (сразу предупреждаю, он их не любит).

Вы наверняка встречали этих резвых, «самодостаточных» мальчиков всех возрастов, не умеющих и не желающих обременять себя привязанностью, стремящихся наслаждаться жизнью «здесь и теперь» (модная нынче фишка!), превыше всего ценящих свою свободу говорить и делать что им вздумается. Повзрослеть для них – значит утратить свою спонтанность и конгруэнтность! Они отказываются признать, что «жизнь – это тоже замечательное приключение», хотя и мало похожа на увлекательную сказку, а порой скучна, тяжела, чревата перенапряжением и болью. Не желая ничем нарушать душевное благополучие своего внутреннего дитяти, современные Питеры Пены беззаботно плывут по течению жизни. Или просто не тонут?…

Зарубежные психологи сходятся во мнении, что данный синдром – результат дефектов семейного воспитания. Стоит добавить, что это еще и червивый плод современной поп-психологии, а также всей общественной атмосферы последних лет, в которой традиционные «взрослые» ценности оказались дискредитированы. «Самодостаточный» Питер Пен, у которого все есть (кроме, пожалуй, личностного стержня) и который никому ничего не должен, становится культовой фигурой нашего времени. Венди, стремящаяся домой, где ее ждет учеба, а потом и работа, семья (причем традиционная, а не «партнерская», «открытая» или «гостевая), похоже, сама скоро превратится в сказочного персонажа.

Старая сказка невольно акцентирует один важный момент, на который закрывают глаза современные записные «гуманисты»: реальные дети, хоть они по-своему милы и даже прекрасны, по натуре своей безответственны, легкомысленны и бессердечны, не способны ни на самоотверженность, ни даже на элементарную самодисциплину. Настоящими людьми им только предстоит стать, причем обязательно с активной помощью взрослых, которые постепенно, дозированно приучают их к грузу взрослой жизни. Если это не делается, мальчишке так и не удается по-настоящему повзрослеть. И что с ним происходит?

Он сам себе не рад, да и окружающим с ним немало хлопот из-за его хронической безответственности, вечного промедления в делах, мифологического сознания, упорного нежелания смотреть правде в глаза. Он всегда причиняет горе тем, кто его любит, жаждет внимания и любви, но легко плюет в душу любящих его.

Основательно приложил Степанов Питер Пенов, правда?:)

А вот как отреагировали читатели. Женщины, как водится, начали признаваться, что пять, а то и десять лет жизни именно на такую особь убили. Мужчины (некоторые) встали на дыбы и заявили, что лучше уж быть вечным ребенком – беспечным, творческим и незашоренным, чем жить в скучном «взрослом» мире под гнетом ответственности, которую женщины так и норовят на тебя навесить.

«Я больше всего ценю свободу», — пишет один товарищ. «И беру на себя только то, что готов нести. Связывать себя потому, что так принято – не собираюсь».

«Я испытываю ужас не перед взрослением, или старением, а перед скукой, унылостью и монотонностью, — пишет другой. Если взрослая жизнь – это взятие на себя ответственности и все больших обязательств, дел, с которыми фактически не можешь уже справиться, то нафиг мне оно – лучше я буду в 70 мальчишничать».

Послушать спорящих — получается противопоставление какое-то: либо унылая скучная жизнь с непомерными обязательствами и ответственностью (чем больше повторяешь, тем больше это слово раздражение вызывает:)), либо творчество, свобода и полет в образе вечного мальчишки. Откуда эта однобокость, интересно?

Мне вот кажется, что в благоприятных условиях ребенок постепенно начинает понимать, что свобода и ответственность — две стороны одной медали. Чем старше становишься, тем шире выбор, который ты можешь сделать, тем больше возможностей и меньше ограничений. Но и отвечать за тебя, твои дела и поступки будут уже не мама с папой, не любящая супруга (иль верный супруг), а ты сам, И соломку уже никто не подстелет в случае падения жесткого. Готов к такому раскладу? — твори, радуйся жизни, пользуйся свободой. И да, неси ответственность за свои решения — без этого никак.

В общем, я бы не противопоставляла «взрослую» скучную жизнь веселой детской игре. Место радостям и творчеству есть и там, и там. Просто нужно понимать, что любой твой поступок влечет некие следствия, за которые отвечаешь только ты. И, кстати, я солидарна с одним из спорщиков — не готов к ответственности, не бери.

Что скажете? Встречались ли вам Питер Пены и как вы к ним относитесь?

Те самые сады:)

Синдром Питера Пэна: нужно ли перевоспитывать кидалта?

Не делайте из детства культ

Пять лет назад Всемирная организация здравоохранения официально причислила к молодежи мужчин и женщин от 18 до 44 лет включительно. Теперь зрелый человек, по крайней мере в понимании ВОЗ, — это уже начиная с 45. Причин для изменений нашлось множество: в числе прочих — растущая средняя продолжительность жизни, а также «эпидемия» инфантилизма, охватившая современное поколение от 25 до 40. Психологи утверждают: сегодня кидалты (взрослые люди, которые отдают много времени занятиям, считающимся прерогативой детей и подростков) — распространенное явление не только в западных, но и в постсоветских странах. Представители поколения 1990-х все чаще отказываются вести образ жизни, соответствующий их социальному статусу: уклоняются от вступления в брак или заводят семью чисто номинально, продолжая пропадать у родителей, боятся рожать детей и мечтают о том, чтобы их постоянно окружали заботой.

Многие родители 30-летних сыновей и дочек на тематических форумах и в социальных сетях, во время задушевных бесед с близкими делятся наболевшим: выросшие чада не устают на собственном примере доказывать правдивость поговорки «большие детки — большие бедки». Хотя, конечно, все познается в сравнении. Не злоупотребляют спиртным, не пробуют наркотики, не состоят и не привлекаются. И на том спасибо. Но о самостоятельности, ответственности за свою жизнь и поступки тоже речи не идет.

— Дочка вышла замуж в 28 лет, — рассказывает Олег Михайлович. — Квартира им с мужем досталась после смерти бабушки, так что эта проблема сходу оказалась решена. Вот только, переехав, моя Оксана решила особо не заморачиваться: готовить она не умеет, поэтому раз в три дня жена ездит туда с сумками, полными деликатесов. Помогает делать уборку. А дочка — то по салонам красоты, то на какие-то квесты. Зять наш, к слову, работает фрилансером, то есть попросту сидит целыми днями дома за компьютером. Играет в стрелялки, делает букмекерские ставки, прогнозируя итоги различных спортивных соревнований. Когда проигрывает по-крупному, просит жену поговорить с мамой, чтобы та дала денег в долг. Я сначала возмущался, пробовал что-то доказать жене, пару раз пристыдил дочь. Но толку никакого. О внуках приходится только мечтать: великовозрастные балбесы живут только ради себя, не хотят взрослеть, становиться родителями, отвечать хоть за что-то или кого-то. Считают абсолютно нормальным, что в их возрасте они питаются и одеваются за счет родителей. Ничего не скажешь — выдали дочку замуж. Вместо одного безалаберного ребенка получили двоих!

— Моему сыну скоро 32 года, у него двое своих детей. Каждые выходные и как минимум дважды среди недели все их семейство проводит у меня, — делится Вера Юрьевна. — Это выглядит так: я предварительно наготовлю еды, ребята сметут все подчистую, а потом бабушка занимается внуками, а старшие детки сидят в телефонах, смотрят фильмы по ноутбуку или общаются по скайпу. Пару раз набиралась храбрости сказать, что мне, вообще-то, в свои 56 лет еще хочется пожить для себя, съездить в выходные к подруге на дачу, а вечерком в среду, например, сходить в бассейн. Да и денег не хватает постоянно кормить ораву. Они привезут два мороженых или шоколадку — это считается знаком внимания. А мать тратится на первое, второе, фрукты. Но так и не решилась на серь­езный разговор. Испугалась, что обидятся и вообще перестанут приезжать… — А что вам мешает заняться своей жизнью, а не жизнью детей? С другой стороны, у вас хотя бы внуки есть, — подключается к беседе в соцсетях еще одна недовольная мама. — Моей дочери 34, сыну 36. Она не замужем, он не женат. И, судя по всему, что-то менять в своей жизни они не собираются. Дочка говорит: боюсь рожать, это же такая ответственность! Не справлюсь. Вместо женских и материнских радостей — работа, дом, фитнес, поездки на море два раза в год, встречи с друзьями. Живут мои детки с родителями, в материальном плане у них никаких забот — коммуналку оплачиваем мы с мужем, продукты тоже мы покупаем. Спасибо, что хоть в своих комнатах сами убираются.

Вошедший в наш обиход неологизм «кидалт» (kidult) образовался путем слияния двух английских слов — kid (ребенок) и adult (взрослый). Кидалтами называют людей, отказывающихся осознавать себя взрослыми в полной мере: они, к примеру, в свои 25—30 лет с большим удовольствием смотрят мультики, играют в компьютерные игры, коллекционируют игрушки, собирают конструкторы. Несмотря на то что термин «кидалт» считается современным, культ детства некоторые исследователи относят еще к позапрошлому веку, а впервые в психологию это понятие вошло в 1983-м. Именно тогда психолог Дэн Кили написал книгу «Синдром Питера Пэна, или Мужчины, которые никогда не повзрослеют», посвященную последователям героя известного произведения Джеймса Мэттью Барри.

Дэн Кили описывал взрослых мужчин, не желающих вести образ жизни, соответствующий их социальному статусу. Такие ребята уклоняются от вступления в брак, не хотят заводить детей, при этом ищут подругу, которая будет заботиться о них и снисходительно относиться к их увлечениям. Кили полагал, что 90 % кидалтов — мужчины. Но в современном мире это явление присуще 50 на 50 как представителям сильного, так и прекрасного пола. Просто к инфантильной тридцатилетней «вечной девочке» общество относится терпимее, чем к ее так и не повзрослевшему психологически ровеснику.

— Нужно ли перевоспитывать кидалта? Сложный вопрос. Это как раз тот случай, когда до «диагноза» лучше дело не доводить, — объясняет заведующая психологическим отделением минского Городского клинического психиатрического диспансера, главный внештатный психолог Комитета по здравоохранению Мингорисполкома Татьяна Ушакевич. — Потому что в 30 лет намного сложнее вытягивать себя, как Мюнхаузен за косичку, из болота под названием «виртуальная жизнь» или «эскапизм» (бегство от реальности). Нужен мощный триггер — например, настоящая страстная любовь, желание измениться ради другого человека. Или же гораздо более трагичный повод — смерть родителей, которые заботились о своем выросшем ребенке и позволяли ему долго не взрослеть. Но если второе, увы, неизбежность, то первое посетит в течение жизни далеко не каждого кидалта. Именно поэтому лучше все делать вовремя, в том числе воспитывать в детях ответственность.

Простейший рецепт — позволяйте сыну или дочери самостоятельно принимать решения начиная уже с 5—6 лет. Разумеется, те, которые соответствуют их развитию. Если что-то не получается, не кидайтесь сразу помогать, не пытайтесь сделать за ребенка. Лучше вместе проанализируйте неудачу и подскажите другой вариант действий. Приучайте к труду, к ответственности (для этого отлично подойдет домашний питомец — выгул, уход, кормление). Обсуждайте семейный бюджет. Забудьте фразу «денег нет». Аргументируйте, почему вы не можете покупать ребенку все, что он хочет. В то же время поощряйте желание сына или дочки что-то купить для вас на подаренные, первые заработанные в студотряде или во время производственной практики деньги. Очень важно обсуждать со школьником различные бытовые ситуации, семейные проблемы. Спрашивать, что происходит в его жизни. Но при этом постарайтесь воздержаться от ультимативных советов. Пусть он сам расскажет, как хочет поступить в том или ином случае, а вы деликатно направите его, если вдруг поймете, что он неправ. И еще развивайте дисциплину. В этом деле отличным помощником будет спорт.

Но, отмечает Татьяна Ушакевич, есть еще один важный нюанс: часто родители сознательно воспитывают детей-кидалтов. Потому что им так удобно: не нужно приспосабливаться к взрослому человеку, выстраивать отношения с ним как с равным. Проще продолжать ставшую привычной ролевую игру: всезнающая, заботливая мама и неразумное дитя, которое постоянно нуждается в опеке. Смысл жизни таких родителей — забота о своем ребенке. Если он вырастет не только физически, но и психологически, мамы и папы словно исчезнут: ведь они просто не знают, что значит жить для себя.

О  том, что кидалты в современном обществе правят бал, говорит и такой факт: во многих странах возрастные критерии понятия «молодежь» пересматриваются в сторону увеличения. Если в конце прошлого века в СССР и Западной Европе верхний рубеж был 28—29 лет, то сегодня государственные программы и национальные проекты по льготному кредитованию жилья и финансовой помощи молодым семьям действуют и для тридцатилетних. Недавно законопроект о молодежной политике был внесен на рассмотрение в российскую Госдуму. Помимо прочего, он предполагает повышение определения возраста молодежи до 35 лет (сейчас к этой возрастной категории относят граждан от 14 до 30). В Беларуси молодой семьей, которая вправе рассчитывать на выделение льготного кредита, считается та, где хотя бы один из супругов не достиг 31 года. А молодые ученые в нашей стране — специалисты до 35 лет.

— Давайте сразу определимся, что мы понимаем под словом «молодежь». Если это характеристика внешнего вида человека, то молодым, полным сил, жадным до новых впечатлений можно ощущать себя даже в 80 лет, были бы здоровье и соответствующее настроение, — говорит член Постоянной комиссии Национального собрания Республики Беларусь по здравоохранению, физической культуре, семейной и молодежной политике Марина Шкроб. — Современное поколение 30—40-летних людей, действительно, выглядит моложе и энергичнее, чем их родители и бабушки с дедушками в том же возрасте. В Советском Союзе вообще взрослели рано. Вспомните 16-летних командиров полка в Гражданскую войну, несовершеннолетних героев Великой Отечественной. Время было такое: детство порой заканчивалось, не успев начаться. Да и в более поздние годы мальчики и девочки отличались серьезностью, ответственностью, целеустремленностью. В 7 лет ребята становились октябрятами, в 9 — пионерами, в 14 — комсомольцами. С этих же 14 лет начиналась уголовная ответственность по ряду статей, тогда же в СССР молодые люди могли работать (с разрешения родителей и комиссии по делам несовершеннолетних). Школу в то время заканчивали взрослые не только по паспорту, но и по мировоззрению юноши и девушки. Сейчас, безусловно, дела обстоят иначе: 18-летние выпускники часто могут выглядеть на свои годы и даже старше, но по психологическому развитию это еще подростки.

Если же мы говорим «молодежь», подразумевая какие-то социальные аспекты, здесь ситуация другая. Молодежная политика — это свое­образный сплав социальной заботы и экономических задач, которые должно решить государство. С этой точки зрения не считаю, что нам нужно увеличивать возраст молодых семей, ведь важно не только помочь материально, скажем, нуждающимся в улучшении жилищных условий, но и простимулировать деторождение. Мы вкладываем в молодежь инвестиции в надежде на то, что они дадут хорошие дивиденды в виде демографического роста. Почему мы должны способствовать прогрессирующему инфантилизму 35-летних мужчин и женщин, которые хотят жить исключительно для себя и, к примеру, не желают заводить детей, съезжать от родителей? Это их жизненный выбор, мы не имеем права запрещать, но и приветствовать такое не обязаны.

В ТЕМУ

Есть несколько причин, по которым люди становятся кидалтами. Воспитание в семье, где родители окружали ребенка гиперопекой, — только одна из них. Немаловажную роль играет желание человека уйти в себя от проблем, которые преподносит взрослая жизнь. Кроме того, в современном обществе полно интровертов (спасибо культуре знакомств в интернете и социальных сетей!), которым сложно взаимодействовать с людьми, принимать решения, общаться.

Третьей причиной психологи называют «культ молодости». На экране телевизора и на глянцевых обложках модных журналов в 99 % случаев мелькают только молодые, успешные и веселые люди. В результате старость у молодежи ассоциируется с бедностью, немощью и тоской. Опасаясь столкнуться с проблемами, которые приносит пожилой возраст, кто-то идет к пластическому хирургу за «новым лицом и телом», а кто-то погружается в виртуальный мир, в котором можно спрятаться за аватарку и в 50 лет прикидываться 20-летним.

КСТАТИ

Перегружаете ребенка развивающими кружками? Обратная сторона образованности — усталость от нее. К 16—18 годам такие дети могут заявить, что устали от всего, и намертво засесть за компьютер. Поэтому лучше всего прислушиваться к сыну и дочери: с радостью ли они ходят на занятия по музыке или на тренировку в спортзал? Не воротит ли их от иностранных языков, которым обучают не только в школе, но и на дополнительных уроках у частного репетитора? Если учение все чаще ассоциируется у ребенка с мучением, нужно позволить ему разгрузить голову и отказаться от надоевших предметов.

[email protected]

Фото pixabay.com

Синдром Питера Пэна, или Кто такие взрослые инфантилы

Привыкли все к тому, что мужская инфантильность – это что-то с перегибом и расхлябанное, сродни мужской слабости со слезами и «канючеством». Все, кто так мыслит, отчасти будут правы, потому как мужская инфантильность – это в первую очередь про незрелость и неадекватность поступков по отношению к биологическому возрасту.

Но все-таки взрослые мальчики, зараженные синдромом Питера Пэна, часто умеют скрывать свои манипулятивные возможности и с удовольствием их используют себе во благо в продолжительных отношениях. Синдром Питера Пэна – так называемое отложенное взросление. Но это не внутреннее ощущение себя молодым максималистом, как некоторые считают, а, напротив, это череда не лучших поступков, характерных для детей (точнее, лиц, имеющих детскую природу).

Психология влияния

Например, маленький ребенок будет неосознанно манипулировать мамой, если та вдруг откажется с ним играть, потому как занята. Малышу достаточно совершить нечто из ряда вон, чтобы она мгновенно обратила на него внимание. Причем что именно это будет: упавший с подоконника горшок с растением или же сам непоседа прямиком со стула – имеет второстепенное значение. Главное, малыш своего добился: мама бросила на плите кипящий борщ и теперь либо кричит на кроху, либо зацеловывает его разбитую коленку. Цель достигнута.

Естественно, что взрослый мужчина не станет использовать дешевые приемы, дабы привлечь к себе внимание женщины, но только не инфантильный товарищ. У него есть в запасе целый арсенал поведенческих приемов, которые, во-первых, не так-то и легко бросаются в глаза, а во-вторых, действительно имеют положительную динамику результатов. На многих женщинах проверено.

Перевод стрелок

Один из излюбленных приемов – перевод стрелок в разговоре, причем не по системе «А ты сама!..», которая характерна в ссоре для большинства среднестатистических мужчин, а, скажем так, заблаговременно до выяснения проблемы или же вовсе неожиданно. К примеру, у вас приподнятое настроение, вы безмерно счастливы, пьете вкусный кофе, ведете непринужденный разговор, а товарищ вдруг, прерывая вас, заявляет, что вы сегодня «не такая, как обычно».

Ему может «показаться», что вы якобы злитесь, или чем-то недовольны, или, что еще хуже, недовольны именно им. И естественно, что на самом деле он так совершенно не думает, но зерно сомнения посеяно, а женщина, не будь бессердечной, обязательно включит оправдательную тактику: «Тебе показалось!», «Все замечательно!», «Ты замечательный!» Делается это мужчиной для возведения фундамента – таким образом он закрепляет тот момент, что вы «бываете недовольной», и достаточно часто. А еще он может впоследствии использовать «опять»: «Опять ты чем-то недовольна!» – тем самым искажая правдивую картину мира.

Нестабильность эмоций

Еще одна отличительная черта подобных невыросших мужчин – это нестабильность эмоций, которая, как ни странно, частенько женщинам нравится. Он может сегодня баловать, закидывать цветами и петь серенады под окном, а завтра сгорать от ревности по выдуманному поводу, грохнуть дорогостоящий телефон об стену и угрожать разрывом. Или же дарить дорогие подарки без повода, а в следующий раз выносить мозг по поводу лишней потраченной вами копейки.

Внешне подобный мужчина своими поступками будет напоминать четырнадцатилетнего подростка, но по факту здесь уже будут виноваты не гормоны, а целенаправленность действий. Это так называемая техника усмирения и подчинения – условно говоря, инициация дисциплины, обычная дрессировка женского поведения. В итоге дама будет пребывать в состоянии «не знаю, чего от него ждать», что позволит товарищу поступать в любой ситуации, как ему вздумается.

К сожалению, многие привыкли видеть в подобной инфантильности обычную мужскую незрелость. Некоторые мадам даже испытывают кайф от такой «горячести» собственного мужчины – чувства возгораются, страсть не утихает. Но по факту это именно манипуляторы, которые целенаправленно выстраивают определенную, только для них комфортную модель отношений, в которой им будет дозволено вести себя так, как им заблагорассудится.

Что такое синдром Питера Пена: 6 признаков, которые помогут его обнаружить у себя

В своей книге «Just Kid’s» Патти Смит, также известная как крестная мать панка, написала, что она хотела быть из клана Питера Пэна. С самого раннего возраста она уже знала, что взросление – ловушка. И именно в реальном мире желание Смит – это то, что многие называют неотъемлемой составляющей синдрома Питера Пэна.

Примечательно Nemiroff стал официальным партнером украинской миссии на Луну: когда она состоится

Что такое синдром Питера Пена?

Синдром относится к людям, которые физически взрослые, но эмоционально отказываются быть на том же уровне. Это также известно как синдром отказа от запуска.

Идея не взрослеть звучит неплохо. Проблема в том, что синдром говорит о взрослых, которые избегают личных и профессиональных обязанностей, связанных с взрослением (и касается это не только мужчин).

У этого синдрома есть определенные общие черты с нарциссизмом. Например, тот факт, что люди, у которых он есть, не берут на себя ответственность за свои действия. А еще они обвиняют других, ставят во главу угла собственные взгляды и желания, а также не слишком хорошо справляются с проблемами. Хотя, в отличие от того, что происходит с нарциссизмом, это не имеет ничего общего с отсутствием сострадания.

Люди с синдромом Питера Пена не хотят эмоционально взрослеть / Фото Unsplash

Как обнаружить у себя синдром Питера Пена

1. У них возникают проблемы с долгосрочными планами

По мнению экспертов, у человека с синдромом Питера Пена могут быть проблемы с установлением длительных или долгосрочных отношений (дружбы или романтики). Все потому, что он часто избегает эмоциональных обязательств и часто боится обязанностей и работы, связанной с поддержанием здоровых отношений.

2. Они слишком зависят от других

Нам всем нравится, когда о нас время от времени заботятся. Но люди с синдромом Питера Пена ничего не делают для себя, даже когда могут. Они предпочитают перекладыванию ответственности на другого.

Такие люди очень сильно зависят от других / Фото Unsplash

3. Они не заинтересованы в личном росте

Это связано с нежеланием расти. Рост означает движение вперед, наличие большего количества обязанностей и обязательств. Поэтому они предпочитают стоянию на одном и том же месте, чтобы не было рисков и больше не было стресса, рабочей нагрузки или интенсивных обязательств.

4. У них возникают трудности с принятием решений

Тот, кто привык, что за него все делают другие и везде остается «ребенком», всегда будет иметь больше проблем. В частности с принятием важных решений. Все потому, что такой человек, как правило, возлагается на других и в этом. Это еще один способ избежать ответственности и последствий за их действия.

Таким людям сложно дается прием решений / Фото Unsplash

5. У них не лучшие отношения с деньгами

Часть того, чтобы быть взрослым – это понимать, что деньги ограничены, и ты должен заботиться о них. Но тот, кто игнорирует обязанности и требования взрослой жизни, также не научится вести себя разумно со своими деньгами. Поэтому он может тратить слишком много на вещи, которые не нужны (и у таких людей точно не будет сбережений).

6. Они избегают конфликтов и конфронтации

Люди с синдромом Питера Пена не считаются эмоционально зрелыми. Поэтому они предпочитают игнорированию проблемы. Они с удовольствием уйдут от нее вместо того, чтобы что-то изменить и взять под свой контроль или хотя бы повлиять на нее.

Это интересно Компульсивный транжира или генератор навязчивых денег: какой твой тип финансовой личности

Синдром Питера Пена – не заболевание. Но людям с ним живется очень и очень непросто. Поэтому прояви понимания и не будь равнодушным, если обнаружишь в своем окружении такого человека.

Что Это Такое? (Причины, Симптомы)

Что такое синдром Питера Пэна? Это когда взрослый человек не хочет взрослеть и брать на себя ответственность. Все мы знаем историю Питера Пэна или её суть.

Питер Пэн — это мальчик, который никогда не хочет взрослеть, живёт в Неверленде, где навсегда остаётся молодым. Хотя персонаж этот вымышленный, синдром Питера Пэна реален, и если вы имеете дело с таким состоянием, вы можете научиться преодолевать его.

Этот термин был популяризирован психологом по имени Дэн Кайли. Он опубликовал в 1983 году книгу под названием — «Синдром Питера Пэна: Мужчины, которые никогда не взрослели».

Краткое содержание:

Является ли синдром Питера Пэна психическим расстройством?

Хотя синдром Питера Пэна даёт возможность систематизировать и обсудить характеристики и поведение эмоционально незрелых людей, он не является официальным психиатрическим диагнозом, и не признан Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ).

Подобно герою Питера Пэна, вы, возможно, знаете человека, который просто отказывается взрослеть. Это может быть друг, коллега или даже ваш муж. Хотя этот термин часто применяется к мужчинам, синдром Питера Пэна может затронуть и женщин.

Причины синдрома Питера Пэна

Трудно сказать, что именно является причиной синдрома Питера Пэна, но есть несколько теорий, которые будут изложены ниже.

1. Избалованность в детстве.

Многие родители балуют своих детей, но при этом не понимают, что могут навредить этим. Они не учат детей каким-то жизненным навыкам, и когда ребёнок становится взрослыми, родители всё ещё продолжают опекать своё чадо. Излишняя избалованность может привести к нежеланию брать на себя ответственность.

Внезапный переход во взрослую жизнь, необходимость работать, содержать семью и т. д., раздражает «взрослого ребёнка». Вместо того чтобы постепенно адаптироваться к реалиям, мужчина или женщина остаётся в детстве.

2. Трудное детство.

Если ребёнок подвергался насилию в раннем возрасте, он может чувствовать, что ему нужно «наверстать упущенное» в детстве, когда он станет взрослым.

Пожалуй, самый известный пример — это король поп-музыки Майкл Джексон. Он прожил трудное детство и тем не менее стал звездой. Когда он вырос, ему захотелось вернуться в роль ребёнка. Он назвал своё ранчо «Неверленд», и отождествлял себя с Питером Пэном. «Питер Пэн — это я» — признаётся Джексон в документальном фильме британского журналиста Мартина Башира.

3. Ностальгия.

Чувство ностальгии по своему детству — это черта, присущая многим людям, а не только тем, у кого синдром Питера Пэна. Есть что-то утешительное в воспоминаниях из детства. Однако некоторые люди с синдромом Питера Пэна могут стать одержимыми этим чувством. Ностальгия — это нормально, но когда вы постоянно окунаетесь в прошлое вы не видите, что впереди, или боитесь принять изменения.

4. Экономическая безнадёжность.

Не у всех есть высокооплачиваемая и интересная работа. Многие работники сталкиваются с долгим рабочим днём, низкой оплатой труда, неспособностью достичь и прогрессировать в достижении жизненных целей. Если человек не развивается, он может вместо этого регрессировать. Многие люди испытывают стресс и находятся в «бегстве» от своей жизни и её реалий. Эскапизм может быть полезен, но когда вы не берёте на себя никакой ответственности, это может стать огромной проблемой.

5. Взрослым навыкам не учат.

Это выражение в основном произносится с иронией, но некоторые люди относятся к нему серьёзно. В современном мире легко понять почему.

В школе вас не учат решать какие-то жизненные или бытовые проблемы: покупать товары со скидками, платить налоги, рассчитать семейный бюджет, или подать заявку в банк на ипотеку. Примеров можно привести множество. Учителя требуют от учеников знание предмета, и это правильно. Им безразлично станете вы продуктивным членом общества или нет.

Поскольку люди чувствуют себя плохо подготовленными к взрослой жизни, и считают, что им не хватает этих навыков, некоторые предпочитают не брать на себя «взрослые обязанности». Им легче задержаться в детстве.

Это всего лишь несколько причин, по которым может возникнуть синдром Питера Пэна. Как я уже писала, синдром Питера Пэна не официально признанное расстройство, поэтому всё абстрактно.

Симптомы синдрома Питера Пэна

Как распознать синдром Питера Пэна? В связи с тем, что это не клинически классифицированный синдром, официального списка симптомов для идентификации лиц, страдающих этим заболеванием не существует.

Просто потому, что у кого-то есть детские наклонности, такие как любопытство, чувство юмора или любовь к игрушкам, совсем не означает, что у них есть синдром Питера Пэна.

Ниже приведены некоторые признаки синдрома Питера Пэна и их объяснения.

1. Отсутствие карьерного интереса.

Большинство профессий не доставляют людям морального и финансового удовлетворения. Многие из нас приходят каждый день на работу, отсиживают положенные часы, и вдобавок ко всему, не получают достойной оплаты.

Понятно, почему человек не заинтересован в своей карьере. Однако это часть жизни. Кто-то с синдромом Питера Пэна может быть немотивирован, чтобы получить хорошую работу. Он не прилагает никаких усилий для продвижения по карьерной лестнице или постоянно увольняется с разных мест. Может работать неполный рабочий день, ему неинтересны деньги. Человек с синдромом Питера Пэна закрывает свои базовые потребности, и на этом всё. Нет никакого стремления развиваться и зарабатывать больше.

2. Неспособность контролировать свои эмоции.

Все мы сталкиваемся со стрессовыми ситуациями, и должны научиться справляться с ними. Однако людям с синдромом Питера Пэна может быть трудно бороться со стрессом. Они кричат, впадают в истерику, оскорбляют оппонента вместо того, чтобы вести конструктивный разговор и решить проблему. У людей иногда случаются срывы, и это не означает, что у них синдром Питера Пэна. Однако если человек совсем не контролирует свои эмоции, то это может быть связано с синдромом Питера Пэна.

3. Непостоянство.

Часто люди с синдромом Питера Пэна заинтересованы в отношениях, но ненадолго. Они могут вступать в случайные отношения или обещать, что будут преданы своему партнёру, но затем через короткое время всё же расстаются. Им трудно оставаться преданными. Бывает такое, что мужчина или женщина ветрены в юности, но с возрастом приходит осознанность и степенность. Но, если человек избегает постоянных отношений всю свою жизнь, у него может быть синдром Питера Пэна.

4. Злоупотребление алкоголем и наркотиками.

Алкоголизм не редкость для взрослых, страдающих синдромом Питера Пэна. «Взрослые дети» хотят сбежать от реальности, а что может быть лучше, чем выпить немного алкоголя или принять наркотики? В подростковом и раннем взрослом возрасте человек часто устраивает вечеринки, ведёт распутный образ жизни, и экспериментирует с алкоголем. Однако если такая разгульная жизнь затягивается, то человек либо имеет зависимость, либо не хочет брать на себя взрослые обязанности.

5. Необязательность.

Необязательность — характерна для людей с синдромом Питера Пэна, на таких нельзя положиться. Они могут пообещать что-то сделать для вас, но когда придёт время, они просто исчезнут.

6. Все кругом виноваты — один я Д’Артаньян.

Это все остальные виноваты. Человек с синдромом Питера Пэна никогда не возьмёт вину на себя. Вместо этого, будет виноват другой, даже если все улики указывают на него. Людям с синдромом Питера Пэна тяжело взять на себя ответственность.

Человек с синдромом Питера Пэна обычно не хочет совершенствоваться. Такие люди не самокорректируются и не хотят расти как личности. Вместо этого, им удобно навсегда остаться безответственными взрослыми.

Некоторые взрослые могут иметь похожие симптомы или склонности, но это не означает, что у них синдром Питера Пэна. Повторюсь, это не признанное психическое расстройство, и вопрос немного субъективен, есть ли Питер Пэн у человека или нет. Однако, если эти симптомы проявляются в крайней степени, вполне вероятно, что они подвержены такому расстройству.

Как помочь человеку с синдромом Питера Пэна?

Если человек запрограммирован быть ребёнком ему трудно развиваться. Есть несколько способов помочь двигаться в правильном направлении.

Не давайте никакой поддержки человеку с синдромом Питера Пэна. Загрузите работой/учёбой и устраните все отвлекающие факторы из его жизни. Вы же не хотите, чтобы близкий вам человек, страдающий синдромом Питера Пэна постоянно проводил своё время в социальных сетях или играл в видеоигры, вместо того, чтобы брать на себя ответственность.

Психотерапия

Один из лучших способов лечения синдрома Питера Пэна — это обратиться к психологу. Если вашему ребёнку или супругу трудно расти, решением может стать когнитивно-поведенческая терапия. Это может занять некоторое время, но вы, возможно, сможете превратить Питера Пэна во взрослого человека.

Если вы страдаете синдромом Питера Пэна подумайте о тех вещах, которые вы могли упустить, застряв в своём детстве. Беседа с психологом может помочь вам освоить навыки совладающего поведения, чтобы выйти из своей зоны комфорта и войти во взрослую жизнь.

🎬 Рекомендую посмотреть видео: признаки «старого мальчика»

Вы можете найти психолога онлайн и поговорить с ним, где бы вы ни находились, и когда вам это удобно.

Об авторе: Привет! Я — Каролина Кораблёва. Живу в Подмосковье, в городе Одинцово. Люблю жизнь и людей. Стараюсь быть реалистом и оптимистом по жизни.
В людях ценю умение себя вести. Увлекаюсь психологией, в частности — конфликтологией. Закончила РГСУ, факультет «Психология труда и специальная психология».

Почему мужчины как дети. Мой парень ведет себя как ребенок

Иногда вас посещает странное чувство, что вы живете не с мужчиной, а с тремя детьми, которые вскарабкались на плечи друг другу. Для вас по-прежнему остается загадкой, почему взрослый человек может вести себя, словно ребенок. Рассмотрим эти ситуации подробнее.

Ненависть к новым вкусам

Ваш мужчина всегда с опаской поглядывает на новые продукты питания. Он решил, что не будет тестировать новый вкус даже под страхом смертной казни. Но если он никогда не пробовал суши, как же он может ненавидеть их? Неужели манная каша на протяжении всей жизни более предпочтительна?

Когда он заболел

Эта ситуация знакома всем женщинам, состоящим в романтических отношениях. Когда мужчина после пробуждения ощущает малейшее першение в горле или жалуется на заложенность носа, он разыгрывает настоящую трагедию. Он действительно убежден в том, что серьезно болен, и это подтверждает отсутствие утренней эрекции.

Что же происходит с вашим партнером, когда он действительно заболел? Он готовится отойти в мир иной, ни больше ни меньше. Вы уже вызвали карету скорой помощи и запаслись порошками от простуды? Вам придется кормить его с ложечки и регулярно измерять температуру. И совершенно не важно, что на прошлой неделе вы отправились на работу с насморком и жаром. В тот же вечер вам пришлось готовить ужин. Никто не давал вам микстур и не жалел вас. Вы взрослая женщина и должны стойко переносить все тяготы и невзгоды. Другое дело мужчины, ведь они не могут позаботиться о себе в тот момент, когда заболевают. Знайте, что, если вы его бросите на произвол судьбы, его смерть будет на вашей совести.

Страх докторов

Но если с простудой можно отлежаться дома, то с вывихнутой лодыжкой это сделать не получится. Даже если травма серьезная, он ни за что не отправится к хирургу, произнеся коронную фразу: «На мне все заживет, как на собаке». Вы лишь хотите убедиться, что его кости целы, и прилагаете максимум усилий, чтобы убедить возлюбленного отправиться в травмпункт. В конце концов, вы уже раздобыли костыли и готовы сопровождать его до дверей приемной. Непонятно, почему человек, получивший высшее образование, до сих пор уверен, что тела могу обладать свойством саморегенерации? Кто может сказать, чем так плох поход к доктору? Быть может, все мужчины с детства испытывают фобию при виде белых халатов?

Он падок до похвалы

Когда представители сильного пола делают что-то хорошее, в их глазах это выглядит как выдающееся достижение. Допустим, что они очень любят преувеличивать свои заслуги. Но тот факт, что они требуют за это не просто похвалы, а кубка и золотой медали на шею, по меньшей мере странен. Вам приходится уподобляться маме маленького мальчика или учительнице начальных классов. Он помыл посуду, да он настоящий герой! Справедливости ради отметим, что вашу жизнь нельзя назвать скучной.

Слабость к женской груди

Как объяснить эту ненасытную любовь к женским прелестям? Период грудного вскармливания в общей массе заканчивается в том возрасте, когда ребенок еще не помнит себя. Неужели все мальчики в младенчестве приобретают зависимость от женской груди на бессознательном уровне? Неужели прелюдия в сексуальных утехах — это не шанс доставить приятные моменты своей избраннице, а просто повод лишний раз «вспомнить» младенчество?

Почему он засыпает после секса?

Спать в одной постели с мужчиной и выспаться — сродни подвигу. Он будет беспрестанно ворочаться, храпеть, а посреди ночи его разбудит телефонный звонок с работы. Затем он вспомнит, что не зря проснулся, и потребует у вас секса. Вот почему ваш партнер так быстро засыпает после полового акта. Зато теперь вы обречены ворочаться до утра.

Он не любит обниматься по принуждению

Объятия против воли мужчины сродни пытке. В этом ваш партнер очень похож на маленького капризного ребенка, которого родители хотят приструнить. Стоит вам сомкнуть руки на его шее, как он начинает суетиться, говорить, что у него масса дел, и пытается высвободиться.

Кто купит ему вещи?

В шкафу у каждого уважающего себя мужчины висят одинаковые рубашки, футболки, несколько костюмов на все случаи жизни и куча галстуков. Когда ваш партнер решает, что пора бы обновить гардероб, он отправляется в магазин, но по какой то странной причине ничего не покупает. Ну, вы же прекрасно знаете его размер, почему бы вам не зайти в мужской отдел, когда вы будете покупать для себя платья? В конце концов, у вас больше терпения и навыков. Поэтому не удивляйтесь, если, отправившись за покупками, он снова придет домой с пустыми руками.

Сравнение кулинарных навыков

Если вам не удался этот изысканный соус для спагетти точно так, как готовит его мама, мужчина тут же сделает удивленное лицо. Он переспросит, все ли вы сделали по рецепту, и заподозрит вас в жульничестве. Кажется, какого-то важного ингредиента не хватает. Ему невдомек, что существует больше чем один способ приготовления этого томатного соуса. Но что это? Неужели он собирается звонить маме и уточнять рецепт?

Он носит одну и ту же обувь на все мероприятия

Вы приглашены на торжество и заранее пометили этот день в календаре. Чтобы не попасть впросак, вы вынуждены следить за одеждой своего кавалера. В противном случае он снова наденет под костюм красные кроссовки, в которых проходил 3 недели кряду. Он ведет себя, как ребенок, который не знает, как подобает одеться по случаю.

Он зависим от игр

Стоит вашему мужчине приобрести новый телефон или получить в подарок игровую приставку, как в его глазах появится азарт. Можете не тревожить его. Он исчезнет в своей комнате и весь вечер проведет с новой электрогитарой. Когда дети получают новые игрушки, для них тоже стирается пространство, существующее вокруг.

Странные бормотания вместо слов

Когда ваш парень разговаривает по телефону, он всегда в ответ на фразы собеседника произносит странные звуки, больше похожие на язык пещерного человека. Все эти «хм» и «угу» могли бы сильно раздражать, если бы не подтверждали его способность слушать.

В его спальне настоящий бедлам

Когда вы впервые вошли в его спальню, несколько секунд вы стояли, не шелохнувшись. Полы в спальне завалены грязной одеждой, а у носка можно найти пару только лишь потому, что они все одного цвета. Самое смешное, что корзина для грязного белья стоит в углу в этой же комнате. Но кто будет загружать туда вещи? Будучи свободным, он принимал пищу за компьютерным столом и мыл посуду лишь тогда, когда не хотел есть из грязной тарелки. Строгая мамочка ему явно не помешает.

Он складывает свои вещи к вам в сумку

Когда вы отправляетесь на пляж, он просит положить свои личные вещи к вам в сумку, только лишь потому, что у него нет карманов. И совершенно неважно, что вы уже взяли солнцезащитный крем, ведь в вашу сумку поместится не один десяток тюбиков. Там же окажется и запасная бейсболка. В следующий раз не покупайте вместительных сумок, а то так и будете «работать» носильщиком.

Надеемся, мужчины не очень обидятся на наши шуточные замечания. В конце концов, грядет день смеха, так почему бы не отвести душу?

Вы когда-нибудь слышали о термине «КИДАЛТ»? Это — относительно недавнее понятие, но довольно подходящее определенному виду парней. У большинства из нас наверняка есть хотя бы один парень, который ведет себя как Питер Пен. Очаровательный взрослый подросток, который умиляет и раздражает одновременно. Это мужчины, которые изо всех сил хватаются за ускользающее детство, избегая брать на себя обязательства и абстрагируясь от насущных проблем.

О синдроме Питера Пэна активно заговорили в 1983 году, когда на полках магазинов появилась книга американского психолога Дэна Кайли «Мужчины, которые не стали взрослыми». Кто из нас не помнит вечного ребенка Питера, жизнь которого полнилась приключениями и волшебством? Стремление оставаться в беззаботном детстве свойственно многим современным подросткам. Одни дети не умеют взрослеть, другие не желают. В первом случае можно говорить о типичной асоциальности, когда ребенок не находит способа стать частью общества. Таким мальчикам (а впоследствии подросткам и взрослым мужчинам) трудно выйти из зоны комфорта, с которой они ассоциируют счастливое детство. Когда ребенок маленький, о нем заботятся, его оберегают, за него принимают важные решения. Взрослея, мальчик сталкивается с необходимостью проявлять самостоятельность. Это пугает. Если подросток не знает, как приспособиться ко взрослой жизни, отчасти это вина родителей, вовремя не давших ответы на важные вопросы или переборщивших с опекой. Если мальчик не хочет возмужать и взять ответственность за свои поступки, это свидетельствует о его неприспособленности к окружающему миру, а также об эгоизме, безответственности, склонности к манипуляциям, инфантилизму. По мнению психологов, вне зависимости от характера проявлений синдром Питера Пэна рассматривают как психологическое отклонение, корректировать которое необходимо при помощи специалистов. В жизни такие парни — замечательные друзья, с которыми можно отправиться во внезапное путешествие, пройтись по барам, кататься на сноубордах и делать прочую милую чепуху. Но вот когда вступаешь с ними в романтические отношения, вся ваша жизнь превращается в ад. Так как же обойти стороной вечных Питеров Пенов? Вот несколько признаков мужчины — кидалта:

“Взрослость” вызывает у него стресс Он легкий и забавный, может разразиться смехом, может вытащить вас на прогулку в парк ночью, купить на все свои деньги конфет… Но как только его оштрафуют за переход в неположенном месте или отчитают на работе, то он впадает в ужасную депрессию, а в некоторых случаях даже плачет. Зачастую после этого кидалты уходят в себя, играют в компьютерные игры или смотрят сериалы, не выходя из дома.

Эмоциональная незрелость Ему уже не пятнадцать лет, а он по-прежнему не способен контролировать свои эмоции. Например, плачет или закатывает истерики, не получая желаемого или от неспособности справиться с ситуацией.

Зависимость Он просто весело проводит время, правильно? Таким образом, полностью нормально, что он потратил деньги на пиццу и дешевое вино и уже целый день смотрит аниме. Многие парни такого типа быстро становятся алкоголиками или подсаживаются на психотропные вещества, чтобы избежать взрослой действительности. Бегство от действительности — общая черта среди «manchildren». Выпить с друзьями в выходные — одна вещь, но если вы постоянно наблюдаете за тем, как ваш партнер пытается выпить хотя бы бутылку пива, задумайтесь. Возможно вы уже имеете дело с бородатым подростком, который потратит весь свой доход на легкие наркотики и фигурки новых «мстителей».

Он негативно относится к институту семьи Женитьба и дети категорически пугают таких мужчин. Если их друг женится, то он сразу воспринимается негативно, связи постепенно сходят на нет. Кидалт не понимает зачем заводить детей и проводить с ними время. Он боится серьезных отношений.

Уход от действительности Мужчина не может смотреть правде в глаза. Ему легче не замечать проблемы, чем их решать. С возрастом боязнь реальности только крепчает, и мужчина ищет способы уйти от нее в беспечный иллюзорный мир (пристрастие к алкоголю, наркотикам, азартным и компьютерным играм).

Он не может справиться с конфликтной ситуацией. ВООБЩЕ. Мужчина-кидалт будет поступать двумя способами в конфликтной ситуации: 1. Убегать от нее и делать вид, что проблемы нет 2. По-детски мстить и говорить что-то в духе «сам такой». Вас будут обвинять во всех смертных грехах, и вы сами будете во всем виноваты. ВСЕГДА.

Он все еще одевается как ребенок Если Вашему партнеру 40, а он все еще бежит выбирать себе толстовку со смешным принтом в h&m и у него нет ни одного пиджака…Не все так страшно. Но если партнер отказывается работать где-то, где положен дресс-код или принципиально из-за этого не ходит в оперу — задумайтесь.

Его приоритеты искажены Он, вероятно, будет забывать, что скоро платить за квартиру или что все его носки грязные. Он также может провести целый день, приводя свой рабочий стол на компьютере в порядок, пока вокруг него будет полнейший беспорядок. Он может выбрать поход на премьеру «Мстителей» или спонтанную поездку в путешествие вместо свадьбы друга.

Он не считает нужным убираться Когда два взрослых человека живут в одной квартире, обычно ожидается, что они также будут делить обязанности по дому на двоих. Но он — вероятно, тип человека, родители которого делали всю уборку за него, поэтому он просто не замечает грязь дома.

На него нельзя положиться Если дело не касается таких «важных» вещей, как выбрать пиво или сеанс в кино, то забудьте о том, что этот мужчина сделает что-то для вас, если для этого понадобятся какие-то усилия. Если вы даже за пол года скажете ему, что в определенную дату вам нужно будет пойти на юбилей бабушки, то потом обязательно выясниться, что он идет на концерт его мечты в этот день. Он будет забывать оплачивать ваши общие счета, короче, все важные вещи он будет перекладывать на вас (финансовые в том числе). Он будет просить вас купить ему билеты на самолет, забронировать отель… Короче, вы станете еще и его секретаршей.

Психологи отмечают несколько критических периодов Питер Пэнов: До 17 лет у мальчика диагностируют беспокойство, неуверенность в себе, безответственность, мизантропию, нарушение полового созревания С 18 до 22 лет юноша страдает нарцисизмом и мужским шовинизмом С 23 до 25 лет наблюдается стойкая депрессия С 26 до 33 лет — мужчина испытывает недовольство собой, окружающими людьми и обстоятельствами; не способен завести семью и продвинуться по карьерной лестнице С 31 года до 45 лет — продолжает пребывать в депрессии, с головой погружается в пучину кризиса среднего возраста С 45 лет мужчину одолевают мрачные мысли. Чтобы хоть как-то разнообразить свое монотонное существование, он впадает в детство (например, покупает взрослые игрушки: машины, технику, компьютерные игры), уходит от реальности, заводит молодых спутниц и предпочитает проводить время в кругу юных товарищей.

При выявлении такого синдрома, требуется серьезная помощь психолога. К сожалению, Синдром Питера Пэна очень часто может привести к разводу, хотя бывает, что женщина мучается с таким мужчиной-ребенком всю свою жизнь.

Сообщение Почему мужчины ведут себя как дети: комментарий психолога появились сначала на Умная.

Вы когда-нибудь слышали о термине “КИДАЛТ”? Это — относительно недавнее понятие, но довольно подходящее определенному виду парней. У большинства из нас наверняка есть хотя бы один парень, который ведет себя как Питер Пен. Очаровательный взрослый подросток, который умиляет и раздражает одновременно. Это мужчины, которые изо всех сил хватаются за ускользающее детство, избегая брать на себя обязательства и абстрагируясь от насущных проблем.

О синдроме Питера Пэна активно заговорили в 1983 году, когда на полках магазинов появилась книга американского психолога Дэна Кайли «Мужчины, которые не стали взрослыми». Кто из нас не помнит вечного ребенка Питера, жизнь которого полнилась приключениями и волшебством? Стремление оставаться в беззаботном детстве свойственно многим современным подросткам. Одни дети не умеют взрослеть, другие не желают. В первом случае можно говорить о типичной асоциальности, когда ребенок не находит способа стать частью общества. Таким мальчикам (а впоследствии подросткам и взрослым мужчинам) трудно выйти из зоны комфорта, с которой они ассоциируют счастливое детство. Когда ребенок маленький, о нем заботятся, его оберегают, за него принимают важные решения. Взрослея, мальчик сталкивается с необходимостью проявлять самостоятельность. Это пугает. Если подросток не знает, как приспособиться ко взрослой жизни, отчасти это вина родителей, вовремя не давших ответы на важные вопросы или переборщивших с опекой. Если мальчик не хочет возмужать и взять ответственность за свои поступки, это свидетельствует о его неприспособленности к окружающему миру, а также об эгоизме, безответственности, склонности к манипуляциям, инфантилизму. По мнению психологов, вне зависимости от характера проявлений синдром Питера Пэна рассматривают как психологическое отклонение, корректировать которое необходимо при помощи специалистов. В жизни такие парни – замечательные друзья, с которыми можно отправиться во внезапное путешествие, пройтись по барам, кататься на сноубордах и делать прочую милую чепуху. Но вот когда вступаешь с ними в романтические отношения, вся ваша жизнь превращается в ад.
Так как же обойти стороной вечных Питеров Пенов? Вот несколько признаков мужчины – кидалта:

“Взрослость” вызывает у него стресс
Он легкий и забавный, может разразиться смехом, может вытащить вас на прогулку в парк ночью, купить на все свои деньги конфет… Но как только его оштрафуют за переход в неположенном месте или отчитают на работе, то он впадает в ужасную депрессию, а в некоторых случаях даже плачет. Зачастую после этого кидалты уходят в себя, играют в компьютерные игры или смотрят сериалы, не выходя из дома.

Эмоциональная незрелость
Ему уже не пятнадцать лет, а он по-прежнему не способен контролировать свои эмоции. Например, плачет или закатывает истерики, не получая желаемого или от неспособности справиться с ситуацией.

Зависимость
Он просто весело проводит время, правильно? Таким образом, полностью нормально, что он потратил деньги на пиццу и дешевое вино и уже целый день смотрит аниме. Многие парни такого типа быстро становятся алкоголиками или подсаживаются на психотропные вещества, чтобы избежать взрослой действительности. Бегство от действительности — общая черта среди “manchildren». Выпить с друзьями в выходные — одна вещь, но если вы постоянно наблюдаете за тем, как ваш партнер пытается выпить хотя бы бутылку пива, задумайтесь. Возможно вы уже имеете дело с бородатым подростком, который потратит весь свой доход на легкие наркотики и фигурки новых «мстителей».

Он негативно относится к институту семьи
Женитьба и дети категорически пугают таких мужчин. Если их друг женится, то он сразу воспринимается негативно, связи постепенно сходят на нет. Кидалт не понимает зачем заводить детей и проводить с ними время. Он боится серьезных отношений.

Уход от действительности
Мужчина не может смотреть правде в глаза. Ему легче не замечать проблемы, чем их решать. С возрастом боязнь реальности только крепчает, и мужчина ищет способы уйти от нее в беспечный иллюзорный мир (пристрастие к алкоголю, наркотикам, азартным и компьютерным играм).

Он не может справиться с конфликтной ситуацией. ВООБЩЕ.
Мужчина-кидалт будет поступать двумя способами в конфликтной ситуации:
1. Убегать от нее и делать вид, что проблемы нет
2. По-детски мстить и говорить что-то в духе “сам такой”. Вас будут обвинять во всех смертных грехах, и вы сами будете во всем виноваты. ВСЕГДА.

Он все еще одевается как ребенок
Если Вашему партнеру 40, а он все еще бежит выбирать себе толстовку со смешным принтом в h&m и у него нет ни одного пиджака…Не все так страшно. Но если партнер отказывается работать где-то, где положен дресс-код или принципиально из-за этого не ходит в оперу – задумайтесь.

Его приоритеты искажены
Он, вероятно, будет забывать, что скоро платить за квартиру или что все его носки грязные. Он также может провести целый день, приводя свой рабочий стол на компьютере в порядок, пока вокруг него будет полнейший беспорядок. Он может выбрать поход на премьеру “Мстителей” или спонтанную поездку в путешествие вместо свадьбы друга.

Он не считает нужным убираться
Когда два взрослых человека живут в одной квартире, обычно ожидается,что они также будут делить обязанности по дому на двоих. Но он — вероятно, тип человека, родители которого делали всю уборку за него, поэтому он просто не замечает грязь дома.

На него нельзя положиться
Если дело не касается таких “важных” вещей, как выбрать пиво или сеанс в кино, то забудьте о том, что этот мужчина сделает что-то для вас, если для этого понадобятся какие-то усилия. Если вы даже за пол года скажете ему, что в определенную дату вам нужно будет пойти на юбилей бабушки, то потом обязательно выясниться, что он идет на концерт его мечты в этот день. Он будет забывать оплачивать ваши общие счета, короче, все важные вещи он будет перекладывать на вас (финансовые в том числе). Он будет просить вас купить ему билеты на самолет, забронировать отель… Короче, вы станете еще и его секретаршей.

Психологи отмечают несколько критических периодов Питер Пэнов:
До 17 лет у мальчика диагностируют беспокойство, неуверенность в себе, безответственность, мизантропию, нарушение полового созревания
С 18 до 22 лет юноша страдает нарцисизмом и мужским шовинизмом
С 23 до 25 лет наблюдается стойкая депрессия
С 26 до 33 лет – мужчина испытывает недовольство собой, окружающими людьми и обстоятельствами; не способен завести семью и продвинуться по карьерной лестнице
С 31 года до 45 лет – продолжает пребывать в депрессии, с головой погружается в пучину кризиса среднего возраста
С 45 лет мужчину одолевают мрачные мысли. Чтобы хоть как-то разнообразить свое монотонное существование, он впадает в детство (например, покупает взрослые игрушки: машины, технику, компьютерные игры), уходит от реальности, заводит молодых спутниц и предпочитает проводить время в кругу юных товарищей.

При выявлении такого синдрома, требуется серьезная помощь психолога. К сожалению, Синдром Питера Пэна очень часто может привести к разводу, хотя бывает, что женщина мучается с таким мужчиной-ребенком всю свою жизнь.

Здравствуйте уважаемые читатели блога Сампросветбюллетень!

«Почему мужчина ведет себя как ребенок? Это что такое, инфантильность? Женщина должна быть за мужчиной, как за каменной стеной, а не быть ему нянькой, которая должна решать за него проблемы и знать, чего он хочет в жизни», — пишет Евгения.

«Вы часто упоминаете в своем блоге про психологически незрелых мужчин. Что, если мужчина ведет себя как ребенок, когда начинаются трудности и надо решать проблемы? Когда я ему об этом сказала, он рассмеялся и сказал, что мужчины это большие дети», — пишет Ольга.

«Сначала у нас были отличные отношения, он бегал за мной как собачонка. Потом вдруг затих, на мои вопросы попросил дать ему время подумать, стоит ли нам развивать отношения дальше. Мне надоело ждать и я спросила его, что мы расстаемся тогда или как? Он признался, что не знает готов ли к , ведь тогда он не сможет ходить в ночные клубы и должен будет расстаться еще с другими девушками, с которыми периодически встречается. Оказывается, я была у него не одна, а просто в фаворитках. И мужчине, кстати, уже за 40, ни разу не был женат. Так наверное и будет скакать по жизни и никогда не повзрослеет. А мне теперь придется снова начинать », — пишет Юлия.

О том, на каких мужчин лучше всего ориентироваться, читайте в моей прошлой статье → . А в этом выпуске мы разберем одну странность в поведении некоторых мужчин.

Мужчина — большой ребенок?

Часто говорят, что мужчина — это большой ребенок. И в принципе это неплохо, если речь идет о стремлении открывать мир, учиться новому, развивать логический и творческий потенциал с помощью игр. Дети, в отличие от взрослых, еще не обременены негативным опытом и иррациональными страхами, мешающими нормально жить и радоваться каждому дню, каждому новому событию.

У моих знакомых маленькая 4-х летняя дочка взяла айфон, скачала приложение и начала играть. Папа был поражен, как быстро и легко она научилась пользоваться техникой, с которой он сам не всегда находит общий язык. На самом деле, ребенок еще не подвержен стереотипам и страхам, что освоить новое трудно и страшно, его сознание свободно от гнетущих иррациональных мыслей и блокирующих защитных механизмов.

Мы часто сами себя тормозим стереотипным мышлением, страхами и останавливаемся в своем развитии. Поэтому в смысле непосредственного, свободного от стереотипов восприятия действительности и жажды осваивать мир, даже полезно оставаться ребенком, открыто улыбающимся новому дню. Это замечательное качество, как в мужчине, так и в женщине.

Синдром Питера Пена

К сожалению, детское поведение, это не всегда признак непосредственности. Более 20 лет назад в обществе было обнаружено социальное явление, которому дали название «синдром Питера Пена». Этот термин ввел американский психотерапевт Ден Кейли. Питер Пен — главный герой сказки Джеймса Барри, 12-летний мальчик, живущий на сказочном острове и не взрослеющий. Возможно, вы уже видели такое в жизни: , но все еще ведет себя как ребенок, когда возникают трудности и проблемы.

Главная особенность мужчин с синдромом Питера Пена – это страх взять ответственность за себя и других. Они всеми способами уклоняются от обязанностей, не признают своих ошибок и любят сваливать всю вину на других или внешние обстоятельства. Другими словами, это мужчины, которые в процессе взросления не сформировались в зрелую личность.

Такие мужчины чувствуют, что не могут удовлетворить требованиям, которые ставятся перед ними, как перед взрослыми. Они не могут справиться с реальностью и находят убежище в своем собственном мире, где все легко и нет ничего серьезного. Они не в состоянии по настоящему наладить близкие отношения ни с женщиной, ни с друзьями, ни с близкими. Как правило, их отношения с противоположным полом недолговечны.

Собранная различными специалистами психотерапевтическая практика показывает, что «синдром Питера Пена» может быть вызван генетической предрасположенностью, такой как высокая экстраверсия в сочетании с низкой эмоциональностью и влиянием среды.

Нередко, у таких незрелых мужчин был очень строгий отец и они не чувствовали любви в своей семье. Родители предъявляли высокие требования к мальчику, желая сделать его успешным и направить по определенному пути. Возможно, его принуждали идти по стопам родителей, учиться определенной профессии. Мальчик был вынужден играть роль, которая не соответствовала его способностям и интересам. В подобной ситуации ребенок уходит в свой внутренний мир, в котором он не взрослеет.

Другой случай развития «синдрома Питера Пена», когда родители чрезмерно опекают ребенка и не приучают его к ответственности. Если мужчина в детском и подростковом возрасте не был приучен брать на себя ответственность, то ему будет трудно это сделать, став взрослым. Он предпочитает легкий путь: оставаться в душе маленьким мальчиком.

Такие мужчины часто испытывают хроническое чувство скуки и поэтому находятся в поиске веселья и адреналина. Они могут быть привержены экстремальным видам спорта, увязать в сексуальных похождениях, алкоголе и наркотиках. С одной стороны они хотят быть любимыми, но для поддержания надежных отношений им не хватает зрелости. С другой стороны, они утверждают, что хотят жить той жизнью, которая их всегда устраивала, то есть легко и беззаботно. Большинство из них страдают от эмоциональной изоляции, которая компенсируется гипертрофированным поведением, например, таким как нарциссизм или поведением в стиле мачо.

Оставаться молодыми в душе – это желание многих людей, но оно не имеет ничего общего с психологической незрелостью. Умение брать на себя ответственность дает нам возможность самореализации, способность развиваться дальше и открывать новые грани полноценной жизни.

К сожалению, многим женщинам приходится сталкиваться с психологически незрелыми мужчинами. Я знаю мужчину, который сначала знакомится с женщинами, а потом убегает от них, спит со своей маленькой собачкой и все доходы тратит лишь на свои развлечения. Я спрашиваю его: «слушай тебе уже за сорок, когда же ты женишься»? На что он мне отвечает так: «перед женитьбой я хочу сначала съездить в кругосветку и посмотреть другие культуры…». Это, по настоящему, большой ребенок, для которого жизнь это сплошное приключение и игра. Жениться, значит оставить игру и приключения, а это для него невозможно.

Мужчины — это взрослые дети. Их манера поведения на протяжении жизни практически не меняется. Они взрослеют, приобретают мужественность, строят карьеру, зарабатывают деньги, создают семьи, но в душе остаются детьми. Меняется лишь возраст и игрушки, в которые они играют.

Шутки и дурачества у них в крови, независимо от того, какую должность они занимают и какое имеют социальное положение. Вспомни себя в начальной школе. Косички, бантики, юбочка, рюкзак за плечами… Но уже через пару минут ты стоишь растрепанная и взъерошенная. Всему виной они, мальчишки. Школьная битва полов порой заканчивалась не только испорченной прической, но и дракой мешками для обуви с последующим запиранием слабого пола в туалете.

С тех пор прошло много лет, ты превратилась в настоящую леди. А вот твой одноклассник Вася, кажется, так и остался в счастливом детстве.

Мой хороший друг — один парней, которые никак не повзрослеют. Он учится, работает, сам себя обеспечивает. Иногда с ним даже можно серьезно поговорить. Но стоит нам собраться в одной компании, маленький ребенок так и лезет из него наружу. Представь ситуацию: взрослый парень берет девушку на руки(нет, это не романтическая комедия, девушка не сломала каблук и даже не упала в обморок). Точнее, не на руки. Он перекидывает ее через плечо и начинает бегать, пытаясь испугать ее тем, что вот-вот уронит. Кстати, у такого парня всегда находится пара-тройка друзей, которые всегда готовы его поддержать. Взять девушку за руки и за ноги и начать раскачивать ее из стороны в сторону на счет раз, два, три? Легко! Вся эта эпопея обычно заканчивается дружным смехом, ну или, если ребята действительно перегнули палку, извинениями и мольбами о пощаде: мол, смешно же было! Если ты думаешь, это что-то из области фантастики, ты сильно ошибаешься. Фантастика, впрочем, как и романтика, никакого отношения к этому не имеет.

Популярное

Что же заставляет мужчину« переодеваться» из взрослого человека в сущего ребенка? Причины могут быть разными.

• Поиск эмоциональной разрядки. Он работает в крупной компании и занимает серьезную должность. В обычно жизни ему не до шуток: встречи, совещания, командировки… Но всем нам иногда хочется расслабиться. Вот он и «отрывается» в компании близких ему людей. Не осуждай его за эту маленькую слабость, и позволяй время от времени быть собой.
• Способ привлечь к себе внимание. Возможно, он так и не научился выражать свои чувства словами, поэтому ему все еще кажется, что стоит ему дернуть тебя за косичку, как ты сразу догадаешься, что он безумно в тебя влюблен…
• Защитная реакция. Он просто хочет казаться веселым и беззаботным. И вообще считает, что лучшая защита — это нападение. Лучше он первым пошутит над тобой, чем станет объектом твоей колкой шутки.
• Он не наигрался в детстве. Если у мужчины было трудное детство, он может испытывать потребность« наверстать упущенное».
• Желание просто развлечься. Ему просто скучно. Поэтому он хочет повеселиться, а заодно повеселить тебя. И он не всегда может понять, почему тебе не смешно.

Хорошо, когда такая игра« в детство» остается игрой. Нет ничего плохого, чтобы иногда подурачиться на пикнике в компании друзей. Гораздо хуже, если« маску ребенка» мужчина носит постоянно: дома, на работе, на важных встречах… Такому человеку будет непросто построить отношения, да и тебе едва ли захочется быть« мамой» взрослого парня. Главное — уметь подстраивать свою манеру поведения под разные ситуации и не забывать« переодеваться».

В мужской психологии разбиралась Полина Кузнецова

Тем временем, исследование международной сети« Тренинг-центр СЕКС. РФ» опровергло стереотип об инфантильности мужчин в представлении женщин. Так, более половины представительниц прекрасного пола считают своего партнера зрелым и самостоятельным человеком. Но, несмотря на это, 48% дам уверены, что ухаживать за мужчиной надо, как за маленьким ребенком.

Мнение эксперта

По мнению ведущего российского секс-коуча и основательницы международной сети« Тренинг-центр СЕКС. РФ» Екатерины Любимовой, зачастую женщины сами подталкивают мужчин к застреванию в детском возрасте, провоцируя регрессию и помогая развитию их внутренних комплексов и психологической нестабильности, которая отбрасывает мужчину к более ранним, менее зрелым и адекватным образцам поведения. Они просто кажутся ему гарантирующими наибольшую защиту и безопасность. «Девушки зачастую не понимают, что строя модель отношений взрослый-ребенок в паре с мужчиной, у которого есть некоторые проблемы с психологическим взрослением, они не „компенсируют“ его поведение, а усугубляют. Мужчина, осознавший, что ему не нужно нести ответственность за отношения, так как в паре есть „взрослый“, все больше и больше будет вживаться в эту модель поведения, что может привести к необратимым психическим процессам. Кроме того, инфантилизм влияет не только на психологический климат, но и на сексуальную сторону отношений. Чем инфантильнее мужчина, тем меньше он будет брать на себя ответственность за сексуальную жизнь в паре и удовлетворение партнерши, а значит, женщине придется самой прилагать массу усилий к тому, чтобы сохранить отношения».

История открытий: воспаление при атеросклерозе

Артериосклеротромб Vasc Biol. Авторская рукопись; доступно в PMC 2013 1 сентября 2013 г.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC3422754

NIHMSID: NIHMS395495

Peter Libby

Отдел сердечно-сосудистой медицины, Департамент медицины, Бригамская и женская больница, Гарвардская и женская больница School, Бостон, Массачусетс

Питер Либби, Отделение сердечно-сосудистой медицины, Отделение медицины, Бригам и женская больница, Гарвардская медицинская школа, Бостон, Массачусетс;

Автор для переписки: Питер Либби, М.D., Отделение сердечно-сосудистой медицины, Медицинский факультет, Бригам и женская больница, Гарвардская медицинская школа, 77 Авеню Луи Пастер, Бостон, Массачусетс 02115, Телефон: (617) 525-4383, Факс: (617) 525-4999, ude .dravrah.hwb.scir @ ybbilp См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Экспериментальная работа позволила выяснить молекулярные и клеточные пути воспаления, которые способствуют развитию атеросклероза. Раскрытие роли цитокинов как посредников воспаления обеспечило механизм, с помощью которого факторы риска атеросклероза могут изменять биологию артерий и создавать системную среду, благоприятствующую атеротромботическим явлениям.Открытие иммунной основы артериосклероза аллотрансплантата продемонстрировало, что воспаление само по себе может приводить к артериальной гиперплазии даже при отсутствии традиционных факторов риска. Воспаление регулирует аспекты биологии бляшек, которые вызывают тромботические осложнения атеросклероза. Перенос этих открытий на людей позволил как новые механистические идеи, так и практические клинические достижения.

На протяжении большей части прошлого века атеросклероз считался заболеванием накопления холестерина, характеризующимся накоплением холестерина и тромботических остатков в стенке артерии.Современная эпоха клеточной биологии атеросклероза в 1960-х и 1970-х годах была сосредоточена на пролиферации гладкомышечных клеток как очагов атеросклеротических бляшек. ^{1, 2} За последнюю четверть века концепция о том, что воспаление играет первостепенную роль в атерогенезе, стала преобладающей. Тем не менее, как и многие инновации в науке и медицине, корни этой, казалось бы, современной концепции уходят далеко во времени.

Воспаление: непреходящее пламя

Египетские папирусы, датируемые почти 5000 лет назад, называют жар и покраснение сопутствующими заболеваниями.В I веке Авл Корнелий Цельс определил основные признаки воспаления: покраснение, отек, жар и боль. Появление микроскопа и анилиновых красителей положило начало эпохе клеточной патологии и клеточной биологии воспаления. В XIX веке внимательные наблюдатели описали диапедез лейкоцитов из крови в ткани. Рудольф Вирхов признал воспалительную природу атеросклеротических бляшек. «В некоторых особо тяжелых случаях размягчение проявляется даже в артериях не как следствие действительно жирового процесса, а как прямой продукт воспаления. ³ Вирхов также понимал атеросклероз как активный процесс тканевой реакции, а не просто инкрустацию тромба или отложение жирового материала, заявляя, что «частота, с которой клетки в состоянии жировой дегенерации обнаруживаются в воспаленных частях, позволяет достаточное доказательство того, что в ходе воспалительных процессов, которые нельзя когда-либо рассматривать как просто пассивные, такие преобразования должны иметь место ». Концепция атерогенеза Вирхова, элементы которой кажутся поразительно современными, к сожалению, уступила место представлению об атероме как о в первую очередь пассивном скоплении липидов на протяжении более чем столетия.

Тем временем экспериментаторы заложили основы современной иммунологии. Пол Эрлих изучил антитела и предложил концепцию комплементарности антигена и антитела, аналогичную ключевой вставке в замок. Его новаторские концепции легли в основу области адаптивного иммунитета. Илья Мечников открыл фагоцитоз в конце XIX века, положив основу области, которую мы сейчас называем врожденным иммунитетом. ⁴ Эрлих и Мечников разделили Нобелевскую премию 1908 года за свои новаторские исследования в области иммунитета и защиты организма.Тем не менее, применение этих концепций к атеросклерозу запаздало почти на столетие.

Врожденный иммунитет при атеросклерозе

Со времен Вирхова патологи признали насыщенные липидами «пенистые клетки» признаком атеромат. Появление строгой идентификации клеток, которая стала возможной благодаря развитию моноклональных антител, привело к подтверждению того, что большинство пенистых клеток возникает из мононуклеарных фагоцитов, хотя гладкомышечные клетки и эндотелиальные клетки также могут насыщаться липидами. ^{5, 6} Тем не менее, большинство считает макрофаги кладбищем липидов в бляшках, а не активными участниками атерогенеза. Смерть пенистых клеток приведет к образованию «некротического ядра», задуманного как депо клеточного мусора и липидов. Действительно, некоторые ранние схемы клеточной биологии атеросклероза изображали атерогенез как мягкий процесс без участия воспалительных клеток. ^{1, 2} Роль мононуклеарного фагоцита как эффектора возникла с характеристикой медиаторов, происходящих из макрофагов, таких как цитокины. ⁷ Концепция динамического взаимодействия между мононуклеарными фагоцитами и сосудистыми клетками во время атерогенеза, когда-то игнорировавшаяся или подвергавшаяся сомнению, теперь стала обычным явлением. ()

Этот рисунок (сделанный автором с помощью оригинального приложения MacPaint) представляет собой раннее изображение перекрестного взаимодействия между воспалительными клетками и клетками стенки внутреннего фактора, опосредованного цитокинами. Работы со всего мира теперь подтвердили основные положения, постулируемые в этой примитивной картине, предшественнице бесчисленных последующих схем.Т-лимфоцит, изображенный на вершине диаграммы, реагирует на антигенную стимуляцию путем выработки цитокинов, таких как гамма-интерферон (IFN-γ), лимфотоксин (LT) и фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α). Эта последовательность представляет собой адаптивный иммунный ответ. Эти цитокины воздействуют на макрофаг / моноцит, изображенный в середине диаграммы, который может в ответ вырабатывать медиаторы врожденного иммунитета, такие как интерлейкин-1 и интерлейкин-6, а также материал, который затем обозначается как фактор роста тромбоцитов, перекрестно реагирующий. материал (PDGFc) и трансформирующий фактор роста альфа (TGF-α) Моноциты / макрофаги, таким образом, составляют основной тип клеток, участвующих в врожденном иммунитете.Эти цитокины, продуцируемые мононуклеарными фагоцитами, в свою очередь, опосредуют паракринную передачу сигналов эндотелиальным клеткам (EC, внизу слева) или гладкомышечным клеткам сосудов (SMC, внизу справа). От: Libby P, Salomon RN, Payne DD, Schoen FJ, Pober JS. Функции клеток сосудистой стенки, связанные с развитием коронарного артериосклероза после трансплантации. Transplant Proc 1989; 21 (4): 3677–3684.

Воспалительные клетки функционируют в атерогенезе

Открытие молекул адгезии, экспрессируемых эндотелиальными клетками, дало важную информацию о возникновении атеросклеротических поражений. ⁸ Например, молекула адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1), экспрессируемая цитокин-стимулированными эндотелиальными клетками, связывает только те типы воспалительных клеток, которые накапливаются в ранней атеросклеротической бляшке: моноциты и Т-лимфоциты. ^{9, 10} Характеристика молекул адгезии лейкоцитов обеспечила механизм прилипания мононуклеарных клеток к интактному эндотелию у гиперхолестеринемических кроликов, наблюдаемых Пулом и Флори в 1958 году. молекулы адгезии, мононуклеарные клетки получают сигналы хемоаттрактанта, которые манят их войти в интиму.Хемоаттрактанты, такие как хемоаттрактантный белок-1 моноцитов (MCP-1), вносят важный вклад в этот процесс. ¹² Трио хемокинов, индуцированных гамма-интерфероном (IFN-γ), также избирательно рекрутирует Т-лимфоциты в формирующуюся атеросклеротическую бляшку. ¹³

Оказавшись в интиме артерии, моноциты созревают в макрофаги. В бляшке эти мононуклеарные фагоциты экспрессируют рецепторы-скавенджеры, необходимые для поглощения модифицированных липопротеинов и, следовательно, образования пенистых клеток.В поисках механизмов, которые опосредуют созревание макрофагов, мы и другие локализовали макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF) в бляшках. ^{14, 15} Исследования in vitro показали, что M-CSF может индуцировать рецепторы скавенджеров и способствовать пролиферации моноцитов в ранних атеросклеротических поражениях. ¹⁴ Образование «некротического ядра» также может отражать строго регулируемые функции мононуклеарных фагоцитов. Мы писали в 1992 году:

«Смерть нагруженных липидами макрофагов не может быть случайным событием или просто вызвана лопнувшим, как чрезмерно надутым баллоном, из-за перегрузки липидами.Скорее, этот процесс может напоминать апоптоз, форму запрограммированной гибели клеток. Некробиоз в жировой сердцевине поражений может быть частично вызван градиентами концентрации факторов, таких как M-CSF, необходимых для выживания человеческих моноцитов. Сверхэкспрессия M-CSF может происходить в «плече» или на переднем крае развивающегося поражения, области, характеризующейся продолжающейся клеточной активацией. С другой стороны, относительное истощение M-CSF в центральном ядре бляшки может способствовать некробиозу ». ¹⁶

Макрофаги также вносят основной вклад в тромботические осложнения атеросклероза.Эти фагоциты обеспечивают основную часть ферментов, которые катаболизируют коллаген, ключевой компонент фиброзного колпачка бляшки. В начале 1990-х годов мы предположили, что перепроизводство интерстициальной коллагеназы семейства матриксных металлопротеиназ (ММП) ставит под угрозу биомеханическую стабильность защитного фиброзного колпачка бляшки, предрасполагая к разрыву бляшки. ¹⁷ Мы описали сверхэкспрессию интерстициальных коллагеназ (MMP-1, MMP-8 и MMP-13) в атеромах человека, а также совместную локализацию макрофагов, несущих эти протеиназы, с продуктами деградации интерстициального коллагена в бляшках. ¹⁸ Наши последующие эксперименты выявили провоспалительные цитокины, которые могут способствовать экспрессии интерстициальных коллагеназ ММП мононуклеарными фагоцитами, создавая основу для разрушения бляшек и тромбоза. Наша группа впоследствии подтвердила роль коллагеназ ММР в содержании коллагена в бляшках, используя генетические или фармакологические эксперименты с усилением или потерей функции на мышах. ^19–22

Макрофаги и гладкомышечные клетки в атеросклеротических бляшках также сверхэкспрессируют мощный прокоагулянтный тканевый фактор.Мы идентифицировали воспалительный медиатор CD40-лиганд (CD154) как связанный с заболеванием активатор экспрессии тканевого фактора макрофагами человека. ²³ Таким образом, воспаление регулирует как тромбогенность бляшки, так и целостность защитного фиброзного колпачка бляшки. Эти данные предоставили твердые доказательства связи воспаления с тромботическими осложнениями атеросклероза. Эта цепочка открытий продемонстрировала, что медиаторы воспаления участвуют во всех фазах атерогенеза — от начала поражения до прогрессирования и, в конечном итоге, до клинических осложнений этого заболевания.

Цитокины, полученные из клеток стенки сосудов, могут обеспечивать киндлинг для врожденного иммунного ответа при атеросклерозе

Открытие того, что клетки сосудистой стенки сами могут продуцировать цитокины, белковые медиаторы воспаления и иммунитета, дало важное понимание инициации атеросклероза. Согласно первоначальной концепции, цитокины выполняли функцию передачи сигналов между лейкоцитами, отсюда и название «интерлейкин». Наша работа в 1990-х годах продемонстрировала, что эндотелиальные клетки и гладкомышечные клетки человека не только реагируют на цитокины, но также могут продуцировать эти провоспалительные медиаторы. ^{24, 25} () Продукты окисленных липопротеинов и ангиотензин II — вещества, тесно связанные с классическими факторами риска атеросклероза, такими как гиперлипидемия и гипертония, — могут провоцировать выработку цитокинов клетками стенки сосудов. ^{26, 27} Таким образом, ранний стимул для привлечения «профессиональных» воспалительных клеток к поражению может возникать из-за продукции цитокинов местными клетками стенки сосудов, которые вызывают экспрессию молекул адгезии и хемоаттрактанта.

До того, как поражения пустят корни, внутренние клетки сосудистой стенки могут выдержать первоначальную атаку со стороны факторов риска атеросклероза и ответить путем разработки провоспалительных медиаторов, которые затем задействуют и активируют «профессиональные» воспалительные клетки, которые усиливают и поддерживают воспаление в формирующемся поражении.Эти данные стимулировали представление об атеросклерозе как о динамическом и многостороннем обмене между клетками сосудистой стенки и лейкоцитами, что поставило под сомнение прежнее представление о сосудистых клетках как о простых сторонних наблюдателях артериального воспаления и о пенистых клетках как о пассивных приемниках для липидного мусора.

Воспаление и гибель клеток атеромы

По мере развития атеросклеротических поражений пенистые макрофагальные клетки и гладкомышечные клетки могут подвергаться апоптозу. Как отмечалось выше, гибель макрофагов способствует образованию липидного ядра.Апоптоз гладкомышечных клеток, процесс, который мы предложили как потенцируемый медиаторами воспаления, также, вероятно, способствует осложнению поражения. ²⁸ В 1995 году мы выдвинули явную гипотезу о том, что гибель гладкомышечных клеток объясняет, почему области бляшек, которые разрываются и вызывают тромбоз, содержат мало таких клеток. ^{29, 30} Гладкомышечные клетки производят большую часть артериального интерстициального коллагена, который придает прочность фиброзной крышке. Таким образом, нехватка гладкомышечных клеток из-за апоптоза также может способствовать нехватке коллагена в воспаленных бляшках — свойство, связанное с их склонностью к разрыву и провоцированию тромбоза.Мы также представили данные в этом раннем описании апоптоза в атеромах, которые указывали на то, что мы назвали «длительной персистентностью» клеток, претерпевающих апоптоз в этих поражениях. Мы заявили: «Некоторые апоптотические клетки могут не исчезать из атеросклеротических поражений, но накапливаться в фиброзных поражениях в« мумифицированном »состоянии». ²⁹ Элегантные последующие исследования Ira Tabas и его коллег развили эту концепцию нарушения клиренса, или эффероцитоза, апоптотических клеток в бляшках. ³¹

Гетерогенность мононуклеарных фагоцитов при атеросклерозе

Недавняя работа пролила новый свет на давно признанную гетерогенность функций моноцитов / макрофагов, наблюдаемую в атеросклеротических бляшках. Наша группа предоставила первые доказательства в 1992 году гетерогенности функций макрофагов на основе экспрессии генов. ³² Использование недавно признанных маркеров клеточной поверхности выявило поразительную дихотомию моноцитов при атеросклерозе. Мыши с гиперхолестеринемией имеют высокие уровни моноцитов, которые проявляют особенно провоспалительные функции, определяемые высокой экспрессией поверхностного маркера Ly6C в периферической крови и селезенке. ^{33, 34} У мышей с тяжелой гиперхолестеринемией экстрамедуллярный лейкопоэз в селезенке приводит к повышенной продукции этой провоспалительной субпопуляции моноцитов. Эти клетки покидают селезенку и могут накапливаться в атеромах, обеспечивая значительную меньшую часть мононуклеарных фагоцитов в экспериментальных очагах поражения. ³⁵

Провоспалительное подмножество моноцитов может предпочтительно давать начало макрофагам, которые проявляют провоспалительную программу, известную как «классическая» активация.Некоторые называют макрофаги, проявляющие в первую очередь провоспалительную программу, «макрофагами M1». Упрощенная дихотомия макрофагов по категориям на основе определенных маркеров может иметь эвристическое значение, но применяется больше к мышам, чем к людям, и скрывает перекрывающиеся паттерны активации, которые характеризуют сложные хронические воспалительные процессы у людей, такие как атеросклероз. ³⁶ Недавние успехи в понимании гетерогенности мононуклеарных фагоцитов при атеросклерозе предлагают новое понимание механизма этого заболевания и открывают новые возможности для манипулирования иммунным ответом во время атерогенеза.Степень, в которой эти наблюдения на мышах с преувеличенным уровнем гиперхолестеринемии применимы к людям, еще исследуется.

Врожденный иммунитет при атерогенезе: за пределами фагоцитов

Макрофаги составляют подавляющее большинство лейкоцитов, обнаруживаемых у атером. Другие эффекторные клетки врожденного иммунитета, хотя и менее многочисленны, также могут вносить вклад в патогенез атеросклероза. Тучные клетки, давно отмеченные в адвентиции и предположительно вносящие свой вклад в сосудистые заболевания, недавно стали участниками экспериментального атерогенеза.Морфологические открытия 1950-х годов уступили место фармакологическим и генетическим вмешательствам, которые раскрывают проатерогенную роль тучных клеток в атеросклерозе мышей. ³⁷ Наша группа обнаружила, что генетически обусловленная нехватка тучных клеток улучшает экспериментальный атеросклероз у мышей. ³⁸ Эксперименты по адоптивному переносу показали, что производные тучных клеток интерлейкин-6 и IFN-γ выступают в качестве провоспалительных медиаторов, которые вносят вклад в развитие поражения. Эозинофилы — и особенно активация иммуноглобулина Е — также могут усугубить экспериментальный атеросклероз. ³⁹

Адаптивный иммунитет при атеросклерозе

Макрофаги составляют подавляющее большинство воспалительных клеток в человеческих и экспериментальных атеросклеротических бляшках. Клетки адаптивного иммунитета, а именно Т-лимфоциты и В-лимфоциты, также присутствуют при атеросклеротических поражениях, хотя и в значительно меньшем количестве. Несмотря на свой статус меньшинства, лимфоциты, особенно Т-лимфоциты, по-видимому, играют решающую роль в регуляции воспаления во время атерогенеза. В армиях пехотинцев больше, чем генералов, а в оркестрах много инструменталистов, но только один дирижер; аналогично, менее многочисленные Т-лимфоциты могут регулировать врожденную воспалительную реакцию при атеросклерозе, опосредованную макрофагами в бляшках.Предыдущая статья в этой серии, написанная Ханссоном и Джонассоном, подробно описывала открытие клеточного иммунитета в атеросклеротической бляшке, здесь лишь кратко описаны. ⁴⁰ Иммунолокализация впервые задокументировала присутствие Т-лимфоцитов в атеромах человека. Экспрессия антигенов гистосовместимости класса II соседними клетками свидетельствует о функциональном значении этих Т-клеток. Т-лимфоциты продуцируют IFN-γ, индуктор антигенов главного комплекса гистосовместимости класса II в гладкомышечных клетках и макрофагах.Эксперименты по адаптивному переносу доказали патогенную роль CD4 + Т-лимфоцитов при атеросклерозе мышей. ⁴¹ Дальнейшее исследование выявило раннее преобладание продуцирующих IFN-γ клеток Th2 CD4 + в атеромах мышей. Последующие исследования выявили потенциальные эндогенные антигены, включая липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и белок теплового шока-60, которые могут стимулировать адаптивный иммунитет в атеросклеротических бляшках. Подобно мононуклеарным фагоцитам, Т-лимфоциты обладают функциональным разнообразием. В то время как лимфоциты Th2 CD4 +, по-видимому, ускоряют атерогенез, регуляторные Т-клетки за счет секреции трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) и в некоторых случаях IL-10, по-видимому, ограничивают атеросклероз.Таким образом, баланс между субпопуляциями Т-клеток может влиять на формирование и характер повреждений. ^{42, 43}

В-клетки также населяют бляшки. Однако гуморальный иммунитет, по-видимому, смягчает атерогенез. Таким образом, клетки B1, дающие начало естественным антителам, могут защищать от атеросклероза. Спленэктомия, вмешательство, которое снижает уровень В-лимфоцитов, может усилить образование атеромы у мышей. ⁴⁴ Вакцинация предполагаемыми антигенами, такими как модифицированные ЛПНП, по-видимому, защищает от атеросклероза.Напротив, лимфоциты B2 могут усугублять атерогенез. ⁴⁵ Действительно, истощение В-клеток лечением анти-CD20 антителами ограничивает размер поражения у мышей зависимым от IL-17 образом. ⁴⁶ Таким образом, чистое влияние функций В-клеток при атеросклерозе остается неопределенным.

Васкулопатия аллотрансплантата: особый случай иммуноопосредованного артериосклероза

У реципиентов аллотрансплантатов твердых органов развивается особый тип артериосклероза, известный под многими названиями, включая артериопатию аллотрансплантата.Это заболевание может развиваться быстро — в течение нескольких месяцев или нескольких лет — даже при отсутствии традиционных факторов риска атеросклероза. Вовлечение донорских артерий с сохранением артерий хозяина указывает на то, что эта ускоренная артериопатия не является результатом системных изменений из-за состояния трансплантации или лекарств, используемых для контроля острого отторжения.

В 1989 г. мы постулировали, что иммунный ответ, направленный против чужеродных антигенов гистосовместимости класса II, экспрессируемых донорскими клетками, стимулировал хронический цитокин-опосредованный иммунный ответ, который привел к этой концентрической фибропролиферативной форме артериосклероза. ⁴⁷ () Наша группа продемонстрировала экспрессию антигенов гистосовместимости класса II на эндотелиальных клетках коронарных артерий сердечных аллотрансплантатов. ⁴⁸ Дальнейшие наблюдения локализовали Т-лимфоциты в субэндотелиальном положении в интиме в виде кольцевого массива. () Мы предсказали ключевую роль IFN-γ, полученного из активированных Т-клеток, в индукции антигенов класса II и инициации патогенного каскада артериопатии аллотрансплантата. Наша группа также постулировала, что хронический иммунный ответ при этом заболевании, сходный с реакцией гиперчувствительности замедленного типа, отличается от цитолиза, опосредованного CD8 Т-лимфоцитами, отличительного признака отторжения паренхимы.В 1997 году наши исследования на генетически модифицированных мышах предоставили прямую экспериментальную поддержку этим предположениям: дефицит IFN-γ предотвращает коронарный артериосклероз, но не отторжение миокарда в сердечных аллотрансплантатах. ⁴⁹ В то время как другие иммунные и неиммунные механизмы вносят вклад в патогенез артериопатии аллотрансплантата, комбинация экспериментальных и человеческих наблюдений устанавливает адаптивный иммунитет как ключевой элемент в развитии этого заболевания. Этот пример бесспорно иллюстрирует, что воспалительные механизмы могут вызывать артериосклероз в отсутствие классических факторов риска, таких как гиперлипидемия.

На этой иллюстрации изображена последовательность развития артериопатии аллотрансплантата, предложенная в 1991 г. на основании морфологической оценки поражений человека и иммунологических экспериментов in vitro. A: Циркулирующие Т-клетки и моноциты контактируют с человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA) -DR– эндотелиальными клетками (ЭК). HLA-DR– медиальные гладкомышечные клетки (SMC) располагаются под внутренней эластичной пластиной. B: При ранней артериопатии аллотрансплантата, ЭК HLA-DR + перекрывают Т-клетки и макрофаги в интиме. C: При развитой артериопатии аллотрансплантата SMC преобладают в более глубоких слоях интимы.ЭК, Т-клетки и макрофаги HLA-DR + выстилают просвет. От Salomon RN, Hughes CCW, Schoen FJ, Payne DD, Pober JS, Libby P. Артериосклероз, связанный с коронарной трансплантацией человека: доказательства хронической иммунной реакции на активированные эндотелиальные клетки трансплантата. Am J Pathol 1991; 138 (4): 791–798.

Влияние воспаления при атеросклерозе на болезнь человека

Признание действия воспаления в атерогенезе привело к применению биомаркеров воспаления для расширения экспериментов на животных и культивируемых клетках, а также наблюдений на человеческих образцах и интактных субъектах.Биомаркеры воспаления, такие как С-реактивный белок (СРБ), повышаются у людей с острым инфарктом миокарда. ⁵⁰ , ⁵¹ Такие наблюдения, сделанные много лет назад, вероятно, отражают реакцию на повреждение тканей. Доказательства, накопленные за последние 15 лет, демонстрируют, что незначительное увеличение биомаркеров воспаления (таких как CRP) может предвещать перспективные сердечно-сосудистые события у явно здоровых людей. ⁵² Колебания CRP, которые предсказывают повышенный сердечно-сосудистый риск, происходят в пределах диапазона этого биомаркера, намного ниже уровней, встречающихся у людей с острыми заболеваниями.Таким образом, разработка высокочувствительного анализа (обозначенного вчСРБ) позволила точно измерить этот биомаркер в качестве инструмента для повышения стратификации риска. В отличие от многих других новых биомаркеров, вчСРБ дополняет традиционные факторы риска атеросклероза, описанные в алгоритме Фрамингема. Увеличение оценки относительного риска у людей с более высокими квантилями вчСРБ с поправкой на традиционные факторы риска невелико — примерно от 1,5 до 1,7. Тем не менее, после возраста и пола добавление традиционных факторов риска, таких как общий холестерин и систолическое артериальное давление, дает примерно такое же увеличение в прогнозировании риска. ⁵³ Недавно разработанные инструменты для оценки клинической полезности новых биомаркеров, такие как чистый индекс реклассификации, показывают, что вчСРБ может правильно реклассифицировать людей, особенно в группе, отнесенной к категории промежуточного риска в соответствии с традиционными критериями. На эту группу среднего риска приходится большая часть бремени сердечно-сосудистых событий. Некоторые руководящие принципы и рекомендации профессиональных сообществ теперь включают hsCRP в алгоритмы прогнозирования рисков. Оценка риска Рейнольдса, в частности, добавляет вчсРБ и семейный анамнез преждевременной ишемической болезни сердца к традиционным факторам риска клинически полезным способом. ⁵⁴

Успешное применение биомаркеров воспаления для более точной оценки сердечно-сосудистого риска и его независимость от традиционных факторов риска, таких как гиперхолестеринемия, позволили предположить, что биомаркеры воспаления могут идентифицировать людей, которым может помочь вмешательство, несмотря на относительно низкие оценки сердечно-сосудистого риска. на основе традиционных факторов риска. Статиновые препараты, например, эффективно снижают уровень ЛПНП и сердечно-сосудистый риск у широких категорий людей, а также уменьшают воспаление, о чем свидетельствует снижение уровня СРБ.У индивидуума вызванное статинами падение LDL очень плохо коррелирует с падением CRP. Это наблюдение, повторенное в многочисленных крупных клинических испытаниях, показывает, что ЛПНП и воспаление различаются независимо друг от друга. Ретроспективный анализ одного большого исследования, в котором статины лечили людей без известных сердечно-сосудистых заболеваний, показал, что снижение частоты событий у лиц с уровнями ЛПНП ниже среднего, но выше среднего уровня СРБ напоминало то, что было достигнуто при лечении пациентов с уровнями ЛПНП выше нормы. медиана. ⁵⁵

Эти соображения вдохновили доктора Пола М. Ридкера на разработку и проведение крупномасштабного клинического исследования, известного как JUPITER (Обоснование использования статинов в профилактике: интервенционное исследование по оценке розувастатина). В исследование было включено более 17000 человек без известных сердечно-сосудистых заболеваний с уровнем вчСРБ более 2 мг / л и уровнем холестерина ЛПНП ниже 130 мг / дл. Результаты исследования показали снижение более чем на 40% сердечно-сосудистых событий благодаря лечению статинами. ⁵⁶ В группе, получавшей статины, также снизилась смертность от всех причин, даже несмотря на то, что в исследовании не учитывался эффект смертности. Предварительно определенные анализы JUPITER показали, что клиническая польза, полученная как от снижения ЛПНП, так и противовоспалительного эффекта, выражается в снижении уровня СРБ. ⁵⁷ Эти результаты в явно хорошей популяции согласуются с предыдущими результатами клинических испытаний пациентов, переживших острый коронарный синдром.

JUPITER не был разработан, чтобы доказать и не мог доказать, что прямая противовоспалительная терапия снижает атеросклеротические явления.Для проверки этой гипотезы потребуются дополнительные клинические испытания, и несколько таких исследований уже ведутся или находятся на стадии планирования. В исследовании результатов лечения тромбоза канакинумаба (CANTOS) будет проверяться, может ли введение антитела, нейтрализующего провоспалительный цитокин интерлейкин-1-бета (IL-1β), снизить сердечно-сосудистые события у выживших после инфаркта миокарда, у которых уровень hsCRP постоянно превышает 2 мг / дл, несмотря на стандартную терапию, включая лечение высокими дозами статинов. ⁵⁸ Испытание по уменьшению сердечно-сосудистого воспаления (CIRT) будет проверять, может ли лечение аналогичной популяции еженедельно низкими дозами метотрексата — схема, успешно используемая при лечении ревматоидного артрита — может уменьшить рецидивирующие сердечно-сосудистые события. ⁵⁹ В области адаптивного иммунитета исследования изучают возможность вакцинации окисленными антигенами, производными от липопротеинов низкой плотности, чтобы вызвать гуморальный иммунный ответ, который может защитить от атеросклеротических событий. ⁶⁰ Такие исследования должны позволить проверить предположение, что нарушение врожденного или адаптивного иммунитета и разрыв цикла воспаления во время атеросклероза может улучшить результаты. Учитывая сложность и наличие избыточных медиаторов и сигнальных путей, участвующих в сосудистом воспалении, клиническая проверка гипотезы «воспаления» об атерогенезе может потребовать тестирования ряда целей, чтобы найти «золотую середину» вмешательства, которое смягчает болезнь без чрезмерного нарушения хозяина. защиты.

Выводы

Концепция воспаления, способствующего развитию атеросклероза, уходящая корнями в тщательные наблюдения XIX века, в последние десятилетия претерпела научный ренессанс. Новые инструменты биологических и клинических исследований установили модулирующую роль воспаления и иммунитета при экспериментальном атеросклерозе. Подтверждение этих концепций на людях и перевод в клиническую практику находятся в стадии разработки. Новое понимание участия воспаления в атеросклерозе и его осложнениях никоим образом не ставит под сомнение важность традиционных факторов риска, таких как высокие уровни ЛПНП, как причинных факторов риска для этого заболевания.() Действительно, воспаление обеспечивает путь, который механистически связывает изменения традиционных факторов риска и модификации в биологии стенки артерии, которые вызывают атеросклероз и его осложнения. Ближайшие годы должны оказаться плодотворными для завершения исследования роли воспаления в атеросклерозе и для воплощения этих концепций в целях улучшения здоровья человека.

Взаимосвязь между традиционными факторами риска атеросклероза и воспаления. Концепция воспаления при атеросклерозе никоим образом не умаляет важности традиционных факторов риска атеросклероза, изображенных в верхней части этой диаграммы, включая липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и ангиотензин II (Ang II).Скорее, концепция воспалительной передачи сигналов и участия провоспалительных цитокинов обеспечивает механистическую связь между традиционными факторами риска и измененными биологическими ответами стенки артерии, которые вызывают атеросклероз и его осложнения.

Благодарности

Автор благодарит многих стажеров, которые участвовали в этой работе на протяжении десятилетий, некоторые из многих вкладов которых цитируются в Справочной литературе. Я также благодарен многолетним профессиональным коллегам, которые внесли свой вклад в концепции участия воспаления и иммунитета в сосудистых заболеваниях.Доктор Джордан С. Побер внес решающий вклад в ранние исследования патогенеза артериопатии аллотрансплантата. Д-р Йоран К. Ханссон активно участвовал в развитии этих концепций в течение трех десятилетий в беседах, совместных экспериментах, совместных стажировках и совместной работе. Я благодарю его за критический обзор этой рукописи. Доктор Пол М. Ридкер, мой давний коллега, возглавил клиническую трансляцию биологии воспаления для популяций пациентов и клинические испытания. Я благодарю г-жу Сару Карвацки за экспертную редакционную помощь, а г-на А.Дэвиду Линну за выдающуюся техническую транскрипцию. Наша работа по воспалению и иммунитету при атеросклерозе получила поддержку Национального института сердца, легких и крови США, Американской кардиологической ассоциации, Фонда Дональда Рейнольдса и Fondation Leducq.

Сноски

Заявление издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, принятой к публикации. В качестве услуги для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи.Рукопись будет подвергнута копированию, верстке и рассмотрению полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в окончательной форме для цитирования. Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все юридические оговорки, относящиеся к журналу, имеют отношение.

Ссылки

1. Росс Р., Гломсет Дж. Патогенез атеросклероза I. Медицинский журнал Новой Англии. 1976. 295 (7): 369–377. [PubMed] [Google Scholar] 2. Росс Р., Гломсет Дж. А. Патогенез атеросклероза II.Медицинский журнал Новой Англии. 1976. 295 (8): 420–425. [PubMed] [Google Scholar] 3. Вирхов Р. Клеточная патология. Лондон: Джон Черчилль; 1858. [Google Scholar] 4. Карновский МЛ. Мечников в Мессине: век исследований фагоцитоза. N Engl J Med. 1981; 304 (19): 1178–1180. [PubMed] [Google Scholar] 5. Акель Н.М., Болл Р.Й., Вальдманн Х., Митчинсон М.Дж. Идентификация макрофагов и гладкомышечных клеток при атеросклерозе человека с использованием моноклональных антител. J Pathol. 1985. 146: 197–204. [PubMed] [Google Scholar] 6.Джонассон Л., Холм Дж., Скалли О., Бонджерс Дж., Ханссон Г.К. Региональные скопления Т-клеток, макрофагов и гладкомышечных клеток в атеросклеротической бляшке человека. Артериосклероз. 1986; 6: 131–138. [PubMed] [Google Scholar] 7. Либби П. Воспалительные и иммунные механизмы в атерогенезе. В: Leaf A, Weber P, editors. Обзоры атероклероза. Том 21. Нью-Йорк: Raven Press; 1990. С. 79–89. [Google Scholar] 8. MP Bevilacqua, Pober JS, Mendrick DL, Cotran RS, Gimbrone Jr. MA. Идентификация индуцибельной молекулы адгезии эндотелия-лейкоцитов.Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 1987; 84: 9238–9242. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Цибульский М.И., Джимброне младший МА. Эндотелиальная экспрессия молекулы адгезии мононуклеарных лейкоцитов во время атерогенеза. Наука. 1991; 251: 788–791. [PubMed] [Google Scholar] 10. Ли Х, Цибульский М.И., Гимброн М.А., младший, Либби П. Атерогенная диета быстро индуцирует VCAM-1, молекулу адгезии мононуклеарных лейкоцитов, регулируемую цитокинами, в эндотелии кролика. Артериосклер тромб. 1993. 13 (2): 197–204. [PubMed] [Google Scholar] 11.Пул Дж.С.Ф., Флори Х.В. Изменения эндотелия аорты и поведение макрофагов при экспериментальной атероме кроликов. J Path Bact. 1958; 75: 245–253. [PubMed] [Google Scholar] 12. Gu L, Okada Y, Clinton S, Gerard C, Sukhova G, Libby P, Rollins B. Отсутствие моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 снижает атеросклероз у мышей с дефицитом липопротеинов низкой плотности. Mol Cell. 1998. 2: 275–281. [PubMed] [Google Scholar] 13. Mach F, Sauty A, Iarossi AS, Sukhova GK, Neote K, Libby P, Lustre AD. Дифференциальная экспрессия трех хемокинов CXC, активирующих Т-лимфоциты, клетками, ассоциированными с атеромой человека.J Clin Invest. 1999; 104: 1041–1050. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Клинтон С., Андервуд Р., Шерман М., Куфе Д., Либби П. Экспрессия гена фактора, стимулирующего колонии макрофагов, в сосудистых клетках и при экспериментальном и человеческом атеросклерозе. Am J Pathol. 1992. 140 (2): 301–316. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Розенфельд М., Юля-Херттуала С., Липтон Б., Орд В., Витцтум Дж., Стейнберг Д. МРНК и белок колониестимулирующего фактора макрофагов в атеросклеротических поражениях кроликов и людей.Am J Pathol. 1992. 140 (2): 291–300. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Либби П., Клинтон СК. Цитокины как медиаторы сосудистой патологии. Nouv Rev Fr Hematol. 1992; 34 (53): S47 – S53. [PubMed] [Google Scholar] 17. Галис З., Сухова Г., Ларк М., Либби П. Повышенная экспрессия матриксных металлопротеиназ и активность разрушения матрикса в уязвимых областях атеросклеротических бляшек человека. J Clin Invest. 1994; 94: 2493–2503. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 18. Сухова Г.К., Шонбек У., Рабкин Э., Шон Ф.Дж., Пул А.Р., Биллингхерст Р.К., Либби П.Доказательства усиления коллагенолиза интерстициальными коллагеназами-1 и -3 в уязвимых атероматозных бляшках человека. Тираж. 1999. 99 (19): 2503–2509. [PubMed] [Google Scholar] 19. Fukumoto Y, Deguchi JO, Libby P, Rabkin-Aikawa E, Sakata Y, Chin MT, Hill CC, Lawler PR, Varo N, Schoen FJ, Krane SM, Aikawa M. Генетически детерминированная устойчивость к действию коллагеназы увеличивает накопление интерстициального коллагена при атеросклерозе. бляшки. Тираж. 2004. 110 (14): 1953–1959. [PubMed] [Google Scholar] 20.Дегучи Дж.О., Айкава Э., Либби П., Вачон Дж. Р., Инада М., Крейн С.М., Уиттакер П., Айкава М. Делеция матричной металлопротеиназы-13 / коллагеназы-3 способствует накоплению и организации коллагена в атеросклеротических бляшках мышей. Тираж. 2005. 112 (17): 2708–2715. [PubMed] [Google Scholar] 21. Schneider F, Sukhova GK, Aikawa M, Canner J, Gerdes N, Tang SM, Shi GP, Apte SS, Libby P. Дефицит матрикс-металлопротеиназы-14 в клетках костного мозга способствует накоплению коллагена в атеросклеротических бляшках мышей.Тираж. 2008. 117 (7): 931–939. [PubMed] [Google Scholar] 22. Quillard T, Tesmenitsky Y, Croce K, Travers R, Shvartz E, Koskinas KC, Sukhova G, Aikawa E, Aikawa M, Libby P. Избирательное ингибирование матричной металлопротеиназы 13 (MMP-13) увеличивает содержание коллагена в установленных атеромах мыши. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2011. 31 (11): 2464–2472. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Mach F, Schoenbeck U, Bonnefoy J-Y, Pober J, Libby P. Активация функций моноцитов / макрофагов, связанных с осложнением острой атеромы, путем лигирования CD40.Индукция коллагеназы, стромелизина и тканевого фактора. Тираж. 1997; 96: 396–399. [PubMed] [Google Scholar] 24. Либби П., Ордовас Дж. М., Аугер К. Р., Роббинс Н., Бириньи Л. К., Динарелло, Калифорния. Эндотоксин и фактор некроза опухоли индуцируют экспрессию гена интерлейкина-1 в эндотелиальных клетках сосудов взрослого человека. Являюсь. J. Path. 1986; 124: 179–186. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Либби П., Ордовас Дж. М., Бириньи Л. К., Аугер К. Р., Динарелло. CA. Индуцируемая экспрессия интерлейкина-1 в гладкомышечных клетках сосудов человека.J. Clin. Инвестировать. 1986; 78: 1432–1438. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Lipton BA, Parthasarathy S, Ord VA, Clinton SK, Libby P, Rosenfeld ME. Компоненты белковой фракции окисленного липопротеина низкой плотности стимулируют продукцию интерлейкина-1 альфа пенистыми клетками артериальных макрофагов кролика. Журнал липидных исследований. 1995. 36 (10): 2232–2242. [PubMed] [Google Scholar] 27. Kranzhofer R, Schmidt J, Pfeiffer CA, Hagl S, Libby P, Kubler W. Ангиотензин индуцирует воспалительную активацию гладкомышечных клеток сосудов человека.Артериосклер Thromb Vasc Biol. 1999. 19 (7): 1623–1629. [PubMed] [Google Scholar] 28. Geng Y-J, Wu Q, Muszynski M, Hansson G, Libby P. Апоптоз гладкомышечных клеток сосудов, индуцированный in vitro стимуляцией гамма-интерфероном, фактором некроза опухоли альфа и интерлейкином-1-бета. Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов. 1996. 16: 19–27. [PubMed] [Google Scholar] 29. Geng Y-J, Libby P. Доказательства апоптоза в развитой атероме человека. Совместная локализация с β-превращающим ферментом интерлейкин-1.Am J Pathol. 1995; 147: 251–266. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 30. Либби П. Молекулярные основы острых коронарных синдромов. Тираж. 1995; 91: 2844–2850. [PubMed] [Google Scholar] 32. Salomon RN, Underwood R, Doyle MV, Wang A, Libby P. Повышенная экспрессия генов аполипопротеина E и c-fms без повышенных уровней интерлейкина 1 или 6 указывает на избирательную активацию функций макрофагов при развитой атероме человека. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1992; 89 (7): 2814–2818. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33.Свирски Ф.К., Либби П., Айкава Э., Алкайд П., Лусцинскас Ф.В., Вайследер Р., Питтет М.Дж. Моноциты Ly-6Chi доминируют в моноцитозе, связанном с гиперхолестеринемией, и дают начало макрофагам в атеромах. J Clin Invest. 2007. 117 (1): 195–205. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Tacke F, Alvarez D, Kaplan TJ, Jakubzick C, Spanbroek R, Llodra J, Garin A, Liu J, Mack M, van Rooijen N, Lira SA, Habenicht AJ, Randolph GJ. Субпопуляции моноцитов по-разному используют CCR2, CCR5 и CX3CR1 для накопления в атеросклеротических бляшках.J Clin Invest. 2007. 117 (1): 185–194. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. Роббинс К.С., Чудновский А., Раух П.Дж., Фигейредо Ю.Л., Ивамото Ю., Горбатов Р., Эцродт М., Вебер Г., Уэно Т., ван Ройен Н., Маллиган-Кехо М.Дж., Либби П., Нахрендорф М., Питтет М.Дж., Вайследер Р.К., Свирскидер Р.К. . Экстрамедуллярный гемопоэз генерирует моноциты Ly-6Chigh, которые инфильтрируют атеросклеротические поражения. Тираж. 2012; 125 (2): 364–374. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36. Либби П., Ридкер П.М., Ханссон Г.К. Прогресс и проблемы в переводе биологии атеросклероза.Природа. 2011; 473: 317–325. [PubMed] [Google Scholar] 37. Бот I, де Ягер СК, Цернеке А., Линдстедт К.А., ван Беркель Т.Дж., Вебер К., Биссен Э.А. Периваскулярные тучные клетки способствуют атерогенезу и вызывают дестабилизацию бляшек у мышей с дефицитом аполипопротеина E. Тираж. 2007. 115 (19): 2516–2525. [PubMed] [Google Scholar] 38. Сан Дж., Сухова Г.К., Уолтерс П.Дж., Ян М., Китамото С., Либби П., Макфарлейн Л.А., Клер Дж. М., Ши Г. П.. Тучные клетки способствуют развитию атеросклероза, высвобождая провоспалительные цитокины. Nat Med. 2007. 13 (6): 719–724.[PubMed] [Google Scholar] 39. Ван Дж, Ченг Х, Сян М.Х., Аланн-Киннунен М, Ван Дж.А., Чен Х, Хе А, Лин И, Тан ТТ, Ту Х, Сьеберг С., Сухова Г.К., Ляо Й.Х., Конрад Д.Х., Ю Л, Каваками Т., Кованен П.Т., Либби П., Ши Г.П. Иммуноглобулин E способствует экспрессии воспалительных молекул клеток сосудистой стенки, апоптозу и атерогенезу. J Clin Invest. 2011. 121 (9): 3564–3577. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. Ханссон Г.К., Джонассон Л. Открытие клеточного иммунитета в атеросклеротической бляшке. Артериосклер Thromb Vasc Biol.2009. 29 (11): 1714–1717. [PubMed] [Google Scholar] 41. Чжоу X, Николетти А., Эльхаге Р., Ханссон Г.К. Перенос CD4 (+) Т-клеток усугубляет атеросклероз у мышей с иммунодефицитным аполипопротеином E. Тираж. 2000. 102 (24): 2919–2922. [PubMed] [Google Scholar] 42. Ait-Oufella H, Salomon BL, Potteaux S, Robertson A-KL, Gourdy P, Zoll J, Merval R, Esposito B, Cohen JL, Fisson S, Flavell RA, Hansson GK, Klatzmann D, Tedgui A, Mallat Z. Natural регуляторные Т-клетки контролируют развитие атеросклероза у мышей.Nat Med. 2006; 12: 178–180. [PubMed] [Google Scholar] 43. Цао З., Вара А.К., Икли Б., Сан X, Паккард Р.Р., Эсен Ф., Стэплтон С.Дж., Субраманиам М., Кречмер К., Апостолоу I, фон Бёмер Х., Ханссон Г.К., Спелсберг Т.К., Либби П., Фейнберг М.В. Kruppel-подобный фактор KLF10 нацелен на трансформацию фактора роста-бета1 для регулирования CD4 (+) CD25 (-) Т-клеток и Т-регуляторных клеток. J Biol Chem. 2009. 284 (37): 24914–24924. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 44. Калиджури Г., Николетти А., Пуарье Б., Ханссон Г. К.. Защитный иммунитет против атеросклероза, который несут В-клетки мышей с гиперхолестеринемией.J Clin Invest. 2002. 109 (6): 745–753. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Биндер CJ, Chou MY, Fogelstrand L, Hartvigsen K, Shaw PX, Boullier A, Witztum JL. Природные антитела при атеросклерозе мышей. Curr Drug Targets. 2008. 9 (3): 190–195. [PubMed] [Google Scholar] 46. Ait-Oufella H, Herbin O, Bouaziz JD, Binder CJ, Uyttenhove C, Laurans L, Taleb S, Van Vre E, Esposito B, Vilar J, Sirvent J, Van Snick J, Tedgui A, Tedder TF, Mallat Z. B истощение клеток снижает развитие атеросклероза у мышей.J Exp Med. 2010. 207 (8): 1579–1587. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47. Либби П., Саломон Р.Н., Пейн Д.Д., Шон Ф.Дж., Побер Дж. С.. Функции клеток сосудистой стенки, связанные с развитием коронарного артериосклероза после трансплантации. Transplant Proc. 1989; 21: 3677–3684. [PubMed] [Google Scholar] 48. Salomon RN, Hughes CCW, Schoen FJ, Payne DD, Pober JS, Libby P. Артериосклероз, связанный с коронарной трансплантацией человека: доказательства хронической иммунной реакции на активированные эндотелиальные клетки трансплантата.Am J Pathol. 1991. 138 (4): 791–798. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Нагано Х., Митчелл Р.Н., Тейлор М.К., Хасегава С., Тилни Н.Л., Либби П. Дефицит гамма-интерферона предотвращает коронарный артериосклероз, но не отторжение миокарда в трансплантированных сердцах мышей. Журнал клинических исследований. 1997. 100 (3): 550–557. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Берк BC, Вайнтрауб WS, Александр RW. Повышение уровня С-реактивного белка при «активной» ишемической болезни сердца. Американский журнал кардиологии.1990. 65 (3): 168–172. [PubMed] [Google Scholar] 51. Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR, Grillo RL, Rebuzzi AG, Pepys MB, Maseri A. Прогностическое значение C-реактивного белка и сывороточного амилоидного белка A при тяжелой нестабильной стенокардии. N Engl J Med. 1994. 331 (7): 417–424. [PubMed] [Google Scholar] 52. Ридкер П.М., Кушман М., Стампфер М.Дж., Трейси Р.П., Хеннекенс СН. Воспаление, аспирин и риск сердечно-сосудистых заболеваний у практически здоровых мужчин [опубликованная ошибка появляется в N Engl J Med 1997 Jul 31; 337 (5): 356] N Engl J Med.1997. 336 (14): 973–979. [см. комментарии] [PubMed] [Google Scholar] 53. Каптоге С., Ди Ангелантонио Э., Лоу Дж., Пепис М.Б., Томпсон С.Г., Коллинз Р., Данеш Дж. Сотрудничество с новыми факторами риска. Концентрация C-реактивного белка и риск ишемической болезни сердца, инсульта и смертности: метаанализ индивидуального участника. Ланцет. 2010. 375 (9709): 132–140. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 54. Ридкер П.М., Беринг Дж. Э., Рифаи Н., Кук Н. Р.. Разработка и проверка улучшенных алгоритмов оценки глобального риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин: рейтинг риска Рейнольдса.Джама. 2007. 297 (6): 611–619. [PubMed] [Google Scholar] 55. Ridker PM, Rifai N, Clearfield M, Downs JR, Weis SE, Miles JS, Gotto AM., Jr. Измерение С-реактивного белка для нацеливания терапии статинами при первичной профилактике острых коронарных событий. N Engl J Med. 2001; 344 (26): 1959–1965. [PubMed] [Google Scholar] 56. Ридкер PM, Дэниэлсон Э., Фонсека Ф.А., Дженест Дж., Готто AM, Младший, Кастелейн Дж. Дж., Кениг В., Либби П., Лоренцатти А. Дж., Макфадьен Дж. Г., Нордестгаард Б. Г., Шеперд Дж., Виллерсон Дж. Т., Глинн Р. Дж.. Розувастатин для профилактики сосудистых событий у мужчин и женщин с повышенным содержанием С-реактивного белка.N Engl J Med. 2008. 359 (21): 2195–2207. [PubMed] [Google Scholar] 57. Ридкер П.М., Дэниэлсон Э., Фонсека ФАХ, Дженест Дж., Готто А.М., младший, Кастелейн Дж. Дж., Кениг В., Либби П., Лоренцатти А. Дж., МакФадьен Дж. Г., Нордестгаард Б. Г., Шеперд Дж., Виллерсон Дж. Т., Глинн Р. Дж.. Снижение уровня С-реактивного белка и холестерина ЛПНП, а также частоты сердечно-сосудистых событий после начала приема розувастатина: проспективное исследование исследования JUPITER. Ланцет. 2009. 373 (9670): 1175–1182. [PubMed] [Google Scholar] 58. Ридкер П.М., Турен Т., Залевски А., Либби П.Ингибирование интерлейкина-1β и предотвращение повторных сердечно-сосудистых событий: обоснование и дизайн исследования результатов противовоспалительного тромбоза канакинумаба (CANTOS) Am Heart J. 2011; 162 (4): 597–605. [PubMed] [Google Scholar] 59. Ридкер П.М. Проверка воспалительной гипотезы атеротромбоза: научное обоснование исследования по уменьшению сердечно-сосудистого воспаления (CIRT) J Thromb Haemost. 2009; 7 Приложение 1: 332–339. [PubMed] [Google Scholar] 60. Ханссон Г.К., Нильссон Дж. Вакцинация от атеросклероза? Индукция атеропротекторного иммунитета.Semin Immunopathol. 2009. 31 (1): 95–101. [PubMed] [Google Scholar]

Синдром Питера Пэна | Психология сегодня

Источник: Pixabay, CC0 Public Domain

Многие клиенты приходят ко мне, думая, что они добились бы успеха, если бы у них была идея для более захватывающей карьеры.

На самом деле отсутствие успеха чаще всего может быть вызвано тем, что я называю Синдром Питера Пэна : Они не вырастут.

Вот наиболее частые проявления синдрома Питера Пэна:

Нежелание работать или продолжать работать без мотивации .Если вы готовы усердно работать только тогда, когда вам этого хочется, вы не будете чувствовать этого достаточно часто. Вы должны усердно трудиться; это не решение. Это основа: вера в то, что продуктивность — это основа хорошо прожитой жизни.

Dabbling: нежелание сосредоточиться на том, чтобы стать достаточно экспертом в чем-либо. Гениальные люди могут достичь совершенства во многих областях, но большинство людей не могут.

Отвращение к сети . Не потратив время на развитие глубоких связей с нужными людьми, которые, увы, часто необходимы для того, чтобы добиться успеха на хорошей работе.

Ставка на долгосрочные мечты : стать самодостаточным актером, художником, режиссером-документалистом, спортивным маркетологом, экологическим активистом, руководителем отдела моды и т.д. в идеале с хорошими связями) ваши шансы невелики. Тем не менее, некоторые люди цепляются за свою давнюю мечту, иногда как оправдание того, что они не выполняют работу, необходимую для того, чтобы начать более реалистичную карьеру.

Злоупотребление алкоголем или наркотиками.

Обвинять в своей неудаче то, что сделали с вами ваши родители, супруга или бывший работодатель. Многие люди, подвергшиеся ужасному насилию, включая, например, многих выживших после Холокоста или японских лагерей для интернированных, прекрасно справились. Вы, наверное, страдали намного меньше. Если вы не страдаете серьезным психическим заболеванием, вызванным физиологией, вы, вероятно, тоже сможете победить свое прошлое.

Недостаточно тщательный поиск работы. Вот как выглядит тщательный поиск работы: выявление 50 человек не , рекламирующих целевую работу, но с возможностью нанять вас на вашу целевую работу или создать ее для вас, и вы не только предложите им себя, но и добьетесь успеха. усилия построить с ними отношения в течение нескольких месяцев.Вы также должны регулярно связываться со своей расширенной личной сетью, чтобы получить потенциальных клиентов и наладить отношения, иметь хороший профиль в LinkedIn, создавать множество первоклассных заявлений о приеме на работу, включая сопутствующие материалы, такие как технический документ, портфолио и существенные подписки. планы после собеседований, например, мини-бизнес-план с описанием того, чем вы бы поступили в случае приема на работу.

На вынос

Может ли какое-либо из этих поведенческих признаков синдрома Питера Пэна применяться к вам? Если да, то это тревожный звонок? Или вы хотите согласиться с тем, что вас просто не волнует успех в карьере, чтобы прилагать обычно необходимые усилия? Увы, сегодня, более чем когда-либо за 30 лет работы консультантом по вопросам карьеры, я обнаружил, что, если вам не повезет или вам не повезет, получение и удержание хорошей работы на действительно требует, чтобы вы стали взрослыми.

Направление воспаления при атеросклерозе — от экспериментальных данных до клиники

1.

Roth, G.A. et al. Глобальное бремя сердечно-сосудистых заболеваний и факторы риска, 1990–2019 гг.: Обновленные данные исследования ГББ 2019. J. Am. Coll. Кардиол. 76 , 2982–3021 (2020).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

2.

Ридкер П. М. и др. Противовоспалительная терапия канакинумабом при атеросклеротическом заболевании. N. Engl. J. Med. 377 , 1119–1131 (2017). В этой статье представлено первое клиническое исследование, показывающее, что противовоспалительное лечение может уменьшить сердечно-сосудистые осложнения .

CAS PubMed Статья Google ученый

3.

Tardif, J. C. et al. Эффективность и безопасность низких доз колхицина после инфаркта миокарда. N. Engl. J. Med. 381 , 2497–2505 (2019).

CAS PubMed Статья Google ученый

4.

Nidorf, S. M. et al. Колхицин у пациентов с хронической ишемической болезнью сердца. N. Engl. J. Med. 383 , 1838–1847 (2020).

CAS PubMed Статья Google ученый

5.

Гимброне, М. А. Младший и Гарсия-Кардена, Г. Дисфункция эндотелиальных клеток и патобиология атеросклероза. Circ. Res. 118 , 620–636 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

6.

Сейдж А. П., Циантулас Д., Биндер К. Дж. И Маллат З. Роль В-клеток при атеросклерозе. Nat. Rev. Cardiol. 16 , 180–196 (2019).

CAS PubMed Статья Google ученый

7.

Gisterå, A. & Hansson, G.K. Иммунология атеросклероза. Nat. Преподобный Нефрол. 13 , 368–380 (2017).

PubMed Статья CAS Google ученый

8.

Басатемур, Г. Л., Йоргенсен, Х. Ф., Кларк, М. К. Х., Беннет, М. Р., Маллат, З. Клетки гладких мышц сосудов при атеросклерозе. Nat. Rev. Cardiol. 16 , 727–744 (2019).

PubMed Статья Google ученый

9.

Skålén, K. et al. Субэндотелиальная задержка атерогенных липопротеидов при раннем атеросклерозе. Nature 417 , 750–754 (2002).

PubMed Статья CAS Google ученый

10.

Cushing, S.D. et al. Минимально модифицированный липопротеин низкой плотности индуцирует хемотаксический белок 1 моноцитов в эндотелиальных клетках и гладкомышечных клетках человека. Proc. Natl Acad. Sci. США 87 , 5134–5138 (1990).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

11.

Куинн, М. Т., Партасарати, С., Фонг, Л. Г. и Стейнберг, Д. Окислительно модифицированные липопротеины низкой плотности: потенциальная роль в привлечении и удержании моноцитов / макрофагов во время атерогенеза. Proc. Natl Acad. Sci. USA 84 , 2995–2998 (1987).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

12.

Soehnlein, O. et al. Отличительные функции осей хемокиновых рецепторов в атерогенной мобилизации и привлечении классических моноцитов. EMBO Mol. Med. 5 , 471–481 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

13.

Jacobsen, K. et al. Разнообразная клеточная архитектура атеросклеротической бляшки является результатом клональной экспансии нескольких медиальных SMC. JCI Insight 2 , e95890 (2017).

PubMed Central Статья Google ученый

14.

Черепанова О.А. и др. Активация фактора плюрипотентности OCT4 в гладкомышечных клетках является атеропротекторной. Nat. Med. 22 , 657–665 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

15.

Misra, A. et al. Интегрин β3 регулирует клональность и судьбу клеток атеросклеротической бляшки, происходящих из гладких мышц. Nat. Commun. 9 , 2073 (2018).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

16.

Jaiswal, S. et al. Клональный гемопоэз и риск атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания. N. Engl. J. Med. 377 , 111–121 (2017). Это исследование установило клональный гемопоэз как важный неклассический фактор риска атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания .

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

17.

Мерри, К. Э., Гипая, К. Т., Бартосек, Т., Бендитт, Э. П. и Шварц, С. М. Моноклональность гладкомышечных клеток при атеросклерозе человека. Am. J. Pathol. 151 , 697–705 (1997).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

18.

Дургин Б.Г.и другие. Специфичная для гладкомышечных клеток делеция Col15a1 неожиданно приводит к нарушению развития прогрессирующих атеросклеротических поражений. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 312 , H943 – H958 (2017).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

19.

Langley, S.R. et al. Протеомика внеклеточного матрикса определяет молекулярную сигнатуру симптоматических каротидных бляшек. J. Clin. Инвестировать. 127 , 1546–1560 (2017).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

20.

Венгренюк Ю.В. и др. Нагрузка холестерина перепрограммирует ось микроРНК-143/145-миокардин для преобразования гладкомышечных клеток аорты в дисфункциональный макрофагоподобный фенотип. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 35 , 535–546 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

21.

Shankman, L. S. et al. KLF4-зависимая фенотипическая модуляция гладкомышечных клеток играет ключевую роль в патогенезе атеросклеротических бляшек. Nat. Med. 21 , 628–637 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

22.

Chappell, J. et al. Обширная пролиферация подмножества дифференцированных, но пластичных, гладкомышечных клеток медиальных сосудов способствует формированию неоинтимы в моделях травм и атеросклероза у мышей. Circ. Res. 119 , 1313–1323 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

23.

Wang, Y. et al. Гладкомышечные клетки вносят вклад в большинство пенистых клеток при атеросклерозе мышей с дефицитом АпоЕ (аполипопротеин Е). Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 39 , 876–887 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

24.

Аллахвердиан С., Чехроуди А.С., Макманус Б.М., Абрахам Т. и Фрэнсис Г.А. Вклад гладкомышечных клеток интимы в накопление холестерина и макрофагоподобных клеток при атеросклерозе человека. Тираж 129 , 1551–1559 (2014).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

25.

Cordes, K. R. et al. miR-145 и miR-143 регулируют судьбу и пластичность гладкомышечных клеток. Nature 460 , 705–710 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

26.

Wirka, R.C. et al. Атеропротекторная роль фенотипической модуляции гладкомышечных клеток и гена болезни TCF21, выявленная при одноклеточном анализе. Nat. Med. 25 , 1280–1289 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

27.

Lim, H.Y. et al. Макрофаги, экспрессирующие гиалуронановый рецептор LYVE-1, поддерживают артериальный тонус за счет опосредованной гиалуроновой кислотой регуляции коллагена гладкомышечных клеток. Иммунитет 49 , 1191 (2018).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

28.

Paulson, K. E. et al. Резидентные дендритные клетки интимы накапливают липиды и способствуют возникновению атеросклероза. Circ.Res. 106 , 383–390 (2010).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

29.

Williams, J. W. et al. Ограниченная способность к пролиферации резидентных макрофагов интимы аорты требует привлечения моноцитов для прогрессирования атеросклеротической бляшки. Nat. Иммунол. 21 , 1194–1204 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

30.

Ensan, S. et al. Самообновляющиеся резидентные артериальные макрофаги возникают из эмбриональных предшественников CX3CR1 ⁺ и циркулирующих моноцитов сразу после рождения. Nat. Иммунол. 17 , 159–168 (2016).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

31.

Combadière, C. et al. Комбинированное ингибирование CCL2, CX3CR1 и CCR5 отменяет моноцитоз Ly6C ^hi и Ly6C ^lo и почти устраняет атеросклероз у мышей с гиперхолестеринемией. Тираж 117 , 1649–1657 (2008).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

32.

Robbins, C. S. et al. При атеросклерозе локальная пролиферация преобладает над накоплением очаговых макрофагов. Nat. Med. 19 , 1166–1172 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

33.

Gage, M.C. et al. Нарушение фосфорилирования LXRα способствует экспрессии FoxM1 и модулирует атеросклероз, индуцируя пролиферацию макрофагов. Proc. Natl Acad. Sci. США 115 , E6556 – E6565 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

34.

Tang, J. et al. Подавление пролиферации макрофагов подавляет воспаление атеросклеротических бляшек. Sci. Adv. 1 , e1400223 (2015).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

35.

Duewell, P. et al. Инфламмасомы NLRP3 необходимы для атерогенеза и активируются кристаллами холестерина. Nature 464 , 1357–1361 (2010). Это исследование установило важность инфламмасомы NLRP3 в развитии атеросклероза .

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

36.

van der Heijden, T. et al. Ингибирование инфламмасомы NLRP3 с помощью MCC950 снижает развитие атеросклеротических поражений у мышей с дефицитом аполипопротеина е — краткий отчет. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 37 , 1457–1461 (2017).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

37.

Sheedy, F. J. et al. CD36 координирует активацию инфламмасомы NLRP3, облегчая внутриклеточную нуклеацию растворимых лигандов в лиганды в виде частиц при стерильном воспалении. Nat. Иммунол. 14 , 812–820 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

38.

Westerterp, M. et al. Пути оттока холестерина подавляют активацию инфламмасом, НЕТоз и атерогенез. Тираж 138 , 898–912 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

39.

Lavin, Y. et al. Резидентные в тканях ландшафты энхансеров макрофагов формируются местной микросредой. Cell 159 , 1312–1326 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

40.

Zernecke, A. et al. Мета-анализ разнообразия лейкоцитов в аорте атеросклеротических мышей. Circ. Res. 127 , 402–426 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

41.

Фернандес, Д. М. и др. Одноклеточный иммунный ландшафт атеросклеротических бляшек человека. Nat. Med. 25 , 1576–1588 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

42.

Saeed, S. et al. Эпигенетическое программирование дифференцировки моноцитов и макрофагов и тренированный врожденный иммунитет. Наука 345 , 1251086 (2014).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

43.

Cheng, S.C. et al. mTOR- и HIF-1α-опосредованный аэробный гликолиз как метаболическая основа тренированного иммунитета. Наука 345 , 1250684 (2014).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

44.

Christ, A. et al. Западная диета запускает NLRP3-зависимое репрограммирование врожденного иммунитета. Cell 172 , 162–175 (2018). Это исследование устанавливает важную связь между питанием и долгосрочными воспалительными реакциями .

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

45.

Bekkering, S. et al. Лечение статинами не восстанавливает тренированный иммунитет у пациентов с семейной гиперхолестеринемией. Cell Metab. 30 , 1-2 (2019).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

46.

Bekkering, S. et al.Метаболическая индукция тренированного иммунитета через мевалонатный путь. Cell 172 , 135–146 (2018).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

47.

Mitroulis, I. et al. Модуляция предшественников миелопоэза — неотъемлемый компонент тренированного иммунитета. Cell 172 , 147–161 (2018). Это исследование представило костный мозг, в частности миелопоэз, как важный регулятор тренированного иммунитета.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

48.

Moorlag, S. J. C. F. M., Röring, R. J., Joosten, L. A. B. & Netea, M. G. Роль семейства интерлейкина-1 в тренированном иммунитете. Immunol. Ред. 281 , 28–39 (2018).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

49.

Arts, R.J. W. et al. Вакцинация БЦЖ защищает людей от экспериментальной вирусной инфекции за счет индукции цитокинов, связанных с тренированным иммунитетом. Cell Host Microbe 23 , 89–100 (2018).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

50.

Фридман, Г. Д., Клацкий, А. Л., Сигелауб, А. Б. Количество лейкоцитов как предиктор инфаркта миокарда. N. Engl.J. Med. 290 , 1275–1278 (1974).

CAS PubMed Статья Google ученый

51.

Drechsler, M., Megens, R. T., van Zandvoort, M., Weber, C. & Soehnlein, O. Нейтрофилия, вызванная гиперлипидемией, способствует раннему атеросклерозу. Тираж 122 , 1837–1845 (2010).

CAS PubMed Статья Google ученый

52.

Winter, C. et al. Хронофармакологическое нацеливание на ось CCL2 – CCR2 улучшает атеросклероз. Cell Metab. 28 , 175–182 (2018). Это исследование показало, что рекрутирование миелоидных клеток в макроциркуляцию и микроциркуляцию достигает пиков в разное время дня, таким образом создавая окно возможностей для оптимизированного по времени лечения .

CAS PubMed Статья Google ученый

53.

Alard, J. E. et al. Рекрутинг классических моноцитов может подавляться нарушением гетеромеров нейтрофилов HNP1 и тромбоцитов CCL5. Sci. Transl Med. 7 , 317ra196 (2015).

PubMed Статья CAS Google ученый

54.

Döring, Y. et al. Недостаток КРАМФ, полученного из нейтрофилов, снижает атеросклероз у мышей. Circ. Res. 110 , 1052–1056 (2012).

PubMed Статья CAS Google ученый

55.

Ortega-Gomez, A. et al. Катепсин G контролирует рекрутинг артериальных, но не венулярных миелоидных клеток. Тираж 134 , 1176–1188 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

56.

Warnatsch, A., Ioannou, M., Wang, Q. & Papayannopoulos, V. Воспаление. Внеклеточные ловушки нейтрофилов позволяют макрофагам производить цитокины при атеросклерозе. Наука 349 , 316–320 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

57.

Paulin, N. et al. Восприятие двухцепочечной ДНК Инфламмасома Aim2 регулирует уязвимость атеросклеротических бляшек. Тираж 138 , 321–323 (2018).

PubMed Статья Google ученый

58.

Silvestre-Roig, C. et al. Экстернализованный гистон h5 управляет хроническим воспалением, вызывая литическую гибель клеток. Nature 569 , 236–240 (2019). Это исследование показало интригующий NET-центрированный механизм дестабилизации бляшек, управляемой нейтрофилами .

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

59.

Мушер, Д. М., Аберс, М. С. и Корралес-Медина, В. Ф. Острая инфекция и инфаркт миокарда. N. Engl. J. Med. 380 , 171–176 (2019).

CAS PubMed Статья Google ученый

60.

Mawhin, M.A. et al. Нейтрофилы, рекрутируемые лейкотриеном B4, вызывают признаки дестабилизации бляшек во время эндотоксемии. Cardiovasc. Res. 114 , 1656–1666 (2018).

CAS PubMed Статья Google ученый

61.

Schumski, A. et al. Эндотоксинемия ускоряет атеросклероз за счет адгезии моноцитов, опосредованной электростатическим зарядом. Тираж 143 , 254–266 (2021).

CAS PubMed Статья Google ученый

62.

Либби П. и Пастеркамп Г. Реквием по «уязвимой бляшке». Eur. Харт J. 36 , 2984–2987 (2015).

PubMed Google ученый

63.

Quillard, T. et al. TLR2 и нейтрофилы усиливают эндотелиальный стресс, апоптоз и отслоение: последствия для поверхностной эрозии. Eur. Харт J. 36 , 1394–1404 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

64.

Franck, G. et al. Нарушение потока опосредует рекрутирование нейтрофилов и потенцирует повреждение эндотелия через TLR2 у мышей: последствия для поверхностной эрозии. Circ. Res. 121 , 31–42 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

65.

Franck, G. et al. Роль PAD4 и NETosis в экспериментальном атеросклерозе и повреждении артерий: последствия для поверхностной эрозии. Circ. Res. 123 , 33–42 (2018). Вместе с Franck et al. (2017), эта статья пролила свет на важность нейтрофилов и NET во время эндотелиальной эрозии .

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

66.

Partida, R.А., Либби, П., Креа, Ф. и Янг, И. К. Эрозия зубного налета: новый диагноз in vivo и потенциально важный сдвиг в ведении пациентов с острыми коронарными синдромами. Eur. Харт J. 39 , 2070–2076 (2018).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

67.

Пастеркамп, Г., ден Руйтер, Х. М. и Либби, П. Временные сдвиги в клинической картине и лежащих в основе механизмов атеросклеротического заболевания. Nat. Rev. Cardiol. 14 , 21–29 (2017).

CAS PubMed Статья Google ученый

68.

Колте, Д., Либби, П. и Янг, И. К. Новое понимание эрозии бляшек как механизма острых коронарных синдромов. JAMA 325 , 1043–1044 (2021).

PubMed Статья Google ученый

69.

Jaiswal, S.И Либби П. Клональный гематопоэз: связь старения и воспаления при сердечно-сосудистых заболеваниях. Nat. Rev. Cardiol. 17 , 137–144 (2020).

PubMed Статья Google ученый

70.

Либби П. и Эберт Б. Л. ЧИП (клональный гематопоэз с неопределенным потенциалом): мощный и недавно признанный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Тираж 138 , 666–668 (2018).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

71.

Heyde, A. et al. Повышенная пролиферация стволовых клеток при атеросклерозе ускоряет клональный гемопоэз. Cell 184 , 1348–1361 (2021).

CAS PubMed Статья Google ученый

72.

Yvan-Charvet, L. et al. АТФ-связывающие кассетные транспортеры и ЛПВП подавляют пролиферацию гемопоэтических стволовых клеток. Наука 328 , 1689–1693 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

73.

Fuster, J. J. et al. Клональный гемопоэз, связанный с дефицитом ТЕТ2, ускоряет развитие атеросклероза у мышей. Наука 355 , 842–847 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

74.

Wang, W. et al. Воспаление макрофагов, эритрофагоцитоз и ускоренный атеросклероз у мышей Jak2V617F. Circ. Res. 123 , e35 – e47 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

75.

Fidler, T. P. et al. Инфламмасома Aim2 и гасдермин D способствуют некрозу атеросклеротических бляшек в клональном кроветворении Jak2V617F. Nature 592 , 296–301 (2021). Эта недавняя работа установила связь между ассоциированным со старением клональным гемопоэзом и активацией воспаления AIM2 при атеропрогрессии .

CAS PubMed Статья Google ученый

76.

Коллинз, С. Д. Чрезмерная смертность от причин, отличных от гриппа и пневмонии, во время эпидемий гриппа. Представитель общественного здравоохранения 47 , 2159–2179 (1932).

Артикул Google ученый

77.

Guo, T. et al. Сердечно-сосудистые последствия летальных исходов у пациентов с коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 5 , 1–8 (2020).

PubMed Central Статья PubMed Google ученый

78.

Kwong, J. C. et al. Острый инфаркт миокарда после лабораторно подтвержденного гриппа. N. Engl. J. Med. 378 , 345–353 (2018).

PubMed Статья Google ученый

79.

Corrales-Medina, V. F. et al. Связь между госпитализацией по поводу пневмонии и последующим риском сердечно-сосудистых заболеваний. JAMA 313 , 264–274 (2015).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

80.

Dalager-Pedersen, M., Søgaard, M., Schønheyder, H. C., Nielsen, H. & Thomsen, R. W. Риск инфаркта миокарда и инсульта после внебольничной бактериемии: 20-летнее популяционное когортное исследование. Тираж 129 , 1387–1396 (2014).

PubMed Статья Google ученый

81.

Mauriello, A. et al. Диффузное и активное воспаление возникает как в уязвимых, так и в стабильных бляшках всего коронарного дерева: гистопатологическое исследование пациентов, умирающих от острого инфаркта миокарда. J. Am. Coll. Кардиол. 45 , 1585–1593 (2005).

PubMed Статья Google ученый

82.

Madjid, M. et al. Эпидемии гриппа и активность острых респираторных заболеваний связаны с резким увеличением числа случаев смерти от коронарной болезни сердца, подтвержденных вскрытием: результаты 8-летних вскрытий у 34 892 пациентов. Eur. Heart J. 28 , 1205–1210 (2007).

PubMed Статья Google ученый

83.

Либби П. и Люшер Т. COVID-19 — это, в конце концов, эндотелиальное заболевание. Eur. Харт J. 41 , 3038–3044 (2020).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

84.

Kaynar, A. M. et al. Влияние внутрибрюшного сепсиса на атеросклероз у мышей. Crit. Уход 18 , 469 (2014).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

85.

Cangemi, R. et al. Активация тромбоцитов связана с инфарктом миокарда у пациентов с пневмонией. J. Am. Coll. Кардиол. 64 , 1917–1925 (2014).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

86.

Clark, S.R. et al. TLR4 тромбоцитов активирует внеклеточные ловушки нейтрофилов, чтобы заманить бактерии в септическую кровь. Nat. Med. 13 , 463–469 (2007).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

87.

Соломон, Д. Х. и др. Связь блокады интерлейкина-1β с подагрой и уровнем мочевой кислоты в сыворотке: исследовательский анализ рандомизированного контролируемого исследования. Ann. Междунар. Med. 169 , 535–542 (2018).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

88.

Everett, B.M. et al. Противовоспалительная терапия канакинумабом для предотвращения госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Тираж 139 , 1289–1299 (2019).

CAS PubMed Статья Google ученый

89.

Vallurupalli, M. et al. Влияние ингибирования интерлейкина-1β на возникновение анемии: исследовательские анализы из рандомизированного исследования. Ann. Междунар. Med. 172 , 523–532 (2020).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

90.

Morton, A.C. et al. Влияние терапии антагонистом рецептора интерлейкина-1 на маркеры воспаления при острых коронарных синдромах без подъема сегмента ST: исследование сердца MRC-ILA. Eur. Харт J. 36 , 377–384 (2015).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

91.

Abbate, A. et al. Блокада интерлейкина-1 подавляет острый воспалительный ответ у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. J. Am. Сердце доц. 9 , e014941 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

92.

Everett, B.M. et al. Обоснование и дизайн исследования по уменьшению сердечно-сосудистого воспаления: проверка воспалительной гипотезы атеротромбоза. Am. Heart J. 166 , 199–207 (2013).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

93.

Ридкер, П. М. и др. Метотрексат в низких дозах для профилактики атеросклеротических явлений. N. Engl. J. Med. 380 , 752–762 (2019).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

94.

Нидорф, С. М., Эйкельбум, Дж. У., Баджон, К. А. и Томпсон, П. Л. Колхицин в низких дозах для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. J. Am. Coll. Кардиол. 61 , 404–410 (2013).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

95.

Манн, Д. Л. Врожденный иммунитет и сердечная недостаточность: пересмотр цитокиновой гипотезы. Circ. Res. 116 , 1254–1268 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

96.

Loppnow, H. & Libby, P. Эндотелиальные клетки сосудов взрослого человека по-разному экспрессируют ген IL6 в ответ на LPS или IL1. Cell Immunol. 122 , 493–503 (1989).

CAS PubMed Статья Google ученый

97.

Loppnow, H. & Libby, P. Пролиферирующие или активируемые интерлейкином 1 клетки гладких мышц сосудов человека секретируют обильное количество интерлейкина-6. J. Clin. Инвестировать. 85 , 731–738 (1990).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

98.

Swerdlow, D. I. et al. Рецептор интерлейкина-6 как мишень для профилактики ишемической болезни сердца: анализ методом менделевской рандомизации. Ланцет 379 , 1214–1224 (2012).

PubMed Статья CAS Google ученый

99.

Sarwar, N. et al. Совместная работа по возникающим факторам риска консорциума генетиков IL6R. Пути рецепторов интерлейкина-6 при ишемической болезни сердца: совместный метаанализ 82 исследований. Ланцет 379 , 1205–1213 (2012).

PubMed Статья CAS Google ученый

100.

Kleveland, O. et al. Эффект однократной дозы антагониста рецепторов интерлейкина-6 тоцилизумаба на воспаление и высвобождение тропонина Т у пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Eur. Харт J. 37 , 2406–2413 (2016).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

101.

Талеб С., Тедги А. и Маллат З. Интерлейкин-17: друг или враг при атеросклерозе? Curr. Opin. Липидол. 21 , 404–408 (2010).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

102.

Ait-Oufella, H., Libby, P. & Tedgui, A.Антицитокиновая иммунная терапия и атеротромботический сердечно-сосудистый риск. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 39 , 1510–1519 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

103.

Биндер, К. Дж., Хартвигсен, К. и Витцтум, Дж. Л. Обещание иммуномодуляции для подавления атерогенеза. J. Am. Coll. Кардиол. 50 , 547–550 (2007).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

104.

Нильссон, Дж. И Ханссон, Г. К. Стратегии вакцинации и иммунная модуляция атеросклероза. Circ. Res. 126 , 1281–1296 (2020).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

105.

Кетельхут, Д. Ф., Гистера, А., Йоханссон, Д. К. и Ханссон, Г. К. Т-клеточная терапия атеросклероза. Curr. Pharm. Des. 19 , 5850–5858 (2013).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

106.

Zhao, T. X. et al. Низкие дозы интерлейкина-2 у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и острыми коронарными синдромами (LILACS): протокол и обоснование рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования фазы I / II. BMJ Open 8 , e022452 (2018).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

107.

Han, S. F. et al. Модуляция противоположного направления CD4 ⁺ CD25 ⁺ T _regs и T-хелперных клеток 1 при острых коронарных синдромах. Clin. Иммунол. 124 , 90–97 (2007).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

108.

Wolach, O. et al. Повышенное образование внеклеточной ловушки нейтрофилов способствует тромбозу миелопролиферативных новообразований. Sci. Transl Med. 10 , eaan8292 (2018).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

109.

Чжао, Т. X. и Маллат, З. Нацеливание на иммунную систему при атеросклерозе: обзор современного состояния JACC. J. Am. Coll. Кардиол. 73 , 1691–1706 (2019).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

110.

Lutgens, E. et al. Иммунотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. Eur. Харт J. 40 , 3937–3946 (2019).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

111.

Serbina, N.V., Pamer, E.G. Эмиграция моноцитов из костного мозга во время бактериальной инфекции требует сигналов, опосредованных хемокиновым рецептором CCR2. Nat. Иммунол. 7 , 311–317 (2006).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

112.

Boring, L., Gosling, J., Cleary, M. & Charo, I. F. Снижение образования повреждений у мышей CCR2 ^{— / —} показывает роль хемокинов в инициации атеросклероза. Nature 394 , 894–897 (1998).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

113.

Majmudar, M. D. et al. Направленная моноцитами РНКи, нацеленная на CCR2, улучшает заживление инфаркта у склонных к атеросклерозу мышей. Тираж 127 , 2038–2046 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

114.

Liehn, E.A. et al. Новый конкурент хемотаксического белка-1 / хемокина CC-мотива лиганда-2 моноцитов, ограничивающий образование неоинтимы и ишемию / реперфузионное повреждение миокарда у мышей. J. Am. Coll. Кардиол. 56 , 1847–1857 (2010).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

115.

Georgakis, M. K. et al. Генетически определенные уровни циркулирующих цитокинов и риск инсульта. Тираж 139 , 256–268 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

116.

Georgakis, M. K. et al. Уровни моноцитов-хемоаттрактантного белка-1 в атеросклеротических поражениях человека связаны с уязвимостью бляшек. Препринт: medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.09.04.20187955 (2020).

Артикул Google ученый

117.

Gilbert, J. et al. Влияние блокады CCR2 хемокинового рецептора 2 CCR2 на С-реактивный белок сыворотки у лиц с риском атеросклероза и с однонуклеотидным полиморфизмом области промотора хемоаттрактантного белка-1 моноцитов. Am. J. Cardiol. 107 , 906–911 (2011).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

118.

von Hundelshausen, P. et al. Отложение RANTES тромбоцитами вызывает арест моноцитов на воспаленном и атеросклеротическом эндотелии. Тираж 103 , 1772–1777 (2001).

Артикул Google ученый

119.

Veillard, N. R. et al. Антагонизм рецепторов RANTES снижает образование атеросклеротических бляшек у мышей. Circ. Res. 94 , 253–261 (2004).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

120.

Cipriani, S.и другие. Эффективность маравирока, антагониста CCR5, в снижении раннего, индуцированного ритонавиром атерогенеза и прогрессирования бляшек у мышей. Тираж 127 , 2114–2124 (2013).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

121.

Maggi, P. et al. Влияние терапии маравироком на толщину интима-медиа сонной артерии у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 / ВГС. Vivo 31 , 125–131 (2017).

CAS Статья Google ученый

122.

von Hundelshausen, P. et al. Картирование взаимодействия хемокинов позволяет проводить индивидуальные вмешательства при остром и хроническом воспалении. Sci. Transl Med. 9 , eaah6650 (2017).

Артикул CAS Google ученый

123.

Koenen, R. R. et al. Нарушение функционального взаимодействия между хемокинами тромбоцитов подавляет атеросклероз у мышей с гиперлипидемией. Nat. Med. 15 , 97–103 (2009).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

124.

Eckardt, V. et al. Хемокины и галектины образуют гетеродимеры для модуляции воспаления. Представитель EMBO 21 , e47852 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

125.

Найт, Дж.S. et al. Ингибирование пептидиларгининдезиминазы снижает повреждение сосудов и модулирует врожденные иммунные ответы на мышиных моделях атеросклероза. Circ. Res. 114 , 947–956 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

126.

Christophorou, M. A. et al. Цитруллинирование регулирует плюрипотентность и связывание гистона h2 с хроматином. Nature 507 , 104–108 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

127.

Wang, Y. et al. Человеческий PAD4 регулирует уровни метилирования гистона аргинина посредством деметилирования. Science 306 , 279–283 (2004).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

128.

Wang, Y. et al. Гиперцитруллинирование гистонов опосредует деконденсацию хроматина и образование внеклеточной ловушки нейтрофилов. J. Cell Biol. 184 , 205–213 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

129.

Chirivi, R.G.S. et al. Терапевтический ACPA ингибирует образование NET: потенциальная терапия воспалительных заболеваний, опосредованных нейтрофилами. Cell Mol. Иммунол. https://doi.org/10.1038/s41423-020-0381-3 (2020).

130.

Фогель, Б., Синагава, Х., Хофманн, У., Эртль, Г.& Frantz, S. Лечение острой ДНКазой1 улучшает ремоделирование левого желудочка после инфаркта миокарда за счет нарушения свободного хроматина. Базовый. Res. Кардиол. 110 , 15 (2015).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

131.

Ge, L. et al. Внеклеточные ловушки нейтрофилов в миокарде, вызванном ишемией-реперфузионным повреждением: терапевтический потенциал стратегии реперфузии на основе ДНКазы. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 308 , H500 – H509 (2015).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

132.

Sollberger, G. et al. Гастермин D играет жизненно важную роль в образовании внеклеточных ловушек нейтрофилов. Sci. Иммунол. 3 , eaar6689 (2018).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

133.

Rathkey, J. K. et al. Химическое разрушение пироптозного порообразующего белка газдермин D подавляет гибель воспалительных клеток и сепсис. Sci. Иммунол. 3 , eaat2738 (2018).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

134.

Massberg, S. et al. Взаимное сочетание коагуляции и врожденного иммунитета через сериновые протеазы нейтрофилов. Nat. Med. 16 , 887–896 (2010).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

135.

Gotwals, P. et al. Перспективы сочетания таргетной и традиционной терапии рака с иммунотерапией. Nat. Rev. Cancer 17 , 286–301 (2017).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

136.

Гоцман И. и др. Проатерогенные иммунные ответы у мышей регулируются путем PD-1 / PD-L. J. Clin. Инвестировать. 117 , 2974–2982 (2007).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

137.

Мах, Ф., Шенбек, У., Сухова, Г. К., Аткинсон, Э. и Либби, П. Снижение атеросклероза у мышей путем ингибирования передачи сигналов CD40. Nature 394 , 200–203 (1998).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

138.

Lutgens, E. et al. Как раннее, так и отсроченное лечение антителом к ​​CD40L индуцирует стабильный фенотип бляшек. Proc. Natl Acad. Sci. USA 97 , 7464–7469 (2000).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

139.

Lutgens, E. et al. Недостаточная передача сигналов CD40 – TRAF6 в лейкоцитах предотвращает атеросклероз за счет смещения иммунного ответа в сторону противовоспалительного профиля. Дж.Exp. Med. 207 , 391–404 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

140.

Lutgens, E. et al. Потребность в CD154 при прогрессировании атеросклероза. Nat. Med. 5 , 1313–1316 (1999).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

141.

Garlichs, C.D. et al. Повышающая регуляция CD40 и лиганда CD40 (CD154) у пациентов с умеренной гиперхолестеринемией. Тираж 104 , 2395–2400 (2001).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

142.

Seijkens, T. T. P. et al. Нацеливание на CD40-индуцированную передачу сигналов TRAF6 в макрофагах снижает атеросклероз. J. Am. Coll. Кардиол. 71 , 527–542 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

143.

Lameijer, M. et al. Оценка эффективности и безопасности наноиммунотерапии, нацеленной на TRAF6, у атеросклеротических мышей и нечеловеческих приматов. Nat. Биомед. Англ. 2 , 279–292 (2018). Вместе с Seijkens et al. (2018) это исследование пролило свет на возможность использования наноиммунотерапии для лечения атеросклероза путем воздействия на ось CD40 – TRAF6.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

144.

de Boer, O.J. et al. Костимулирующие молекулы в атеросклеротических бляшках человека: показатель активации антиген-специфических Т-лимфоцитов. Атеросклероз 133 , 227–234 (1997).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

145.

Buono, C. et al. Костимуляция B7-1 / B7-2 регулирует антиген-специфические Т-клеточные ответы и атерогенез бляшек у мышей с дефицитом рецепторов липопротеинов низкой плотности. Тираж 109 , 2009–2015 (2004).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

146.

Matsumoto, T. et al. Сверхэкспрессия цитотоксического антигена-4, ассоциированного с Т-лимфоцитами, предотвращает атеросклероз у мышей. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 36 , 1141–1151 (2016).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

147.

Ma, K. et al. CTLA4-IgG ослабляет атеросклероз, ускоренный гомоцистеином, путем ингибирования сверхактивации Т-клеток у мышей ароЕ ^{— / —} . Cardiovasc. Res. 97 , 349–359 (2013).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

148.

Малдер, У. Дж. М., Очандо, Дж., Йостен, Л. А. Б., Фаяд, З. А. и Нетеа, М. Г. Терапевтическое воздействие на тренированный иммунитет. Nat.Rev. Drug Discov. 18 , 553–566 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

149.

Duivenvoorden, R. et al. Восстановленные наночастицы липопротеинов высокой плотности, содержащие статины, подавляют воспаление атеросклеротических бляшек. Nat. Commun. 5 , 3065 (2014).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

150.

Coll, R.C. et al. Низкомолекулярный ингибитор инфламмасомы NLRP3 для лечения воспалительных заболеваний. Nat. Med. 21 , 248–255 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

151.

Sharma, A. et al. Специфическое ингибирование NLRP3 защищает от атеросклероза, связанного с диабетом. Диабет 70 , 772–787 (2021).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

152.

Mangan, M. S. J. et al. Воздействие на инфламмасому NLRP3 при воспалительных заболеваниях. Nat. Rev. Drug Discov. 17 , 688 (2018).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

153.

Lüsebrink, E. et al. Стимуляция AIM2 нарушает реэндотелизацию и способствует развитию атеросклероза у мышей. Фронт. Кардиоваск. Med. 7 , 582482 (2020).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

154.

Li, Y. et al. VX-765 ослабляет атеросклероз у мышей с дефицитом ApoE, модулируя пироптоз VSMC. Exp. Cell Res. 389 , 111847 (2020).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

155.

Abbate, A. et al. Интерлейкин-1 и инфламмасома как терапевтические мишени при сердечно-сосудистых заболеваниях. Circ. Res. 126 , 1260–1280 (2020).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

156.

Serhan, C. N. et al. Атлас разрешения воспалений (AIR). Мол. Asp. Med. 74 , 100894 (2020).

CAS Статья Google ученый

157.

Chiang, N. et al. Инфекция регулирует действие медиаторов, способствующих рассасыванию, которые снижают потребность в антибиотиках. Nature 484 , 524–528 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

158.

Mirakaj, V., Dalli, J., Granja, T., Rosenberger, P. & Serhan, C.N. Блуждающий нерв контролирует рассасывание и способствует рассасыванию медиаторов воспаления. J. Exp. Med. 211 , 1037–1048 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

159.

Proto, J. D. et al. Регуляторные Т-клетки способствуют эффероцитозу макрофагов во время разрешения воспаления. Иммунитет 49 , 666–677 (2018).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

160.

Ортега-Гомес, А., Перретти, М. и Соенлейн, О. Разрешение воспаления: комплексный взгляд. EMBO Mol. Med. 5 , 661–674 (2013).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

161.

Бэк М., Юрдагул А. мл., Табас И., Орни К. и Кованен П. Т. Воспаление и его разрешение при атеросклерозе: медиаторы и терапевтические возможности. Nat. Rev. Cardiol. 16 , 389–406 (2019).

PubMed PubMed Central Google ученый

162.

Petri, M.H. et al. Липоксин A4, запускаемый аспирином, ингибирует прогрессирование атеросклероза у мышей с аполипопротеином E ^{— / —} . Br.J. Pharmacol. 174 , 4043–4054 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

163.

Петри, М. Х. и др. Роль рецептора FPR2 / ALX в развитии атеросклероза и стабильности бляшек. Cardiovasc. Res. 105 , 65–74 (2015).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

164.

Fredman, G. et al. Направленные наночастицы, содержащие прорезавляющий пептид Ac2-26, защищают от прогрессирующего атеросклероза у мышей с гиперхолестеринемией. Sci. Transl Med. 7 , 275ra20 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

165.

Drechsler, M. et al. Аннексин A1 противодействует рекрутированию артериальных миелоидных клеток, вызванному хемокинами. Circ. Res. 116 , 827–835 (2015).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

166.

Fredman, G. et al. Дисбаланс между специализированными липидными медиаторами, способствующими рассасыванию, и провоспалительными лейкотриенами способствует нестабильности атеросклеротических бляшек. Nat. Commun. 7 , 12859 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

167.

Cash, J. L. et al. Медиатор разрешения хемерин15 перепрограммирует микросреду раны, чтобы способствовать заживлению и уменьшению рубцов. Curr. Биол. 24 , 1406–1414 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

168.

Cash, J. L. et al. Чемерин15 ингибирует опосредованное нейтрофилами сосудистое воспаление и ишемию-реперфузию миокарда с помощью ChemR23. EMBO Rep. 14 , 999–1007 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

169.

Chang, C. et al. Хемерин-15-улучшение сердечной ишемии — реперфузионное повреждение связано с индукцией альтернативно активируемых макрофагов. Медиаторы воспаления. 2015 , 563951 (2015).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

170.

Эль Кебир, Д., Гьорструп, П. и Филеп, Дж. Г. Резолвин E1 способствует индуцированному фагоцитозу апоптозу нейтрофилов и ускоряет разрешение легочного воспаления. Proc. Natl Acad. Sci. США 109 , 14983–14988 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

171.

López-Vicario, C. et al. Ассоциация варианта гена, кодирующего ERV1 / ChemR23, с уменьшением воспаления в висцеральной жировой ткани у лиц с болезненным ожирением. Sci. Отчет 7 , 15724 (2017).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

172.

Laguna-Fernandez, A. et al. Передача сигналов ERV1 / ChemR23 защищает от атеросклероза, изменяя захват окисленных липопротеинов низкой плотности и фагоцитоз в макрофагах. Тираж 138 , 1693–1705 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

173.

van der Vorst, E. P. C. et al. Гемопоэтический ChemR23 (рецептор хемерина 23) способствует развитию атеросклероза, поддерживая макрофагальный фенотип M1 и направляя плазматические дендритные клетки к повреждениям у мышей — краткий отчет. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 39 , 685–693 (2019).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

174.

Hasturk, H. et al. Резолвин E1 (RvE1) ослабляет образование атеросклеротических бляшек при диете и вызванном воспалением атерогенезе. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 35 , 1123–1133 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

175.

Salic, K. et al. Резолвин E1 ослабляет атеросклероз в отсутствие эффекта снижения уровня холестерина и в дополнение к аторвастатину. Атеросклероз 250 , 158–165 (2016).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

176.

Виола, Дж. Р. и др. Рассасывающиеся липидные медиаторы Maresin 1 и Resolvin D2 предотвращают атерогрессию у мышей. Circ. Res. 119 , 1030–1038 (2016).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

177.

Совместная группа исследований ASCEND, Bowman, L. et al. Эффекты добавок n-3 жирных кислот при сахарном диабете. N. Engl. J. Med. 379 , 1540–1550 (2018).

Артикул Google ученый

178.

Aung, T. et al. Связь использования добавок ω-3 жирных кислот с риском сердечно-сосудистых заболеваний: метаанализ 10 исследований с участием 77917 человек. Сотрудничество специалистов по лечению омега-3. JAMA Cardiol. 3 , 225–234 (2018).

PubMed Статья Google ученый

179.

Мэнсон, Дж.E. et al. Морские жирные кислоты n-3 и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний и рака. N. Engl. J. Med. 380 , 23–32 (2019).

CAS PubMed Статья Google ученый

180.

Nicholls, S.J. et al. Влияние высоких доз ω-3 жирных кислот по сравнению с кукурузным маслом на основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском: рандомизированное клиническое исследование STRENGTH. JAMA 324 , 2268–2280 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

181.

Thorp, E. et al. Шеддинг рецептора тирозинкиназы Mer опосредуется белком ADAM17 посредством пути с участием активных форм кислорода, протеинкиназы C и митоген-активируемой протеинкиназы p38 (MAPK). J. Biol. Chem. 286 , 33335–33344 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

182.

Cai, B. et al. Расщепление рецептора MerTK способствует некрозу бляшек и дефектному разрешению при атеросклерозе. J. Clin. Инвестировать. 127 , 564–568 (2017).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

183.

Doran, A.C. et al. CAMKIIγ подавляет путь эффероцитоза в макрофагах и способствует некрозу атеросклеротических бляшек. J. Clin. Инвестировать. 127 , 4075–4089 (2017).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

184.

Kojima, Y. et al. CD47-блокирующие антитела восстанавливают фагоцитоз и предотвращают атеросклероз. Nature 536 , 86–90 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

185.

Юрдагуль А. младший и др. Макрофагальный метаболизм аргинина, полученного из апоптотических клеток, способствует постоянному эффероцитозу и разрешению травмы. Cell Metab. 31 , 518–533 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

186.

Mure, L. S. et al. Атлас суточного транскриптома приматов через основные нервные и периферические ткани. Наука 359 , eaao0318 (2018). Это важное исследование создало атлас суточной транскрипции 64 тканей, собранных с двухчасовыми интервалами у бабуинов .

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

187.

Ruben, M. D. et al. База данных тканеспецифичных ритмически экспрессируемых генов человека имеет потенциальное применение в циркадной медицине. Sci. Transl Med. 10 , eaat8806 (2018).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

188.

де Хуан, А.и другие. Симпатическая иннервация, связанная с артериями, вызывает ритмичное сосудистое воспаление артерий и вен. Тираж 140 , 1100–1114 (2019).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

189.

Рубен, М. Д., Смит, Д. Ф., Фитцджеральд, Г. А. и Хогенеш, Дж. Б. Время дозирования имеет значение. Наука 365 , 547–549 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

190.

Fitzgerald, K. et al. Очень стойкий терапевтический ингибитор РНКи PCSK9. N. Engl. J. Med. 376 , 41–51 (2017).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

191.

Fitzgerald, K. et al. Влияние препарата с РНК-интерференцией на синтез пропротеинконвертазы субтилизин / кексин типа 9 (PCSK9) и концентрацию холестерина ЛПНП в сыворотке крови здоровых добровольцев: рандомизированное, простое слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 1. Ланцет 383 , 60–68 (2014).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

192.

van der Valk, F. M. et al. Липосомы, содержащие преднизолон, накапливаются в атеросклеротических макрофагах человека при внутривенном введении. Наномедицина 11 , 1039–1046 (2015).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

193.

Chan, J. M. et al. Пространственно-временная контролируемая доставка наночастиц к поврежденной сосудистой сети. Proc. Natl Acad. Sci. США 107 , 2213–2218 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

194.

Kamaly, N. et al. Направленные нанотерапевтические средства интерлейкина-10, разработанные с микрожидкостным чипом, улучшают разрешение воспаления при запущенном атеросклерозе. ACS Nano 10 , 5280–5292 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

195.

Molinaro, R. et al. Направленная доставка ингибиторов протеина аргининдеиминазы-4 для ограничения НЕТоза интимы артерии и сохранения целостности эндотелия. Cardiovasc Res . https://doi.org/10.1093/cvr/cvab074 (2021 г.).

196.

Silvestre-Roig et al. Артериальная доставка VEGF-C стабилизирует атеросклеротические поражения. Circ.Res. 128 , 284–286 (2021).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

197.

Tang, J. et al. Иммунный клеточный скрининг библиотеки наночастиц улучшает терапию атеросклероза. Proc. Natl Acad. Sci. США 113 , E6731 – E6740 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

198.

Flores, A. M. et al. Проэффероцитарные наночастицы специфически поглощаются пораженными макрофагами и предотвращают атеросклероз. Nat. Nanotechnol. 15 , 154–161 (2020). В этом недавнем исследовании использовались одностенные углеродные нанотрубки «троянского коня», чтобы специфически вмешиваться в функциональность пораженных макрофагов .

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

199.

Tao, W. et al. Наночастицы миРНК, нацеленные на CaMKIIγ в пораженных макрофагах, улучшают стабильность атеросклеротических бляшек у мышей. Sci. Transl Med. 12 , eaay1063 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

200.

Winter, P. M. et al. Эндотелиальные наночастицы фумагиллина, нацеленные на интегрин αvβ3, ингибируют ангиогенез при атеросклерозе. Артериосклер. Тромб.Васк. Биол. 26 , 2103–2109 (2006).

CAS PubMed Статья Google ученый

201.

Flores, A. M. et al. Терапия наночастицами сосудистых заболеваний. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 39 , 635–646 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

202.

Duivenvoorden, R.и другие. Наноиммунотерапия для лечения ишемической болезни сердца. Nat. Rev. Cardiol. 16 , 21–32 (2019).

CAS PubMed Статья Google ученый

203.

Chomistek, A. K. et al. Здоровый образ жизни в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у молодых женщин. J. Am. Coll. Кардиол. 65 , 43–51 (2015).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

204.

Акессон А., Ларссон С. С., Дискакциатим А. и Волк А. Диета с низким уровнем риска и привычки образа жизни в первичной профилактике инфаркта миокарда у мужчин: популяционное проспективное когортное исследование. J. Am. Coll. Кардиол. 64 , 1299–1306 (2014).

PubMed Статья Google ученый

205.

Khera, A. V. et al. Генетический риск, соблюдение здорового образа жизни и ишемическая болезнь сердца. Н.Англ. J. Med. 375 , 2349–2358 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

206.

Страндберг, Т. Э., Либби, П. и Кованен, П. Т. История двух видов липидоснижающей терапии и противовоспалительной терапии — ложная дихотомия? Eur. Сердце J. Cardiovasc. Фармакотер. https://doi.org/10.1093/ehjcvp/pvaa131 (2020).

207.

O’Donoghue, M. L. et al.Влияние лозмапимода на сердечно-сосудистые исходы у пациентов, госпитализированных с острым инфарктом миокарда: рандомизированное клиническое исследование. JAMA 315 , 1591–1599 (2016).

PubMed Статья CAS Google ученый

208.

Mease, P.J. et al. Подавление секукинумабом интерлейкина-17А у пациентов с псориатическим артритом. N. Engl. J. Med. 373 , 1329–1339 (2015).

CAS PubMed Статья Google ученый

209.

Winkels, H. et al. Атлас репертуара иммунных клеток при атеросклерозе мышей, определенном с помощью секвенирования одноклеточной РНК и массовой цитометрии. Circ. Res. 122 , 1675–1688 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

210.

Xie, X. et al. Профили транскриптома отдельных клеток выявляют гетерогенность нейтрофилов в гомеостазе и инфекции. Nat. Иммунол. 21 , 1119–1133 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

211.

Ballesteros, I. et al. Кооптация судьбы нейтрофилов тканевым окружением. Cell 183 , 1282–1297 (2020).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

212.

Pan, H. et al. Одноклеточная геномика выявляет новое состояние клеток во время переключения фенотипа гладкомышечных клеток и потенциальные терапевтические мишени для атеросклероза у мышей и людей. Тираж 142 , 2060–2075 (2020).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

213.

млн лет назад W. F. et al. Последовательный РНК-анализ одиночных клеток коронарных артерий человека с использованием расширенного рабочего процесса позволяет выявить переходы SMC и мишени для лекарственных препаратов-кандидатов. Препринт на bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.10.27.357715 (2020).

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

214.

Keren, L. et al. Структурированное противоопухолевое микроокружение при тройном негативном раке молочной железы, выявленное методом мультиплексной ионно-лучевой визуализации. Ячейка 174 , 1373–1387 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

215.

Гольцев Ю. Глубокое профилирование архитектуры селезенки мыши с помощью мультиплексной визуализации CODEX. Cell 174 , 968–981 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

216.

Vickovic, S. et al. Пространственная транскриптомика высокого разрешения для профилирования тканей in situ. Nat. Методы 16 , 987–990 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

217.

Eng, C. L. et al. Получение изображений тканей с суперразрешением в масштабе транскриптома с помощью RNA seqFISH. Nature 568 , 235–239 ​​(2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

218.

Liu, Y. et al. Многокомпонентное секвенирование с высоким пространственным разрешением с помощью детерминированного штрих-кодирования в ткани. Cell 183 , 1665–1681 (2020).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

219.

Westerterp, M. et al. Регулирование мобилизации гематопоэтических стволовых и клеток-предшественников путями оттока холестерина. Стволовые клетки клетки 11 , 195–206 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

220.

Gu, Q. et al. AIBP-опосредованный отток холестерина определяет судьбу гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников. Наука 363 , 1085–1088 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

221.

Takubo, K. et al. Регуляция гликолиза с помощью Pdk функционирует как метаболическая контрольная точка для покоя клеточного цикла в гемопоэтических стволовых клетках. Стволовые клетки клетки 12 , 49–61 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

222.

Nagareddy, P. R. et al. Гипергликемия способствует миелопоэзу и ухудшает разрешение атеросклероза. Cell Metab. 17 , 695–708 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

223.

McAlpine, C. S. et al. Сон регулирует кроветворение и защищает от атеросклероза. Nature 566 , 383–387 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

224.

Heidt, T. et al. Хронический переменный стресс активирует кроветворные стволовые клетки. Nat. Med. 20 , 754–758 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

225.

Фродерманн, В.и другие. Упражнения уменьшают выработку воспалительных клеток и сердечно-сосудистые воспаления за счет инструктирования гематопоэтических клеток-предшественников. Nat. Med. 25 , 1761–1771 (2019). Вместе с McAlpine et al. (2019) и Heidt et al. (2014), эта статья установила, что костный мозг является важным связующим звеном между факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и очаговым воспалением .

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

226.

Pietras, E. M. et al. Хроническое воздействие интерлейкина-1 приводит гематопоэтические стволовые клетки к преждевременной миелоидной дифференцировке за счет самообновления. Nat. Cell Biol. 18 , 607–618 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

227.

Sager, H. B. et al. Нацеливание на интерлейкин-1β снижает продукцию лейкоцитов после острого инфаркта миокарда. Тираж 132 , 1880–1890 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

228.

Méndez-Ferrer, S., Lucas, D., Battista, M. & Frenette, P. S. Высвобождение гемопоэтических стволовых клеток регулируется циркадными колебаниями. Nature 452 , 442–447 (2008).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

229.

Dutta, P.и другие. Инфаркт миокарда ускоряет атеросклероз. Nature 487 , 325–329 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

230.

Krohn-Grimberghe, M. et al. Инкапсулированные в наночастицы миРНК для сайленсинга генов в нише гематопоэтических стволовых клеток. Nat. Биомед. Англ. 4 , 1076–1089 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

231.

Lee, D.C. et al. Бег в свободное время снижает риск смерти от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний. J. Am. Coll. Кардиол. 64 , 472–481 (2014).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

232.

Noz, M. P. et al. Шестнадцатинедельная физическая активность у субъектов с повышенным кардиометаболическим риском сдвигает врожденную иммунную функцию в сторону менее провоспалительного состояния. J. Am.Сердце доц. 8 , e013764 (2019).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

233.

Berg, K. E. et al. Повышенный уровень CD14 ⁺⁺ CD16 ^— моноцитов позволяет прогнозировать сердечно-сосудистые события. Circ. Кардиоваск. Genet. 5 , 122–131 (2012).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

234.

Horne, B.D. et al. Какие подтипы лейкоцитов предсказывают повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний? J. Am. Coll. Кардиол. 45 , 1638–1643 (2005).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

235.

Мартинес-Гонсалес, М.А., Хеа, А. и Руис-Канела, М. Средиземноморская диета и здоровье сердечно-сосудистой системы. Circ. Res. 124 , 779–798 (2019).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

236.

Estruch, R. et al. Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний с помощью средиземноморской диеты с добавлением оливкового масла или орехов первого отжима. N. Engl. J. Med. 378 , e34 (2018).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

237.

Neeland, I.J. et al. Висцеральный и эктопический жир, атеросклероз и кардиометаболические заболевания: заявление о позиции. Ланцет, диабет, эндокринол. 7 , 715–725 (2019).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

238.

Koeth, R.A. et al. Метаболизм L-карнитина, питательного вещества в красном мясе, в кишечной микробиоте способствует развитию атеросклероза. Nat. Med. 19 , 576–585 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

239.

Wang, Z. et al. Влияние хронического употребления в пищу красного мяса, белого мяса или немясного белка на метаболизм оксида триметиламина N и почечную экскрецию у здоровых мужчин и женщин. Eur. Харт J. 40 , 583–594 (2019).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

240.

Haghikia, A. et al. Триметиламин N -оксид, зависимый от микробиоты кишечника, прогнозирует риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с инсультом и связан с провоспалительными моноцитами. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 38 , 2225–2235 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

241.

Malinowski, B. et al. Прерывистое голодание при сердечно-сосудистых заболеваниях — обзор. Питательные вещества 11 , 673 (2019).

CAS PubMed Central Статья Google ученый

242.

Teng, N. I. et al. Улучшение метаболических параметров у здоровых пожилых мужчин после вмешательства по ограничению калорийности натощак. Стареющий мужчина 16 , 177–183 (2013).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

243.

Bhutani, S., Klempel, M.C., Kroeger, C.M., Trepanowski, J. F. & Varady, K. A. Альтернативное дневное голодание и упражнения на выносливость объединяются для снижения массы тела и благоприятного изменения липидов плазмы у людей с ожирением. Ожирение 21 , 1370–1379 (2013).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

244.

Erdem, Y. et al. Влияние периодического голодания на вариабельность артериального давления у пациентов с впервые диагностированной артериальной гипертензией или предгипертонией. J. Am. Soc. Гипертоническая болезнь. 12 , 42–49 (2018).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

245.

Sutton, E. F. et al. Раннее ограниченное по времени кормление улучшает чувствительность к инсулину, артериальное давление и окислительный стресс даже без потери веса у мужчин с преддиабетом. Cell Metab. 27 , 1212–1221 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

246.

Wilkinson, M. J. et al. Ограничение на десять часов еды снижает вес, артериальное давление и уровень атерогенных липидов у пациентов с метаболическим синдромом. Cell Metab. 31 , 92–104 (2020).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

247.

Trepanowski, J. F. et al. Влияние голодания через день на потерю веса, поддержание веса и кардиопротекцию среди метаболически здоровых взрослых с ожирением: рандомизированное клиническое исследование. JAMA Intern. Med. 177 , 930–938 (2017).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

248.

Harvie, M. et al. Влияние периодического ограничения энергии и углеводов против ежедневного ограничения энергии на снижение веса и маркеры риска метаболических заболеваний у женщин с избыточным весом. Br. J. Nutr. 110 , 1534–1547 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

249.

Moro, T. et al. Влияние восьми недель ограниченного по времени кормления (16/8) на основной метаболизм, максимальную силу, состав тела, воспаление и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин, тренирующихся с отягощениями. J. Transl Med. 14 , 290 (2016).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

250.

Jordan, S. et al. Прием пищи регулирует пул циркулирующих воспалительных моноцитов. Ячейка 178 , 1102–1114 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

251.

van der Valk, F.M. et al. Повышение кроветворной активности у больных атеросклерозом. Eur. Харт J. 38 , 425–432 (2017).

PubMed PubMed Central Google ученый

252.

Seijkens, T. et al. Вызванное гиперхолестеринемией праймирование гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников усугубляет атеросклероз. FASEB J. 28 , 2202–2213 (2014).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

253.

van Kampen, E., Jaminon, A., van Berkel, T. J. и Van Eck, M. Вызванные диетой (эпигенетические) изменения в костном мозге усиливают атеросклероз. J. Leukoc. Биол. 96 , 833–841 (2014).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

254.

Chevre, R., Silvestre-Roig, C. & Soehnlein, O. Пищевая модуляция врожденного иммунитета: связь жир-желчь-кишечник. Trends Endocrinol.Метаб. 29 , 686–698 (2018).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Носимые материалы со встроенными датчиками синтетической биологии для обнаружения биомолекул

Изготовление колориметрических носимых модулей синтетической биологии

Прозрачные (рис. 1а, вверху) и непрозрачные (рис. 1а, средний / нижний) слои были изготовлены с использованием безопасных для кожи Силиконовый эластомер Ecoflex (Smooth-On), собранный в течение ночи и вырезанный лазером на Epilog Legend 36EXT мощностью 75 Вт в соответствии с схемами, показанными на рис.1а и дополнительный рис. 2а. После лазерной резки силиконовые детали были помещены в теплую стирку (45 ° C) с детергентом Tergazyme (Alconox) на 1 час при перемешивании, с последующими тремя стирками в 18-омной чистой воде и заключительной стиркой в ​​70% этаноле. прежде чем дать им высохнуть на воздухе. Слои были выровнены и скреплены друг с другом путем нанесения свежеприготовленного неотвержденного жидкого силиконового эластомера и последующего отверждения в течение ночи при 65 ° C в хорошо вентилируемой печи для получения готовых собранных прототипов. Окончательно собранные прототипы эластомеров были тщательно опрысканы дезинфицирующим средством от РНКазы (Thermo Fisher Scientific) и дважды промыты 70% этанолом перед хранением в чашках Петри.

Для матриц-носителей, содержащих бесклеточные реакции, чистую фильтровальную бумагу Whatman № 4 (GE Healthcare Lifesciences) (рис. 1a, реакционная вставка) перфорировали для получения целлюлозных дисков диаметром 8 мм и 0,5 мм. толщина мм. Эти диски инкубировали в течение ночи в 0,01% диэтилпирокарбонате, трижды промывали водой, свободной от нуклеаз, затем инкубировали с 5% BSA (MilliporeSigma) в 50 мМ Трис-буфере, pH 7,5, в течение 1 ч при осторожном перемешивании. Подготовленные диски, блокированные BSA, замораживали при -80 ° C и затем сушили вымораживанием.Эти лиофилизированные диски, блокированные BSA, использовали в качестве каркаса для проведения колориметрических носимых синтетических биологических реакций в сенсорах wFDCF. Насыщенные реакционные диски, наконец, мгновенно замораживали в жидком азоте и лиофилизировали в течение 8–12 ч в лиофилизаторе SP Scientific Freezemobile (SP Industries).

Затем через капиллярные отверстия камер для эластомера вставляли лиофилизированные реакционные диски для сборки. Камеры из силиконового эластомера в колориметрическом устройстве имеют три изогнутых капиллярных канала размером 3 × 5 мм ² в каждой из четырех лунок, которые обеспечивают пути притока для входа жидкости, задерживая испарение бесклеточной реакции (дополнительный рис.2а). Стенки камеры устройства были выровнены и скреплены с использованием неотвержденного эластомера для предотвращения потока или боковой диффузии реакции после регидратации. Затекание загрязненной жидкости через входные отверстия в первую очередь происходит за счет капиллярного действия. Событие экспонирования приводит к регидратации реакционного диска, содержащего выбранную систему FDCF, которая отмечает t = 0 в проверочных экспериментах (Рис.1d – g). Увеличенная фотография активированной реакционной лунки, содержащей датчик wFDCF для фиксации ДНК вируса Эбола, показана на дополнительном рис.3a, тогда как активация изготовленного носимого браслета с использованием той же системы изображена на дополнительном рис. 3c. Все колориметрические датчики wFDCF были протестированы при 30 ° C и влажности окружающей среды для имитации температуры поверхности тела.

Подготовка оптимизированных колориметрических носимых синтетических биологических реакций

Каждая колориметрическая реакция wFDCF, используемая для лиофилизации, с учетом объема регидратации 50 мкл, представляла собой бесклеточную реакцию NEB PURExpress на 75 мкл (New England Biolabs).Таким образом, каждая регидратированная реакция представляет собой бесклеточную реакцию с концентрацией × 1,5 на основе предложенного реакционного состава, указанного производителем. Каждая реакция включала: 30 мкл компонента A PURExpress, 22,5 мкл компонента B PURExpress, 0,6 мг мл ^-1 CPRG (MilliporeSigma), 76 ед. Ингибитора РНКаз (Roche) и матрицу ДНК, кодирующую желаемую искусственную генетическую цепь 5 нг мкл ^-1 . Для схемы регуляции транскрипции TetR в реакцию добавляли рекомбинантный белок TetR, очищенный с помощью FPLC, в концентрации 120 мкг / мл ^-1 .Во время активации различных реакций wFDCF регидратацией, чистая не содержащая нуклеаз H ₂ O была использована для конститутивного контура LacZ, 25 мкг мл ^-1 индуктор ангидротетрациклина (aTc) был использован для контура, регулируемого TetR, 300 нМ триггера вирусного генома Эбола использовали для контура, регулируемого пальцами ног, и 1 мМ теофиллина использовали для контура, регулируемого рибопереключателем. Реакции теофиллинового рибопереключателя также включали 2-фенилэтил-β-d-тиогалактозид (MilliporeSigma), ингибитор β-галактозидазы, в конечной концентрации 250 мкМ для подавления фона из-за утечки в этих генетических цепях.Триггер генома РНК Эбола был получен реакцией транскрипции in vitro с использованием набора HiScribe T7 Quick High Yield RNA Synthesis Kit (New England Biolabs) с использованием матрицы ДНК, как указано в дополнительной таблице 2. Каждую реакцию wFDCF применяли к блокированному BSA диск целлюлозы вставлен в 2-миллилитровую микроцентрифужную пробирку. После того, как реакционная смесь впиталась в диск, пробирки погружали в жидкий азот, чтобы быстро заморозить диск, и оставляли для лиофилизации в течение 12 часов. Все колориметрические датчики wFDCF были протестированы при 30 ° C и влажности окружающей среды для имитации температуры поверхности тела.Колориметрические реакции wFDCF, представленные в этой работе, были получены от разных датчиков, в которых каждая точка данных представляет собой значение интенсивности определенной области зеленого канала из функции деконволюции цвета в ImageJ. Выбранный размер области оставался постоянным для всех датчиков. Каждый набор данных, представленный на рис. 1, представляет собой среднее значение трех независимо измеренных скважин. Значения статистической значимости для конкретных моментов времени были рассчитаны с использованием непарного параметрического критерия Стьюдента t (двусторонний).

Эксперименты по испарению и разбавлению в носимых устройствах для синтетической биологии

Испытания на испарение проводили путем разрезания 10 × 10 см. ² квадратов из фильтровальной бумаги Whatman № 4 и выполнения очистки и блокирования BSA, как описано выше для дисков. Каждый квадрат лиофилизировали с использованием 100 мкл бесклеточной реакции 1 × PURExpress с субстратом CPRG и конститутивной плазмидой LacZ. Различные температуры (27–32 ° C) и условия воздействия жидкости были исследованы в сочетании с различными коэффициентами покрытия регидратированных тестовых квадратов для оценки снижения испарения.Подходящую активность регидратированных реакций оценивали путем визуального контроля превращения колориметрического субстрата из желтого в пурпурный. Конструкции портов были выбраны эмпирически из-за подходящей активации синтетических биологических реакций с пониженной скоростью испарения (<20% от начального объема жидкости за 2 часа) при относительной влажности 30-40%.

Кинетическое усиление за счет лиофилизированной концентрации бесклеточных компонентов реакции

Оптимизационное тестирование концентраций бесклеточных компонентов на кинетику реакций было выполнено путем сборки систем PURExpress, в соответствии с техническими требованиями производителя, в различных объемах ( V _{начальный} ), а затем лиофилизировать реакции в пробирках для ПЦР в течение ночи (расширенные данные, рис.1а). Затем лиофилизированные гранулы повторно гидратировали с использованием того же объема образца ( V _{конечный} ), так что тестируемая кратная концентрация была ( V _{начальная} / V _{конечная} ). Концентрации PURExpress в диапазоне от × 1 до × 2,5 были протестированы повторно путем инкубации 10 мкл реакционной смеси при 30 ° C в течение до 90 мин с последующим фотографическим отображением колориметрических изменений (расширенные данные рис. 1b) и измерениями оптической плотности при 570 ° С. нм (расширенные данные рис.1в). Время до полумаксимального выходного сигнала для каждой основной или концентрированной реакции (расширенные данные, рис. 1d) рассчитывали путем аппроксимации полученных данных методом наименьших квадратов.

Скрининг тканей на предмет реакций синтетической биологии FDCF

Общая совместимость различных тканей с реакциями синтетической биологии FDCF была протестирована на 103 различных тканевых материалах (например, шелк, хлопок, вискоза, лен, конопля, бамбук, шерсть, полиэстер, полиамид , нейлоновые и комбинированные нити) в условиях активации (дополнительная таблица 1 и дополнительный рис.4). Подробный список тканей, используемых для этого скрининга субстратов, можно найти в дополнительной таблице 1. Совместимость этих тканей с реакциями синтетической биологии FDCF сравнивалась с образцами с использованием фильтровальной бумаги Whatman № 4 (GE Healthcare Lifesciences) и образцами в жидкой форме. без какого-либо субстрата, как показано на дополнительном рис. 5. Во всех тестах для конститутивной экспрессии использовалась регулируемая T7RNAP цепь LacZ. Для этой оценки образцы ткани были идентифицированы и разрезаны на 2 × 2 см ² квадратов.Видимые частицы были удалены с ткани с помощью липкого валика. Все тканевые квадраты разрезали на пары размером 1 × 2 см ² и тщательно промывали в 1,5-мл пробирках Эппендорфа с 1 мл dd-H ₂ O в течение 30 минут, плавая в ванне для обработки ультразвуком при 80 ° C. Промытые образцы оставляли охлаждаться до комнатной температуры, а затем промывали проточным dd-H ₂ O в течение 10 с. По одному квадратному типу ткани каждой пары помещали в 1,25 мл 5% раствора БСА на 12 часов. После инкубации с BSA обработанные ткани очищали проточным dd-H ₂ O в течение 10 с.Затем образцы с блокировкой BSA и без блокировки помещали в свежие пробирки Эппендорфа с отверстиями в крышках, чтобы обеспечить сушку тканей в течение ночи при 60 ° C. Затем высушенные ткани с блокировкой БСА и неблокированные ткани разрезали в трех экземплярах с помощью чистых дисковых биопсийных перфораторов диаметром 2 мм и помещали в соответствующие гнезда плоских 384-луночных планшетов из черного полистирола с прозрачным стеклянным дном (Corning, ref. № 3544). для тестирования. Бесклеточный раствор для синтеза белка PURExpress in vitro (New England Biolabs) объединяли с конститутивной матрицей LacZ, содержащей 0.6 мг / мл ^-1 CPRG и нанесены (1,8 мкл) на каждую лунку ткани. Контрольные лунки, содержащие 2-миллиметровые диски из фильтровальной бумаги Whatman № 4, также заполняли 1,8 мкл реакционной смеси для конститутивного теста LacZ, тогда как 7 мкл наносили на пустые лунки в качестве жидких контролей. Затем поверх пластины помещали прозрачную адгезивную крышку для ПЦР, совместимую с замораживанием, и прижимали валиком для герметизации камер. Небольшое отверстие пробили в каждой лунке иглой BD PrecisionGlide 25 калибра × 5/8 (0,5 мм × 16 мм) (Becton, Dickinson and Company, ref.нет. 305122) для сублимации во время лиофилизации. Подготовленные планшеты полностью погружали в жидкий азот на 1 мин. Охлажденную металлическую пластину (поддерживаемую при -80 ° C с сухим льдом) немедленно приводили в контакт с дном пластин с надрезами с запечатанными замороженными образцами. Один 15 «× 17» Kimwipe (Kimtech, Kimberly-Clark) был помещен поверх отверстий для увлажнения пластины. Затем 384-луночный тестовый планшет с верхним Kimwipe и нижним металлическим охладителем были обернуты тремя слоями алюминиевой фольги.Затем всю обернутую пачку поместили в герметичную стеклянную камеру для лиофилизации и подключили к машине для сублимационной сушки. Лиофилизацию проводили в течение 2 часов. Образцы лиофилизированной бумаги регидратировали dd-H ₂ O до исходного реакционного объема. Колориметрическое изменение измеряли после инкубации в течение ночи (12 ч) при 37 ° C с использованием планшет-ридера BioTek NEO HTS (BioTek Instruments) в режиме считывания кинетической абсорбции (дополнительный рисунок 5). Наилучшая наблюдаемая функциональность, измеренная по совокупной оценке, показанной на дополнительном рис.6, была достигнута с использованием ткани, содержащей 85% полиэфирных и 15% полиамидных волокон. Этот субстрат использовался для всех дальнейших экспериментов по флуоресценции и люминесценции, за исключением случая флуоресцентной реакции определения точки опоры ДНК вируса Зика (дополнительный рисунок 7), которая также была протестирована на 100% мерсеризованной хлопковой нити для подтверждения возможности проведения реакций FDCF. на уровне одного волокна с этим натуральным материалом, обычно используемым для ухода за ранами.

Изготовление носимого текстильного модуля флуоресценции / люминесценции синтетической биологии

После проверки совместимых текстильных материалов на предмет реакций синтетической биологии FDCF, наиболее эффективный гидрофильный текстильный субстрат (85% полиэстера / 15% полиамида) был использован в качестве утка для текстильной ткани. сотканы на основе из инертных гибких POF и полиэфирных поддерживающих нитей.Такие POF использовались для распределенного оптического исследования флуоресцентных или люминесцентных синтетических биологических реакций в этой ткани (три волокна на лунку). POF были вплетены в эту гидрофильную комбинированную ткань с использованием стандартного промышленного ткацкого станка (DREAMLUX, Samsara Srl) в соответствии с конструкцией, представленной на дополнительном рис. 8. После изготовления образцов ткани трехполосная структура этой гидрофильной ткани POF была разрезана по размеру. устройство и протравлены лазером (5 мм) для разрушения оболочки на участках POF в зонах реакции (расширенные данные, рис.2а – д). Слои черного эластомера (верхний и нижний на рис. 2b с расширенными данными) были собраны в течение ночи и вырезаны лазером в соответствии со схемой, показанной на рис. 2b, e. Камеры из силиконового эластомера в этом устройстве имеют два изогнутых капиллярных отверстия размером 3 × 5 мм ² , которые обеспечивают поступление жидкости, но при этом задерживают испарение в реакционной ткани. Неотвержденный черный силиконовый эластомер наносился штампованным рисунком на сборные слои, а также на внутренние полоски ткани из POF для совмещения и сборки, предотвращая образование пузырьков воздуха между слоями устройства и затекание эластомера в реакционных зонах.Окончательную сборку базового трехлуночного сенсора «заплатка» можно увидеть на рис. 2b, f, g в расширенных данных. Затем устройства помещали под вакуум на 15 минут для удаления пузырьков и оставляли для отверждения в течение ночи при 65 ° C. Как и колориметрические прототипы, флуоресцентные прототипы POF были тщательно опрысканы дезинфицирующим средством от РНКазы (Thermo Fisher Scientific) и дважды промыты 70% этанолом перед хранением в чашках Петри. После полного отверждения собранного устройства волокна POF были разделены на пучки возбуждения и излучения, а затем покрыты затемненной клейкой тканью, а также черной термоусадочной трубкой (6 мм) для предотвращения утечки света из окружающей среды.Диски затемненной ткани (10 мм), изготовленные из трикотажного изделия из черного полиэстера (№ 322323, MoodFabrics), вымачивали в дезинфицирующем средстве RNase Away Decontaminant в течение 5 минут и тщательно промывали 70% этанолом, а затем водой. Промытую затемненную ткань инкубировали в 0,1% Triton X-100 в течение 5 мин (в качестве смачивающего агента для улучшения способности ткани впитывать воду), затем избыток раствора удаляли и кусочки ткани оставляли сушиться на воздухе. Последние тканевые диски затемнения были помещены в реакционную камеру с помощью пинцета, чтобы помочь блокировать свет окружающей среды по чувствительным волокнам.Наконец, к концам пучков сенсорных устройств были добавлены быстроворачиваемые соединительные муфты из нержавеющей стали (№ 5194K42, McMaster-Carr) для соединения с носимым спектрометром. Доработанное сенсорное устройство wFDCF можно увидеть на рис. 2f, g в расширенных данных.

Аппаратная / программная реализация носимого POF-спектрометра

Изготовленный на заказ носимый спектрометр с модулями внутренней обработки и беспроводной связи был изготовлен для обеспечения неконтролируемого измерения синтетических биологических реакций на теле (расширенные данные, рис.8). Электроника устройства была основана на архитектуре Raspberry Pi Zero W v.1.3 (Raspberry Pi Foundation) с подключением к настраиваемому экрану для питания батареи, модулю контроля окружающей среды, модулю светодиодной подсветки и гибкой камере для изображения (расширенные данные рис. 8а). Raspberry Pi Zero W был выбран в качестве микропроцессора для этого приложения из-за его низкой стоимости (<15 долларов США), небольшого профиля / веса (65 × 30 × 5 мм, ³ /12 г), высокой производительности (1 ГГц, однократное исполнение). core ARM1176JZF-S CPU, 512 MB RAM, VideoCore IV GPU) и встроенное беспроводное соединение (802.11 b / g / n LAN, Bluetooth (R) 4.1, Bluetooth с низким энергопотреблением). Регулируемая мощность батареи была достигнута с помощью модуля PiZ-UpTime, который представляет собой экран источника бесперебойного питания для Raspberry Pi Zero (Alchemy Power), который использует перезаряжаемую литий-ионную батарею 14500 (батарея и управление питанием в расширенных данных рис. 8a) для надежной защиты обеспечивают зарядную емкость в течение 48 часов прерывистой работы устройства, непрерывно собирая данные с частотой одно измерение в минуту. Измерение температуры, влажности, атмосферного давления, высоты над уровнем моря, общего содержания летучих органических соединений и эквивалента CO ₂ в устройстве было достигнуто с помощью I2C Environmental CCS811 / BME280 Qwiic-Breakout (SparkFun Electronics).Модуль освещения POF был достигнут с помощью квадратного светодиодного модуля с квадратным четырехцветным микшером Sabre Z4 Luxeon Z 20 мм с алюминиевым основанием (Quadica Developments, Luxeon), подключенного к 12-канальному 16-разрядному ШИМ-драйверу TLC59711 с интерфейсом SPI (Adafruit Industries) . В устройстве были установлены четыре светодиода Luxeon Star с длинами волн 447 нм, 470 нм, 505 нм и 6500 К белого цвета (светодиоды и драйвер на рис. 8а с расширенными данными). Шпионская камера ² Zero 8,6 × 8,6 мм с 2-дюймовым кабелем (Raspberry Pi Foundation) была подключена к Raspberry Pi Zero W с помощью плоского последовательного межфазного разъема для обеспечения возможности визуализации POF на устройстве.Одиночный 5-миллиметровый асферический пластиковый коллиматор Infinite (номер детали: 191–66041G, Quarton) с числовой апертурой 0,27 и эффективным фокусным расстоянием 4,96 мм был помещен наверху камеры для обеспечения возможности получения увеличенных изображений POF в непосредственной близости от камеры. . Носимый спектрометр был покрыт корпусом, состоящим из двух частей, изготовленным с использованием черной фотореактивной смолы и стереолитографического метода трехмерной печати с использованием принтера Form 2 (Formlabs), как показано на рис. 8a с расширенными данными. Вид открытого устройства показан на рис.8b, в то время как закрытый вид показан на рис. 8c с расширенными данными. В этом кейсе были геометрические элементы, позволяющие установить и выровнять камеру / объектив, а также съемный янтарный акриловый фильтр диаметром 3 мм для считывания флуоресценции (расположение прорезей на рис. 8d в расширенных данных). Кроме того, в корпусе есть прорезь для размещения четырех светодиодов и вентиляционное отверстие для датчиков окружающей среды, а также быстроразъемные соединительные муфты из нержавеющей стали для соединения с фитингом типа «мама» (№ 5194K42, McMaster-Carr). Вид сверху собранного носимого спектрометра POF показан на рис.8e, в то время как интеграция этого устройства в носимую одежду с датчиками wFDCF показана на рис. 8f с расширенными данными. Конечный объем нашего носимого спектрометра составлял приблизительно 235 см. ³ , общий вес около 173,8 г (6,13 унции), а общая стоимость материалов и расходных материалов не превышала 100 долларов США. Базовое программное обеспечение для сбора данных (тестовая версия), реализованное на Python для управления Raspberry Pi Zero W в носимом спектрометре POF, также предоставляется как часть дополнительной информации.

Подготовка оптимизированных биологических реакций синтетического носимого флуоресценции

Реакции конститутивной экспрессии sfGFP для тестирования wFDCF (рис. 2c) были приготовлены путем объединения 50 мкл бесклеточного раствора синтеза белка PURExpress 1 × NEB in vitro с 0,5% ингибитором РНКазы Roche Protector и 10 нг мкл ^-1 конститутивной плазмиды P _T7 -sfGFP (+) или без нее в качестве контролей (-). Подготовленные реакции были быстро помещены в ткань для быстрой заморозки, а затем лиофилизированы в течение 4-8 часов в устройстве.Активация сенсоров была достигнута регидратацией жидким всплеском dd-H ₂ O.

Реакции сенсора теофиллинового рибопереключателя для тестирования wFDCF (рис. 2d) были приготовлены с использованием 1 × NEB бесклеточного PURExpress с добавлением 10 нг мкл ^-1 теофиллин-рибопереключатель мРНК E сенсора в dd-H ₂ O. Подготовленные сенсорные реакции (50 мкл на лунку) были быстро внесены в ткань, мгновенно заморожены в жидком азоте, а затем лиофилизированы в течение 4-8 часов в течение Устройство. Активация сенсоров была достигнута регидратацией жидким всплеском dd-H ₂ O с добавлением 1 мМ теофиллина для положительных образцов, в то время как 0 мМ теофиллина использовали для контроля.

Сенсорные реакции на димерный флуоресцентный аптамер брокколи для тестирования wFDCF (рис. 2e) были приготовлены с использованием 1,5 × NEB бесклеточного PURExpress с 25 нг мкл ^-1 pJL1-F30–2xd-ДНК аптамера брокколи в dd-H ₂ О. Подготовленные сенсорные реакции (50 мкл на лунку) быстро помещали в ткань для быстрой заморозки, а затем лиофилизировали в течение 4-8 часов в устройстве. Активация сенсоров была достигнута регидратацией жидким всплеском dd-H ₂ O с добавлением 50 мкМ субстрата DFHBI-1T (Tocris Bioscience) для положительных образцов, в то время как 0 мкМ субстрата DFHBI-1T использовали для контроля.

Реакции сенсора переключателя пальцев стопы РНК вируса Зика для тестирования wFDCF (дополнительный рисунок 7) были подготовлены с использованием 1 × NEB бесклеточного PURExpress с 33 нМ ДНК сенсора пальца стопы Зика 27B в dd-H ₂ О. Подготовленные сенсорные реакции были быстро депонированы в мерсеризованной хлопковой нити или образцах бумаги, которые необходимо быстро заморозить, а затем лиофилизировать в течение 4–8 часов в 384-луночном планшете. Активация сенсоров была достигнута регидратацией dd-H ₂ O с добавлением 2 мкМ свежеприготовленной триггерной РНК вируса Зика для положительных образцов, в то время как 0 мкМ триггерной РНК вируса Зика использовали для контроля.

Для экспериментов с носимым сенсором нервно-паралитического агента (рис. 2g), 50 мкл реакции, состоящей из 0,5 Ед мл ^-1 АХЭ (тип VS из Electrophorus electricus , MilliporeSigma), 0,1 Ед мл ^-1 холина. оксидазы (рекомбинантный Arthrobacter sp ., MilliporeSigma), 0,1 мг мл ^-1 свежеприготовленной пероксидазы хрена (тип VI, MilliporeSigma) и 125 мкМ флуоресцентного репортерного субстрата Amplite-IR (AAT Bioquest) в конечном буфере 10 мМ HEPES, pH 8.0,1 мг / мл ^-1 BSA, 1% рыбьего желатина и 5% трегалозы. Реакции наносили на два диска 0,8 см из фильтровальной бумаги Whatman № 4, быстро замораживали в жидком азоте и лиофилизировали в течение не менее 12 часов. Для тестирования флуоресцентного носимого прототипа бумажные диски, содержащие реакции сублимационной сушки, вставляли в носимые устройства и регидратировали 75 мкл 50 мкМ ацетилхолина (MilliporeSigma) с или без параоксонэтила нервно-паралитического действия (MilliporeSigma). Флуоресцентное носимое устройство для нервно-паралитического агента было изменено для обнаружения флуоресценции NIR путем замены оптических компонентов возбуждением с использованием модуля матрицы с четырьмя красными светодиодами с длиной волны 627 нм (Quadica Developments, Luxeon).Кроме того, эмиссионная камера была заменена шпионской камерой NoIR Zero без инфракрасного фильтра, поверх которой мы разместили три гелевых пропускающих фильтра (№ 381, № 382 и № 383; Rosco Laboratories), чтобы сформировать специальный блок фильтрации излучения. с отсечкой <1% при 660 нм и максимальным коэффициентом пропускания при 740 нм. Все флуоресцентные датчики wFDCF были протестированы при 30 ° C и влажности окружающей среды для имитации температуры поверхности тела. Все флуоресцентные данные wFDCF, представленные в этой работе, были получены с разных датчиков, в которых каждая точка данных представляет собой интегрированное значение сигналов оптического волокна с деконволюцией цвета от одного датчика, с использованием зеленого канала для флуоресценции и синего канала для люминесценции.Любые оптоволоконные сигналы, которые были 1 s.d. ниже среднего значения всех объединенных волокон были исключены из анализа. Все графики бесклеточного и ферментного сенсора wFDCF представляют собой среднее значение трех независимых лунок, каждая из которых содержит три отдельных оптоволоконных сенсора, всего девять выходов волокна, представленных для каждой переменной. Значения статистической значимости для конкретных временных точек были рассчитаны с использованием непарного параметрического критерия Стьюдента t (односторонний).

Подготовка оптимизированных реакций синтетической биологии носимых люминесценции

Реакции сенсора переключателя пальцев РНК ВИЧ для тестирования люминесценции wFDCF (рис.2f и расширенные данные на рис. 3a) были приготовлены партиями по 50 мкл с использованием 20 мкл бесклеточного компонента A PURExpress NEB, 15 мкл компонента B NEB, 2,5 мкл ингибитора мышиной РНКазы (New England Biolabs), 6 нг мкл ⁻¹ Матрица сенсора для фиксации стопы ВИЧ с выходом nLuc и 0,5 мкл субстрата люциферина (Promega) в dd-H ₂ O. Подготовленные сенсорные реакции (50 мкл на лунку) быстро помещались в ткань для быстрой заморозки и затем лиофилизируют в течение 4–8 ч в приборе. Активация сенсоров была достигнута регидратацией жидким всплеском dd-H ₂ O с добавлением 10 мкМ триггерной РНК ВИЧ, свежеприготовленной для положительных образцов, в то время как 0 мкМ триггерной РНК ВИЧ использовали для контроля.Конститутивная контрольная реакция nLuc, выполненная в единственном экземпляре, показанная в качестве ссылки для расширенных данных (фиг. 3b), была проведена аналогично, но с заменой переключателя на плазмиду с опероном nLuc, регулируемым промотором Т7.

B. burgdorferi РНК Сенсорные реакции переключателя пальцев при болезни Лайма для тестирования люминесценции wFDCF (расширенные данные, рис. 3b) готовили порциями по 50 мкл с использованием 20 мкл бесклеточного раствора PURExpress A NEB, 15 мкл раствора B, 2,5 мкл ингибитора мышиной РНКазы, 18 нМ B.burgdorferi toehold ДНК с опероном люциферазы и 2,75 мкл субстрата люциферина (Promega) в dd-H ₂ О. Подготовленные сенсорные реакции (50 мкл на лунку) были быстро помещены в ткань для быстрой заморозки и затем лиофилизированы в течение 4 дней. –8 ч внутри устройства. Активация сенсоров была достигнута регидратацией жидким всплеском dd-H ₂ O с добавлением 3 мкМ триггерной РНК B. burgdorferi , свежеприготовленной для положительных образцов, в то время как 0 мкМ триггерной РНК использовали для контроля.Эти датчики wFDCF были протестированы при 30 ° C и влажности окружающей среды для имитации температуры поверхности тела.

Подготовка оптимизированных носимых синтетических биологических реакций на основе CRISPR – Cas12a

Сенсорные реакции на основе CRISPR для тестирования wFDCF на рис. 3b – e, h и расширенные данные на рис. 4 и 6 были приготовлены с использованием 100 нМ Cas12a (New England Biolabs) и 100 нМ гРНК, 1 × NEB буфера 2.1, 0,45 мМ dNTP, 500 нМ каждого праймера RPA, 1 × жидкой основной смеси RPA (TwistDx), 14 мМ MgCl ₂ и 5 мкМ FAM-Iowa Black FQ подавленный флуоресцентный репортер оцДНК (Integrated DNA Technologies) в dd-H ₂ O.Подготовленные сенсорные реакции (50 мкл на лунку) были быстро помещены в ткань для быстрой заморозки, а затем лиофилизированы в течение 4-8 часов в устройстве. Активация сенсоров была достигнута регидратацией жидким всплеском dd-H ₂ O с добавлением 2,7 или 100 фМ ДНК-триггера mecA , spa или ermA в зависимости от демонстрации. При считывании, выполненном с помощью триггера 2,7 фМ mecA , предел обнаружения составляет 10 000 копий ДНК на мкл. Эти датчики wFDCF были протестированы при 30 ° C и влажности окружающей среды для имитации температуры поверхности тела.Все графики сенсора wFDCF на основе CRISPR представляют собой среднее значение трех независимых лунок. Каждая лунка содержала три отдельных оптоволоконных датчика, всего девять выходов волокна, представленных для каждой переменной. Значения статистической значимости для конкретных временных точек были рассчитаны с использованием непарного параметрического критерия Стьюдента t (односторонний).

Подготовка оптимизированных носимых синтетических биологических реакций на основе CRISPR – Cas13a

Сенсорные реакции на основе CRISPR – Cas13a для тестирования wFDCF (расширенные данные рис.5) были приготовлены с использованием 100 нМ Cas13a и 100 нМ гРНК, 1 × NEB буфера 2.1, 0,45 мМ dNTP, 14 мМ MgCl ₂ и 5 мкМ FAM-Iowa Black FQ-гашеного флуоресцентного репортера РНК (Integrated DNA Technologies) в dd-H. ₂ O. Подготовленные сенсорные реакции (50 мкл на лунку) быстро помещали в ткань для быстрой заморозки, а затем лиофилизировали в течение 4–8 часов в устройстве. Активация сенсоров была достигнута регидратацией жидким всплеском dd-H ₂ O с добавлением 20 нМ триггера РНК MRSA.

Подготовка образцов синтетических биологических реакций носимых с интегрированным лизисом

Для wFDCF с интегрированными реакциями лизиса диск из фильтровальной бумаги Whatman без РНКазы (8 мм) был заполнен концентрированными исходными растворами, которые должны были образоваться при объеме регидратации 50 мкл , 5 мМ трис-HCl (pH 7,5), 1% Triton X-100, 1% NP-40, 0,2% CHAPS, 100 мкг мл лизоцима ^-1 и 5% сахарозы. Его сушили вымораживанием в течение 4 часов и вставляли в устройство POF wFDCF ниже слоя затемнения и над барьером задержки времени PVA, который был герметизирован по краям эластомером Ecoflex для обеспечения эффективного времени инкубации лизиса.Все слои, содержащие лиофилизированные сенсоры синтетической биологии RPA-Cas12a под слоями задержки лизис-PVA, были идентичны слоям, используемым в устройствах mecA RPA-Cas12a, показанных на рис. 3b-e.

Интеграция колориметрических датчиков синтетической биологии на уровне одежды

После изготовления носимого модуля колориметрической синтетической биологии браслет «предмет одежды» был получен простым приклеиванием модуля к эластичной ленте, которую затем поместили на предплечье манекена (дополнительно Инжир.3в).

Интеграция датчиков флуоресценции / люминесценции синтетической биологии на уровне одежды

После изготовления по крайней мере 12 носимых модулей синтетической биологии флуоресценции / люминесценции коммерчески доступная куртка-гидрокостюм из неопрена с длинным рукавом (EYCE Dive & Sail) была модифицирована для интеграции массив датчиков wFDCF путем сшивания этих модулей в заранее определенных областях с высокой частотой всплесков (рис. 2а и 4а и расширенные данные рис. 8f). Модули реакции были покрыты по краям затемненной тканевой каймой с текстильным клеем.Связки POF этих модулей были сшиты внутри и направлены в единую многожильную систему для опроса с помощью нашего портативного спектрометрического устройства (расположенного в заднем кармане куртки). Базовая неопреновая ткань, используемая для этой куртки, имела толщину 3 мм и была обработана супергидрофобным покрытием для предотвращения поглощения жидкости в местах, отличных от зон реакции. Изготовленный прототип куртки wFDCF был определен, чтобы соответствовать мужскому торсу среднего размера (грудь 36 дюймов на талию 31 дюйм). Датчики в одежде тестировались на манекене при комнатной температуре.

Изготовление и подготовка диагностической лицевой маски SARS-CoV-2 A-версии

Диагностическая маска SARS-CoV-2 состоит из сенсорного блока, содержащего лиофилизированные реакции, который затем вставлялся в лицевую маску, эквивалентную N95 ( Рис. 4a для схемы датчика; Рис. 4b и Дополнительный Рис. 14 для полностью собранных лицевых масок). Во-первых, капиллярный капиллярный материал (пористая волокнистая среда Porex HRM (среда с высоким высвобождением) (№ 36776, Porex Filtration Group), толщина = 0.5 мм, плотность = 0,07 г куб. См. ^-1 , пористость = 92%) была вырезана лазером для придания формы эллиптической области приблизительно 50 × 25 мм. дыхание пациента, вокализация и / или рефлекторный кашель. Затем вырезанный лазером капиллярный материал наклеивается на белый полиэтилентерефталатный материал основы с двойным адгезивом (диагностическая лента 3M Microfluidic, № 9965 (3M)). Один конец капиллярного материала приклеивают к стерильной запечатанной блистерной упаковке, содержащей воду, свободную от нуклеаз.Устройство μPAD создается путем восковой печати гидрофобных рисунков на хроматографической фильтровальной бумаге Whatman Grade 1 (Thermo Fisher Scientific) с использованием твердочернильного принтера Xerox Phaser 8560. Напечатанные листы μPAD затем оплавляли воском путем горячего прессования в течение 15 с при 125 ° C с использованием Cricut EasyPress (Cricut), а затем оставляли нетронутыми для охлаждения при комнатной температуре. После оплавления парафина реакционные зоны имеют диаметр апертуры 5 мм, тогда как промежуточные временные задержки ПВС имеют диаметр апертуры 3 мм.Временные задержки PVA были помещены в зоны временной задержки сначала путем пипетки 4 мкл 10%, ~ 67000 средней молекулярной массы PVA (MilliporeSigma) на слой задержки, и позволяя ему высохнуть при комнатной температуре в течение ночи. Затем в соответствующие зоны лизиса добавляли буфер для лизиса, реакцию RT-RPA и реакции Cas12a SHERLOCK, как описано ниже.

Реакция лизиса, добавленная в каждую зону лизиса сенсора, включала 15 мкл 10 мМ трис-HCl (pH 7,5), 1% Triton X-100, 1% NP-40, 0,2% CHAPS, 100 мкг мл ^-1 лизоцима и 5% сахарозы.Реакция RT-RPA, добавленная в зону изотермической амплификации, представляла собой 15 мкл одного лиофилизированного осадка TwistAmp RPA (TwistDx), который был повторно гидратирован до 50 мкл с использованием реакции регидратации 29,6 мкл буфера для регидратации Twist и 9,6 мкл смеси праймеров (дополнительная Таблица 2; праймеры RT-RPA-F4, RT-RPA-R4 и RT-RPA-R3 в смеси находятся в соотношении 10 мкМ / 10 мкМ / 20 мкМ). Ингибитор РНКазы Protector Roche, обратная транскриптаза TAKARA PrimeScript и РНКаза H Ambion были добавлены по 1 мкл каждого. Воду, свободную от нуклеаз, добавляли при 4.4 мкл. Непосредственно перед нанесением пипеткой в ​​зону реакции 2,5 мкл 280 мМ MgOAc добавляли к реакции RT-RPA и тщательно перемешивали. Для реакции Cas12a SHERLOCK в зону реакции SHERLOCK пипеткой вносили 15 мкл следующей реакции: 12,3 мкл воды, свободной от нуклеаз, 1,5 мкл буфера NEB 2.1, 0,3 мкл 0,5 M DTT, 0,075 мкл 100 мкМ NEB EnGen Lba. Cas12a и 0,26 мкл 40 мкМ гРНК S-гена коронавируса. Непосредственно перед нанесением пипеткой в ​​зону реакции 1 пмоль олиго 6-FAM / TTATTATT / биотина (зонд FB, от Integrated DNA Technologies) добавляли к реакционной смеси Cas12a и тщательно перемешивали.Последовательности для всех праймеров, РНК-мишеней и гРНК представлены в дополнительной таблице 2.

Все реакции наносили пипеткой на реакционные зоны, затем лист с восковой печатью погружали в жидкий азот, чтобы заморозить все встроенные реакции, а затем немедленно заворачивают в фольгу и помещают на лиофилизатор. После лиофилизации в течение 4–24 ч восковые массивы удаляют из лиофилизатора. Нарезку матриц на отдельные полоски μPAD можно выполнять до или после процесса лиофилизации.Каждую полоску сгибают с помощью стерилизованного пинцета, образуя перекрывающуюся гармошку (как показано на рис. 4b), перекрывая зоны реакции и временные задержки, чтобы сформировать устройство μPAD. Выходной конец вырезанной лазером секции для сбора образцов Porex был осторожно вставлен поверх зоны лизиса, в то время как входной конец универсального анализа бокового потока Milenia HybriDetect-1 (TwistDx) был вставлен поверх последней временной задержки PVA. Вся секция μPAD была аккуратно зажата и склеена вместе, чтобы сжать все слои.Весь резервуар для воды в блистерной упаковке — зона сбора образцов Porex — тестовая полоска μPAD — LFA закрепляется с помощью двусторонней подложки внутри маски, эквивалентной N95, при этом область сбора образца располагается в области непосредственно перед ртом. и нос. Тест-полоска LFA выводится за пределы маски через небольшую щель в маске, а индикатор ориентирован так, чтобы скрыть результаты от внешнего просмотра, чтобы гарантировать конфиденциальность пациента. Чтобы получить доступ к результатам, тест-полоску необходимо наклонить для просмотра результатов (дополнительный рис.14г). Наконец, кнопка прикрепляется к внешней стороне маски прямо над резервуаром для воды. Пуговица содержит небольшой шип, залитый сжимаемым двухсторонним клеящим материалом из вспененного материала. При нажатии кнопка протыкает фольгу на блистере, позволяя воде, свободной от нуклеаз, проходить через ту же зону сбора, зоны реакции μPAD и временные задержки и, наконец, в индикаторную полоску LFA. Модульная конструкция компонентов датчика позволяет настраивать такие элементы, как резервуар для воды, μPAD или полоску LFA, для различных ориентаций или размещения внутри или снаружи маски.Только модуль прокладки для сбора проб имеет строгие требования к ориентации и положению.

Лабораторное тестирование диагностических датчиков лицевой маски SARS-CoV-2 версии A

На рис. 4d, f каждая точка данных состояла из датчика лицевой маски, в котором определенное количество синтетического SARS-CoV- 2 Фрагмент РНК, содержащий специфическую нацеленную на gRNA область гена шипа SARS-CoV-2, был создан транскрипцией in vitro с использованием набора HiScribe T7 Quick High Yield RNA Synthesis Kit (NEB) с использованием синтетических ДНК-матриц с промотором T7 (Integrated DNA Technologies и Twist Bioscience).Соответствующие гомологичные области гену-шипу для обычно циркулирующих штаммов HCoV 229E, HKU1, NL63 и OC43 определяли путем выравнивания гомологии последовательностей соответствующих генов-шипов (дополнительный рис. 14a), и РНК-мишени генерировали с использованием того же метода, который описан выше. Все датчики маски SARS-CoV-2 были протестированы при комнатной температуре и влажности окружающей среды. После активации и формирования выходного сигнала LFA (~ 20–30 мин) полоски LFA были оцифрованы с использованием функции сканера на Ricoh MP C3504 с настройками контрастности по умолчанию.Это обеспечило одинаковую яркость и контраст на всех полосах по сравнению с фотографией. Каждая тестовая (T) и контрольная (C) выходная линия от каждой полоски была количественно определена в ImageJ из 32-битных преобразованных необработанных сканированных изображений без каких-либо корректировок яркости или контрастности.

Изготовление датчиков лицевой маски версии B

Были реализованы следующие оптимизации датчиков версии A, в результате чего была получена улучшенная версия B. Отпечатанные воском шаблоны μPAD были подготовлены, как описано выше для датчиков версии A, со следующими изменениями (дополнительный рис.15а, б). Чтобы предотвратить утечку потока между различными слоями сложенного μPAD, невощеные границы были приданы гидрофобным путем рисования по области с помощью Super PAP Pen (ThermoFisher) и оставлены для высыхания на воздухе в течение не менее 1 часа. Подушечки для сбора образцов для датчиков версии B были вырезаны лазером из листов высокопроизводительной среды Porex No. 36776 с преобладающим направлением волокон вдоль длинной оси подушки, чтобы обеспечить более быстрое течение фронта гидратации. Геометрия прокладки была отрегулирована для увеличения потока воды путем перемещения точки прокола резервуара к дальнему концу водяного пузыря, увеличения площади прокладки, контактирующей с резервуаром для воды, и уменьшения области сбора пробы.Приблизительно 2 мм внешней границы подушечки для образца были растянуты во время лазерной резки для термоскрепления материала Porex с материалом основы из ПЭТ, предотвращая расслоение. Перед сборкой примерно 1 см материала основы был отслоен и отрезан от конца области подушечки для образца, которая должна контактировать с резервуаром.

Перед добавлением реагентов в μPAD каждую зону реакционной зоны блокировали 5 мл 1% BSA + 0,02% Triton X-100 и давали высохнуть на воздухе в течение 12 часов для предотвращения неспецифической адсорбции компонентов биохимической реакции. к матрице фильтровальной бумаги.ПВС в концентрации 18% (мас. / Об.) В объеме ~ 5 мкл наносили на каждую зону задержки времени и давали ему высохнуть на воздухе в течение 24 часов. Буфер для лизиса для сенсоров B-версии был изменен до 10 мМ трис-HCl (pH 7,5), 5% сахарозы, 0,02% NP-40 и 2% CHAPS. Количество неионных поверхностно-активных веществ в буфере для лизиса было уменьшено, чтобы предотвратить наблюдаемое разрушение воскового барьера, наблюдение, которое мы сделали во время разработки и тестирования μPAD A-версии. Концентрация CHAPS была увеличена, поскольку не было обнаружено, что он разрушает воск, и ранее было показано, что этот цвиттерионный детергент эффективен при лизисе частиц коронавируса ³⁹ .Объем 10 мкл этого буфера для лизиса был добавлен в зону лизиса μPAD. Составы, объемы и параметры лиофилизации RT-RPA и Cas12a SHERLOCK не изменились. Во время окончательной сборки датчика B-версии обе области контакта подушечка для образца :: μPAD и μPAD :: LFA были полностью герметизированы с использованием предварительно вырезанных стерильных пломб из алюминиевой фольги для ПЦР (№ 60941-076, VWR) для улучшения передачи контакта и предотвращения любое жидкостное короткое замыкание, которое может произойти из-за нежелательного контакта капли с загнутыми краями микропроцессора.Для облегчения беспрепятственного прохождения пробы в блистерную форму, содержащую воду, были выполнены вентиляционные отверстия, чтобы предотвратить накопление вакуума внутри блистера во время потока. Три вентиляционных отверстия пробили на поверхности блистера с помощью иглы 18-го размера и затем заклеили 6-миллиметровым клейким диском из односторонней воздухопроницаемой гидрофобной пористой пленки из искусственного шелка (№ 60941-086, VWR). Это позволяет сбросить вакуум, предотвращая утечку и загрязнение воды, свободной от нуклеаз. Для всех датчиков, интегрированных в лицевую маску версии B, модуль резервуара для воды был расположен на внешней стороне маски, чтобы минимизировать нежелательное контактное давление на блистерную упаковку во время ношения маски.Механизм активации датчика такой же, как у датчиков A-версии. Для интеграции датчиков в лицевые маски в масках KN-95 были вырезаны 1-сантиметровые прорези, через которые продевались концы датчиков, а затем заклеивались клеем.

Устройство имитатора дыхания

Наша платформа для тестирования датчиков лицевой маски (рис. 4h и дополнительный рис. 16) состояла из четырех модулей, которые выполняли следующие функции: генерация спонтанного дыхания, производство аэрозоля, контроль нагрева и физиологические дыхательные пути и голова моделирование.Для генерации дыхания мы использовали TestChest Lung Simulator (Organis), высокоточное искусственное легкое, в котором используется конструкция с двойным сильфоном, которая имитирует легочную механику, такую ​​как емкость легкого и дыхательный объем. TestChest был подключен через вентиляционную трубку ко всем остальным модулям, расположенным ниже по потоку, для имитации спонтанного дыхания. Непосредственно после TestChest мы разместили встроенный распылитель Aerogen Solo (Aerogen). Aerogen Solo — это медицинский небулайзер с вибрирующей сеткой, предназначенный для введения терапевтических средств для ингаляции легких.Предыдущие исследования показали, что небулайзер генерирует капли аэрозоля, которые по диаметру аналогичны тем, которые образуются в естественных условиях при выбросах в легкие человека ⁵⁰ . Кроме того, в предыдущей работе система Aerogen использовалась для доставки терапевтической РНК в модель животных ⁵¹ , что показало, что ее можно использовать для получения трансмиссивных аэрозолей, содержащих РНК. Затем трубку оборачивают в грелку с регулируемой температурой (Zoo Med Laboratories), которая поддерживает выходную температуру на уровне 35 ° C.Трубка подсоединена к входной трубке в легкие в манекене с высокой точностью прохождения дыхательных путей (7-SIGMA Simulation Systems), который точно воспроизводит легочные и носоглоточные структуры, а также диапазоны движений головы. Другое имитируемое легкое и имитируемый пищевод зажаты, чтобы направить выдох только через ротовую полость.

Испытание на тренажере датчиков версии B, интегрированных в лицевую маску

Для всех испытаний на тренажере лицевая маска SARS-CoV-2 версии B, содержащая датчик, была установлена ​​на манекен воздуховода 7-SIGMA и TestChest был установлен на настройку «Нормально стабильный», при которой частота спонтанного дыхания составляет 12 вдохов в минуту.Затем вся сборка имитатора дыхания была проверена на герметичность. Регулировка температуры была установлена ​​для поддержания температуры на выходе 35 ° C. Затем 5-мл раствор мишени SARS-CoV-2 F5R11 vRNA IVT был добавлен пипеткой в ​​резервуар Aerogen Solo, и блок управления был активирован. Смоделированному дыханию позволяли собираться в лицевой маске и датчике в течение 30 минут, затем датчик активировали на манекене для обработки, поддерживая дыхание и нагревание. Выходы LFA для всех датчиков были отсканированы с использованием системы принтера Ricoh MP C3504 с настройками по умолчанию.

Общее количество аэрозольной вРНК, собранной через 30 минут на каждом датчике маски для данной концентрации раствора-мишени вРНК для IVT, оценивали с помощью анализа RT – qPCR на 6-миллиметровом диске из фильтровальной бумаги, прикрепленном к области подушечки для образца. После 30 мин имитации дыхания диск удаляли и немедленно замораживали в свободных от нуклеаз микроцентрифужных пробирках при -80 ° C для последующего анализа. Затем повторяющиеся коллекции дисков были повторены с использованием той же процедуры. Для анализа диски размораживали и ресуспендировали в 100 мкл воды, свободной от нуклеаз, с добавлением ингибитора протекторной РНКазы (Roche).РНК выделяли путем многократного встряхивания в течение 20-секундных интервалов при отдыхе на льду. Этот извлеченный образец использовали в качестве матрицы в реакциях RT – qPCR для получения общего накопленного числа копий целевой РНК на 6-мм диске для отбора проб. Средние значения сбора (в копиях на мм ² ) затем умножаются на открытую площадь поверхности подушечки для сбора образца (2513 мм ² ), чтобы оценить общую аэрозольную цель vRNA, собранную на датчике. Для исходного раствора 16,7 фМ vRNA IVT-мишени предполагаемое общее количество собранных копий на датчик составляет 2.3 × 10 ⁶ экз. Для исходного раствора 1,67 пМ вРНК-мишени IVT предполагаемое общее количество собранных копий на датчик составляет 5 × 10 ⁷ копий. Эти значения представлены на рис. 4i, j. Диаграммы разброса для каждой целевой концентрации показывают отношение Т / С для пяти независимо изготовленных и измеренных датчиков.

Сенсорные и репортерные последовательности

Дополнительные таблицы 2 и 3 содержат последовательности ДНК и РНК сенсоров и репортеров, используемых в этом исследовании. Конструкция плазмиды, используемая для сенсора Zika 27B, была ранее описана в другом месте ⁵² .Датчики болезни Лайма и ВИЧ с выходом nLuc клонировали в остов плазмиды pBW121 (плазмида Addgene № 68779). Все другие плазмидные конструкции использовали остов pJL1, который был ранее описан ^12,14 . Димерный флуоресцентный аптамер брокколи F30 был субклонирован в pJL1 из pET28c-F30-2xd-Broccoli, который был подарком от Сэми Джаффри (плазмида Addgene № 66843; http://n2t.net/addgene:66843; RRID: Addgene_66843). Последовательность плазмиды pJL1-sfGFP можно найти на Addgene (плазмида №69496).

Сводка отчетов

Дополнительная информация о дизайне исследования доступна в Сводке отчетов по исследованиям природы, связанной с этой статьей.

Какого цвета моча при отказе почек?

Почечная недостаточность — это состояние, при котором одна или обе почки больше не могут работать самостоятельно. Это может быть связано с острым повреждением почек или хроническим заболеванием, из-за которого они постепенно перестают функционировать. Когда почки здоровы, они очищают кровь, удаляя лишнюю жидкость, минералы и отходы.Но когда они не работают, в организме накапливаются вредные отходы, а излишки жидкости задерживаются, изменяя внешний вид, количество и количество раз, когда моча выделяется.

Признаки цвета мочи

Моча может дать много информации о том, что происходит в организме, в том числе о почечной недостаточности. Это могут быть самые разные цвета: от бледно-желтого до янтарного и даже розового, оранжевого или зеленого. Для здоровой мочи цвет мочи варьируется от бледно-желтого до янтарного, в зависимости от уровня гидратации организма.Бледно-желтая моча означает высокую гидратацию, а темно-янтарная означает более концентрированную мочу, что указывает на обезвоживание.

Пигмент уробилин (урохром) вызывает желтый цвет мочи. Почки отфильтровывают этот побочный продукт из кровотока и выводят его из организма с мочой. Чем больше жидкости вы выпьете, тем светлее будет этот пигмент в моче. Чем меньше вы пьете, тем ярче цвет. Например, во время беременности объем крови увеличивается на 50%, поэтому моча имеет тенденцию быть более прозрачной и разбавленной во время беременности.

Какой цвет мочи ненормальный?

Обратите внимание на цвет мочи, чтобы узнать о здоровье почек и предупредить о необходимости пройти медицинский осмотр. Моча от прозрачного до желтого цвета является нормальным явлением и указывает на нормальную функцию почек, в то время как необычный цвет, например оранжевый или синий, может быть вызван приемом некоторых лекарств, таких как слабительные, антидепрессанты и антибиотики. Но есть два цвета, к которым нужно отнестись серьезно: красный и темно-коричневый.

Розовая или красная моча означает, что в моче присутствуют эритроциты.Эти цвета могут быть признаком инфекции, камней в почках или даже рака. Темно-коричневая моча может означать, что вы сильно обезвожены, но если вы пьете много жидкости, а моча все еще коричневая, у вас может быть мышечный распад, заболевание почек или почечная недостаточность.

Какого цвета моча при отказе почек?

При отказе почек повышенная концентрация и накопление веществ в моче приводит к более темному цвету, который может быть коричневым, красным или пурпурным. Изменение цвета происходит из-за аномального белка или сахара, высокого уровня красных и белых кровяных телец и большого количества частиц в форме трубки, называемых клеточными цилиндрами.Из-за крови в моче моча может казаться красной или иметь цвет чая или колы. Темно-коричневая моча возникает при почечной недостаточности из-за накопления продуктов жизнедеятельности в моче или мочеиспускания реже и в меньших количествах, чем обычно.

Пена или шипение мочи также могут быть признаком почечной недостаточности, хотя пена не имеет цвета и обычно возникает из-за повышенного содержания белка в моче или болезни почек. Пенистая моча указывает на снижение способности почек фильтровать и очищать кровь.

Лечение почечной недостаточности

Почечная недостаточность может быть изнурительным и опасным для жизни состоянием с такими симптомами, как летаргия, слабость, общий отек, одышка, застойная сердечная недостаточность и фатальные нарушения сердечного ритма.Если ваша почка не работает, лечение основного заболевания может стать первым шагом к исправлению проблемы.

Многие причины почечной недостаточности поддаются лечению, и посещение уролога гарантирует, что основное заболевание будет диагностировано и вылечено для восстановления нормальной функции. Уролог также может спланировать контроль артериального давления, диабета или других основных состояний как способ предотвращения хронического заболевания почек. Но в некоторых ситуациях почечная недостаточность прогрессирует и необратима.Когда это происходит, единственными вариантами лечения являются диализ или трансплантация, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки.

Какое бы лечение ни порекомендовал ваш уролог, вам нужно будет внести некоторые изменения в свою жизнь, в том числе в то, как вы питаетесь и планируете свою деятельность. С помощью уролога, семьи и друзей вы сможете продолжать вести полноценный и активный образ жизни. Для получения дополнительной информации о симптомах, диагностике, лечении и лечении почечной недостаточности посетите веб-сайт St Pete Urology.

год чумы | The New Yorker

Пришлось всего шестьдесят двести.Трамп был взбешен такой мрачной явкой, но произнес свою обычную шумную речь. Поскольку в Оклахоме только что наблюдалось рекордное увеличение числа случаев COVID на , участники были обязаны освободить кампанию Трампа от ответственности за любое разоблачение. Незадолго до того, как Трамп вышел на сцену, у двух офицеров секретной службы и шести сотрудников кампании оказались положительные результаты.

В аудитории был Герман Каин, бывший генеральный директор. Пиццы Крестного отца и бывшего кандидата в президенты, который стал одним из самых известных черных сторонников Трампа.Как и почти все, он был разоблачен. На следующий день он вылетел домой в Атланту, чувствуя себя измученным — «после своих путешествий», как полагала его дочь Мелани Кейн Галло. Был День отца, и она зашла сделать ему подарок. Они обнялись. Она видела его фотографию на митинге и задалась вопросом, почему он не надел маску. Каин проповедовал достоинства социального дистанцирования и мытья рук в «Шоу Германа Каина», веб-сериале, который он вел, и он обычно носил маску на публике. Он сказал ей, что каждый, кто входит в аудиторию Талсы, прошел проверку на температуру — недостаточный.

Галло всю неделю работала со своим отцом над его шоу. К пятнице они оба почувствовали себя плохо, но Каин снял еще одну серию. В окружении американского флага и портрета Рональда Рейгана он выглядел бледным, его глаза слезились. Он процитировал газетный заголовок: «В США ЗА ТРЕТИЙ ДЕНЬ ПАДАЕТ СМЕРТНОСТЬ человек подряд ». Он пожаловался, что в других выпусках новостей увеличилось количество случаев заболевания, добавив: «Они никогда не доходят до уровня смертности , падающего на ».

В понедельник оба были достаточно больны, чтобы пойти в клинику на обследование.Каин чувствовал себя слабым, поэтому он ждал у машины, а Галло стоял в длинной очереди. Внезапно он потерял сознание. E.M.S. Грузовик отвез его в E.R. «Они проверили его и сказали, что с ним все в порядке», — вспоминает Галло. Они вернулись в клинику тестирования. Оба были положительными.

Ее случай был легким. 1 июля Каин был госпитализирован. В тот день он написал в Твиттере статью о предстоящем митинге Трампа на горе Рашмор. «Маски не будут обязательными», — написал Каин в Твиттере, одобрительно добавив: « ЧЕЛОВЕК КОРМИЛИСЬ НА !» Это был вызывающий кивок в адрес базы Трампа.Каин умер 30 июля. Ему было семьдесят четыре года.

Для некоторых чиновников здравоохранения Дебора Биркс стала объектом презрения. «Она стала настоящей катастрофой», — сказал бывший глава C.D.C. сказал мне. Эпидемиолог Йельского университета Грегг Гонсалвес написал в Твиттере: «Доктор. Биркс, что ты, черт возьми, делаешь? Что с тобой случилось? Вашим коллегам, живущим с ВИЧ, стыдно ». Биркса обвинили в том, что он позволил некомпетентному и лживому президенту. Ужасное выражение ее лица на брифинге для прессы, когда он предложил ввести дезинфицирующее средство или использовать мощный свет — «внутри тела, что можно сделать через кожу или каким-то другим способом» — стало мемом, подчеркивая, насколько Трамп скомпрометировал ученые.Публика не знала, о чем она говорила наедине.

Биркс призналась коллегам, что потеряла доверие к C.D.C. Она осудила больничные отчеты агентства о COVID , которые основывались на моделях, а не на достоверных данных. ПЕРЕМЕННЫЙ ТОК. Сотрудник Science сообщил, что ежедневный сбор точных итогов во время пандемии невозможен. Но больницы быстро подчинились после того, как Биркс заявил, что запасы ремдесивира могут быть распределены только между больницами, которые предоставили стационарные данные COVID .

В августе к целевой группе присоединился доктор Скотт Атлас, нейрорадиолог, научный сотрудник Института Гувера Стэнфордского университета и постоянный сотрудник Fox News. Он был непреклонен в том, что дети должны вернуться в школу, как и Американская академия педиатрии, которая призвала к «безопасному возвращению» в школу осенью, предупреждая о дефиците обучения, физическом или сексуальном насилии дома и депрессии. Это было достойное обсуждение, но большинство взглядов Атласа на COVID казались безрассудными. Он настаивал на том, что маски практически не останавливают распространение, и выступал за создание «коллективного иммунитета», позволяя вирусу беспрепятственно распространяться среди людей с более низким риском.Коллективный иммунитет достигается, когда около семидесяти процентов населения имеют эффективные антитела к болезни в результате инфекции или вакцинации.

Когда Атлас добрался до Белого дома, Трамп перестал общаться с другими советниками по вопросам здравоохранения. Коллективного иммунитета можно было добиться, вообще ничего не делая, что стало невысказанной политикой президента. Атлас побудил Трампа и других поверить в то, что пандемия идет на убыль. «Его голос действительно очень приветствуется, когда он борется с той чепухой, которая исходит из Фаучи», — как сообщается, сказал Стивен Мур, экономический советник Белого дома.(Белый дом отрицает, что «президент, Белый дом или кто-либо в администрации преследовали или защищали стратегию достижения коллективного иммунитета».)

Биркс и Атлас рассказали об этом в Овальном кабинете перед Трампом. . Биркс обвинил Атласа в том, что он стоил жизни американцам своими необоснованными теориями. Атлас проклял ее. Биркс, который прослужил в армии двадцать восемь лет, сразу вернул его. Атлас сказал, что молодых, бессимптомных людей не следует проходить тестирование, добавив: «Она просто хочет заблокировать их и не позволить им жить своей жизнью.«Они продолжали кричать друг на друга, но Трампа это не беспокоило, и он не встал ни на одну из сторон. «Для него это все реалити-шоу, — сказал один из коллег Биркса.

После конфронтации Биркс потребовал, чтобы Пенс удалил Атласа, но Пенс отказался. Оперативная группа начала распускаться после того, как Атлас занял место.

Когда Биркс работала в Африке, она и ее главный эпидемиолог Ирам Заиди встречались с президентами и старейшинами деревень по всему континенту, чтобы узнать о ценности личной дипломатии.Двое ученых решили вместе отправиться в путешествие по Америке. Заражение переместилось с побережья в центр страны. В июне, когда вирус внезапно охватил Техас, Биркс и Заиди отправились в Даллас, чтобы встретиться с губернатором Грегом Эбботтом. Неуверенная реакция Эббота на пандемию привела к атакам со стороны демократов, которые отметили, что уровень смертности резко вырос, когда он снял ограничения слишком рано, и республиканцев, которые назвали его тираном за введение каких-либо ограничений. На пресс-конференции Биркс призвал техасцев маскироваться, особенно молодежь.«Если они общаются со своими родителями, бабушками и дедушками, им следует носить маску», — сказала она. «Никто не хочет передавать вирус другим». Она похвалила Эбботта за закрытие баров, зная, что на него вынуждают полностью открыть экономику. Вскоре Эбботт выдал приказ о маске.

Заиди выросла в Атланте, ее отец был членом C.D.C. статистик. В отпуске они совершали длительные автомобильные поездки, страсть перешла к Заиди. Она любит водить машину — быстро. Когда они уезжали из Далласа, ее остановил государственный солдат.Она делала сто десять.

«Маленькая леди, куда спешить?» он спросил.

Заиди объяснил, что они только что встретились с губернатором Эбботом, и губернатор Нью-Мексико был следующим. «Вы, конечно, узнаете доктора Биркса», — сказала она.

Солдат их отпустил.

Вскоре после их визита в Нью-Мексико губернатор Мишель Лухан Гришам объявила о штрафе в сто долларов за публичное обнажение маски. Биркс и Заиди отправились в Аризону и встретились с губернатором Дугом Дьюси. Биркс объяснил, что даже небольшое увеличение процента позитивности — с 3.5–5% — может спровоцировать неуправляемый кризис. Вскоре Дьюси заявил: «Если вы хотите участвовать в акции любого товара или услуги в Аризоне, вы собираетесь надеть маску».

Биркс и Заиди преодолели двадцать пять тысяч миль, пересекли страну восемь раз, посетив сорок три штата, причем многие более одного раза. Они увидели сельские районы и города, красную Америку и синюю Америку. Они проезжали мимо хлопковых ферм и соевых полей, но они также видели заброшенные нефтяные вышки и заброшенные фабрики, остатки уходящей индустриальной эпохи.Здесь были блестящие города, смелые и блестящие, со строительными кранами, венчающими линию горизонта, и разбитые города, падающие в упадок, из которых истекло все обещание.

Женщины, которые регулярно проходили тестов на COVID , установили свои собственные протоколы. Они чистили арендованные автомобили и номера в мотелях салфетками Clorox. Рано утром в Starbucks забирали кофе и выпечку. Обед часто представлял собой арахисовое масло, намазанное на хлеб пластиковым ножом. Ужин подавали в проездном окне.Бариста и обслуживающий персонал на заправочных станциях были полезными информаторами о вспышках болезней в общинах и служили индикаторами соблюдения местных требований к маскам. Биркс и Заиди встретились с мэрами и общественными организаторами; они посетили больницы и дома престарелых; они превратили H.I.V. активистов в активистов COVID . В Атланте призвали чиновников проверять мигрантов, работающих на птицефермах. Они посетили более тридцати университетов. Те, кто проводил обязательное еженедельное тестирование студентов, имели показатели положительности ниже одного процента; в школах, где тестировались только люди с симптомами, показатели положительности составляли от двенадцати до пятнадцати процентов.Губернаторы-республиканцы и демократы пожаловались на то же: многие люди не слушали, пока Трамп отказывался подавать пример.

Одним из самых эффективных губернаторов, с которыми столкнулись Биркс и Заиди, был Джим Джастис из Западной Вирджинии. Он издал мандат на маску и на брифингах для прессы зачитывал имена жителей Западной Вирджинии, умерших от COVID . Он призвал жителей «быть хорошими, любящими соседями». Штат разработал план безопасного открытия школ путем постоянной оценки уровня риска в каждом округе и представления этих данных на карте с цветовой кодировкой.«Это то, что может сделать каждый округ и каждый штат», — сказал Биркс. «Западная Вирджиния представляет собой именно то, что мы хотим видеть по всей стране — здравый подход, основанный на данных».

Пандемия обнажает слабости общества. Биркс и Заиди видели нацию, которая страдала от плохого состояния здоровья еще до атаки COVID , где 40 процентов взрослых страдают ожирением, почти половина — сердечно-сосудистыми заболеваниями, а каждый тринадцатый страдает астмой. Они посетили резервации и встретились с коренными американцами, которые особенно пострадали от COVID .Индейская община Солт-Ривер Пима-Марикопа в Аризоне подарила Бирксу маску с надписью на щите племени Солт-Ривер. Когда в Северной Дакоте был зарегистрирован самый высокий уровень инфицирования в стране, Биркс встретился с губернатором Дугом Бургамом, а также с местными, государственными и племенными чиновниками. Биркс отругал их: «Это наименьших использованных масок, которые мы видели в торговых точках, где бы мы ни были». Она добавила: «Все начинается с того, что община и община решают, что важно, чтобы их дети ходили в школу, а община решает, что важно не заразить персонал дома престарелых, который заботится о своих подопечных.В конце концов Бургум согласился на мандат на маску. Губернатор Южной Дакоты Кристи Ноэм не нашла времени на встречу с Бирксом.

В течение почти шести месяцев Биркс загонял в угол политиков, руководителей больниц и чиновников здравоохранения, часто впервые собирая таких лидеров вместе. Она делала диаграммы и слайды от штата к штату, продвигая простое и последовательное сообщение о масках, социальном дистанцировании, прозрачности и ответственном лидерстве. Она была единственным федеральным чиновником, делавшим это.

Однажды в октябре Биркс и Заиди обедали на придорожной остановке в Юте, рядом с соляными равнинами Бонневиль, где часто устанавливаются рекорды наземной скорости. Соль растянулась, как замерзшее море.

Взяли напрокат синий Jeep Wrangler. «Нам нужно уехать по бездорожью, всего на минуту», — сказал Заиди. Биркс смотрел на огромную белую пустоту. «Пока ты никого не ударишь», — сказала она.

17. Dark Shadows

Я спросил доктора Фаучи об исследовании глобальной готовности, в котором Америка названа нацией, лучше всего подготовленной к пандемии.Что случилось? Он издал отчаянный смех и сказал: «Мы так и не вернулись к исходному уровню» — момент, когда заражение было достаточно уменьшено, чтобы можно было отслеживать контакты и минимизировать распространение. «Возможно, у нас не было единой стратегии», — продолжил он. «Это может быть наша собственная культура прямо сейчас, люди не хотят, чтобы им говорили, что им делать. В правилах сказано: «Не ходите в бары. Наденьте маску ». И вы смотрите на фотографии в газетах и ​​по телевизору, и вы видите большие толпы, в основном молодые люди без масок.

Фаучи, который руководил niaid через шесть администраций, никогда не видел такого уровня недоверия и гнева в стране. «Политический раскол не поддается согласованному, согласованному и совместному ответу против общего врага», — сказал он. «В обществе также наблюдается отпор всему авторитету, и ученые воспринимаются как авторитеты, поэтому я считаю, что у нас есть антинаучная тенденция, которая ведет к тенденции против вакцинации.«Даже при наличии эффективной вакцины — или нескольких из них — социальное сопротивление может отсрочить долгожданный коллективный иммунитет.

Я спросил Фаучи, не угрожали ли ему. «О, боже мой, — сказал он. «Приставать к жене и детям. Это действительно подло. Это группа людей в даркнете, которые являются ультра-ультра-ультра-ультраправыми сумасшедшими. Они каким-то образом получили номера телефонов моих детей, они отслеживали их, где они работают, они приставали к ним сообщениями, некоторые с угрозами, некоторые непристойными. Нам с женой неоднократно угрожали смертью.Он вздохнул и сказал: «Это то, что есть».

«Покупайте боеприпасы, дамы и господа, потому что их будет трудно достать», — предупредил Майкл Капуто на бессвязном мероприятии в Facebook Live 13 сентября. Капуто — помощник министра здравоохранения и социальных служб, специализирующийся на общественных делах. Он контролирует поток информации из американских учреждений общественного здравоохранения: C.D.C., F.D.A. и N.I.H. Трамп назначил Капуто на этот пост в апреле, когда COVID вышло из-под контроля; компетентность и прозрачность необходимы для восстановления общественного доверия.У Капуто не было опыта в области общественного здравоохранения, и он утверждал, что его лучшим другом был печально известный политический деятель Роджер Стоун.

Очевидно, все, что президент хотел, чтобы Капуто подтвердил свое послание о том, что вирус не так опасен, как утверждали ученые, и что кризис находится под контролем. Капуто председательствовал на выступлениях H.H.S. это противоречило руководящим принципам C.D.C. — очевидно, чтобы уменьшить количество дел и остановить поток плохих новостей. Трамп попросил Капуто возглавить кампанию «победить отчаяние», что побудило знаменитостей поддержать подход администрации к невмешательству.Чтобы профинансировать кампанию, Капуто вырвал триста миллионов долларов из бюджета C.D.C.

Тем временем его научный руководитель Пол Александер, по совместительству профессор канадского университета, выдвинул альтернативный план: коллективный иммунитет. «Речь идет только о том, чтобы позволить группам, не относящимся к группе высокого риска, подвергнуться воздействию вируса», — написал Александр Капуто в электронном письме, полученном Политико. «Мы хотим, чтобы они были инфицированы».

Усилия Капуто встретили сопротивление Фаучи и других, и он почувствовал себя в осаде.На видео в Facebook он был небрит, сидя возле своего дома в Буффало. «На это правительство работают ученые, которые не хотят, чтобы Америка стала лучше», — сказал он. «С этого момента и до выборов, должно быть, это все плохие новости». Он смотрел в космос. «Это война. Джо Байден не собирается уступать . Атаки антифа, произошедшие убийства, митинги, переросшие в насилие, — все это практика ».

Такие воинственные мысли разделял Адам Фокс. Сильно сложенный мужчина с аккуратной коричневой бородой и квадратным лицом, он помогал возглавить ополчение под названием «Мичиганские три процента» — отсылка к их убеждению, что только три процента американских колонистов подняли оружие против Британии в Войне за независимость.

В торговом центре в Гранд-Рапидс магазин Vac Shack продает и обслуживает пылесосы. Фокса, бывшего сотрудника, выгнали из дома своей девушки, и он стал бездомным. Хозяин магазина позволил Фоксу поспать в подвале. Именно там он якобы начал заговор с целью похищения Гретхен Уитмер, губернатора Мичигана, которая ввела жесткие меры изоляции.

В июне на митинге за права оружия в Лансинге Фокс встретился с членами ополчения «Стражи росомахи», которые планировали убить полицейских.Их взбесили ограничения Уитмера COVID , но даже до пандемии они были склонны к гневу. «Мне надоело, что меня грабят и порабощают», — пожаловался один из заговорщиков, получив штраф за вождение без водительских прав.

Фокс якобы сказал Сторожам, что набирает команду для операции, нацеленной на столицу штата. Ему понадобилось двести человек, чтобы штурмовать здание и похитить политиков, в том числе Уитмера, которого Фокс называл «сукой-тираном».«Хотя заговорщики в основном были безработными или имели низкооплачиваемую работу, они потратили тысячи долларов на электрошокеры и очки ночного видения и планировали потратить еще тысячи долларов на взрывчатку. Их явно вдохновило пренебрежительное отношение Трампа к Уитмер за закрытие ее штата. « освободите Мичиган !» — однажды написал в Твиттере президент.

ФБР. узнал о схеме и арестовал заговорщиков в октябре. В своем заявлении Уитмер особо выделил Трампа, который в недавних дебатах с Байденом отказался прямо осудить правое крыло насилия, основанного на превосходстве белой расы.«Слова имеют значение, — сказала она. «Когда наши лидеры встречаются с внутренними террористами и поощряют их, они узаконивают свои действия и являются соучастниками».

Воздействие химических веществ в пластике

Leer esta página en español

В зависимости от того, где вы живете и работаете, вы, вероятно, будете ежедневно сталкиваться с множеством пластиковых изделий. Емкости для еды и напитков, некоторые одноразовые тарелки и бутылки для туалетных принадлежностей — все из пластика и химикатов.Исследования показывают, что все пластмассы могут выщелачивать химические вещества, если их поцарапать или нагреть. Исследования также убедительно показывают, что при определенных уровнях воздействия некоторые химические вещества в этих продуктах, такие как бисфенол А (BPA), могут вызывать у людей рак.

BPA — это слабый синтетический эстроген, который содержится во многих жестких пластиковых продуктах, покрытиях для пищевых продуктов и консервных банок, зубных герметиках и на блестящей стороне бумажных кассовых чеков (для стабилизации чернил). Его эстрогеноподобная активность делает его разрушителем гормонов, как и многие другие химические вещества в пластмассах.Разрушители гормонов могут влиять на то, как эстроген и другие гормоны действуют в организме, блокируя их или имитируя их, что нарушает гормональный баланс организма. Поскольку эстроген может вызывать развитие и рост гормонально-рецепторно-положительного рака груди, многие женщины предпочитают ограничивать воздействие этих химических веществ, которые могут действовать как эстроген.

BPA также влияет на развитие мозга в утробе матери. В 2011 году исследование показало, что у беременных женщин с высоким уровнем BPA в моче чаще рождаются дочери с признаками гиперактивности, беспокойства и депрессии.Симптомы наблюдались у девочек в возрасте 3 лет. Непонятно, почему мальчики не страдают таким же образом.

Шаги, которые вы можете предпринять

Хотя полностью избежать использования всех пластиковых изделий, вероятно, невозможно, постарайтесь использовать как можно меньше пластика, особенно если вы беременны, и никогда не используйте его вместе с едой.

Чтобы уменьшить воздействие BPA:

• Носите собственную стеклянную, стальную или керамическую бутылку для воды , наполненную фильтрованной водопроводной водой.
• Уменьшите количество консервов, которые вы едите, и количество консервированных смесей, которые использует ваш ребенок.
• Используйте детские бутылочки с этикеткой «Не содержит бисфенола А».
• Избегайте работы с безкопировальными копиями кассовых чеков. Если вы получили квитанцию ​​об отсутствии углерода, не утилизируйте ее . Квитанции об утилизации с BPA могут распространить действие BPA на другие продукты, изготовленные из переработанной бумаги, включая салфетки и туалетную бумагу.
• Присмотритесь к пластмассам с символом вторичной переработки номер 7 внизу.Если на пластике нет надписи «PLA» или символа листа, возможно, он содержит BPA. См. Таблицу ниже для получения дополнительной информации о типах пластика.

Чтобы снизить воздействие других химических веществ в пластмассе:

• Не готовьте пищу в пластиковых контейнерах и не используйте пакеты для запекания / варки на пару ; остатки пластика могут попадать в пищу при нагревании в обычной или микроволновой печи.
• По возможности используйте стеклянные, фарфоровые, покрытые эмалью металлические или нержавеющие кастрюли, сковороды и емкости для еды и напитков , особенно если еда или напитки горячие.
• Пластмассы с символами вторичной переработки 2, 4 и 5 обычно считаются допустимыми для использования . Пластмассы с символом вторичной переработки 7 можно использовать, если на них также написано «PLA» или есть символ листа. Номер символа переработки — это код, который показывает, какой тип пластика использовался для изготовления продукта.
• Символ вторичной переработки 1 также можно использовать , но не следует использовать более одного раза (не наполняйте купленные в магазине бутылки с водой!).Держите все пластиковые контейнеры вдали от жары и солнца.

	Полиэтилентерефталат (ПЭТ или ПЭТ): включает прозрачные пластиковые бутылки из-под газировки и воды; обычно считается годным для использования, но не используйте повторно
	Полиэтилен высокой плотности (HDPE): включает непрозрачные кувшины для молока, бутылки для моющих средств, бутылки для сока, ванны для масла и бутылки для туалетных принадлежностей; считается нормальным использовать
	Поливинилхлорид (ПВХ): включает пищевую пленку, бутылки с маслом для жарки и водопроводные трубы; не готовьте пищу в этих пластиках и старайтесь свести к минимуму использование нет.3 пластика вокруг любых продуктов (используйте вощеную бумагу вместо полиэтиленовой пленки и используйте стеклянные емкости в микроволновой печи)
	Полиэтилен низкой плотности (LDPE): включает пакеты для продуктов, некоторые пищевые упаковки, сжимаемые бутылки и пакеты для хлеба; считается нормальным использовать
	Полипропилен: включает большинство стаканчиков для йогурта, бутылки для воды с непрозрачным покрытием, бутылки с лекарствами, бутылки для кетчупа и сиропа, а также соломинки; считается нормальным использовать
	Полистирол / пенополистирол: включает одноразовые поролоновые тарелки и чашки, а также упаковочные материалы; не готовьте пищу в этих пластиках и избегайте использования no.6 пластиков для любых продуктов
	Все другие пластмассы, не включенные в другие категории, и смеси пластмасс с 1 по 6 помечены цифрой 7, включая компакт-диски, корпуса компьютеров, продукты, содержащие бисфенол А, и некоторые детские бутылочки. PLA (полимерный полилактид) — это пластик, сделанный из растений (обычно кукурузы или сахарного тростника), который также имеет маркировку 7. Пластмассы PLA не содержат BPA; Никаких опасений по поводу безопасности при использовании PLA-пластика в пищевых продуктах не возникало.Прямо сейчас может быть трудно отличить PLA no. 7 пластика и BPA-содержащего № 7 пластик. На некоторых пластмассах PLA может быть также написано «PLA» рядом с символом утилизации. У других может быть значок листа рядом с символом утилизации. Чтобы устранить любую путаницу, производители PLA-пластика работают с Американским обществом тестирования и материалов, глобальной группой, которая разрабатывает стандарты, над созданием новой системы нумерации для вторичного использования, которая дала бы PLA-пластику собственный номер. Не готовить пищу в нет. 7 пластиков, которые не являются PLA и избегают использования не-PLA нет. 7 пластиков вокруг любых продуктов.

---

Think Pink, Live Green: пошаговое руководство по снижению риска рака груди учит вас биологии развития груди и того, как современная жизнь влияет на риск рака груди. Загрузите буклет в формате PDF, чтобы узнать о 31 шаге по снижению риска, который вы можете предпринять сегодня.

---

Эта статья была полезной? Да / Нет Эта статья была полезной?

---

Последнее изменение 11 сентября 2020 г., 10:41

.